Цисатракурия безилат
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Нимбекс |
| Другие имена | 51W89, безилат цисатракурия ( США, США ) |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Данные лицензии | |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | внутривенный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 100% (IV) |
| Метаболизм | 80% деградация Хофмана/печень |
| Период полувыведения | 20–29 минут |
| Экскреция | 10-15% без изменений |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.149.509 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 65 Ч 82 Н 2 О 18 С 2 |
| Молярная масса | 1 243 .49 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Безилат цисатракурия ( МНН ; безилат цисатракурия ( USAN ); ранее известный как 51W89; [1] торговое название Nimbex ) представляет собой бисбензилтетрагидроизохинолиний, оказывающий действие как нервно-мышечный блокирующий препарат , недеполяризующий нервно-мышечные блокирующие препараты, используемый дополнительно при анестезии трахеи для облегчения интубации и для обеспечения скелетных мышц расслабления во время хирургического вмешательства или искусственной вентиляции легких . Показывает среднюю продолжительность действия. Цисатракурий является одним из десяти изомеров исходной молекулы атракурия . [2] Более того, цисатракурий составляет примерно 15% смеси атракурия. [3]
История
[ редактировать ]Общее название цисатракурий было придумано учеными из компании Burroughs Wellcome Co. (ныне часть GlaxoSmithKline) путем объединения названия «атракурий» с «цис» (отсюда цис- атракурий), поскольку молекула представляет собой один из трех цис - цис- изомеров, включающих десять изомеры исходного атракурия . [2] Сам атракурий был изобретен в Университете Стратклайда и лицензирован компанией Burroughs Wellcome Co. , Research Triangle Park, Северная Каролина , для дальнейшей разработки и последующего маркетинга под названием Tracrium. По мере разработки вторичной фармакологии атракурия стало ясно, что основным клиническим недостатком атракурия, вероятно, является его склонность вызывать высвобождение гистамина. Чтобы решить эту проблему, была инициирована программа по исследованию отдельных изомерных компонентов атракурия с целью идентификации и выделения изомера(ов), связанных с нежелательными эффектами гистамина, а также идентификации изомера, который мог бы сохранить желаемые свойства без высвобождения гистамина. Так, в 1989 году Д.А. Хилл и Г.Л. Тернер, доктор философии (оба химики из Burroughs Wellcome Co., Дартфорд, Великобритания) впервые синтезировали цисатракурий в виде отдельной молекулы-изомера. Фармакологические исследования цисатракурия и других индивидуальных изомеров [4] затем был разработан Р. Брандтом Маером и Уильямом Б. Вастилой, доктором философии (оба были фармакологами в отделе фармакологии в Burroughs Wellcome Co.) в сотрудничестве с Джоном Дж. Саварезе, доктором медицинских наук (который в то время был анестезиологом). в отделении анестезии Гарвардской медицинской школы Массачусетской больницы общего профиля , Бостон , Массачусетс). После этого вся клиническая разработка цисатракурия была завершена в рекордно короткий период с 1992 по 1994 год: группу ученых возглавляли доктор философии Дж. Нил Уикли, доктор философии Марта М. Абу-Дония и доктор философии Стив Кесси в отделе Клинические нейронауки в компании Burroughs Wellcome Co. , Research Triangle Park , Северная Каролина. К моменту одобрения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 1995 году компания Burroughs Wellcome Co. объединилась с Glaxo Inc. одобрила продажу цисатракурия под названием Nimbex. , и GlaxoWellcome Inc. Торговое название Nimbex «было получено путем добавления буквы «i» к исходному предложению «Nmb ex », что означало Отличный мышц N Euro блокатор . [ нужна ссылка ]
Доклиническая фармакология
[ редактировать ]in vitro Исследования с использованием плазмы человека показали, что цисатракурий спонтанно разлагается при физиологическом pH путем элиминирования Хофмана с образованием лауданозина и четвертичного моноакрилата. Последующий гидролиз сложного эфира моноакрилата приводит к образованию моночетвертичного спирта, хотя лимитирующей стадией является элиминирование Гофмана . [3] В плазме крыс цисатракурий также метаболизируется неспецифическими карбоксилэстеразами (стадия, лимитирующая скорость) до моночетвертичного спирта и моночетвертичной кислоты. [3]
Клиническая фармакология
[ редактировать ]Как видно из исходной молекулы атракурия, [5] [6] цисатракурий также подвержен разложению путем элиминирования Гофмана и эфиров гидролиза как компонентов метаболических процессов in vivo . [ нужна ссылка ] См. страницу атракурия для получения информации об элиминировании Хофмана in vivo в сравнении с химической реакцией разложения Хофмана.
Поскольку выведение Гофмана является процессом, зависящим от температуры и pH плазмы , скорость разложения цисатракурия in vivo сильно зависит от pH и температуры тела, как и в случае с исходной молекулой атракурием: таким образом, увеличение pH организма способствует процессу выведения. , [ нужна ссылка ] тогда как снижение температуры замедляет процесс.
Одним из метаболитов цисатракурия путем элиминации Хофмана является лауданозин – атракурия дальнейшее обсуждение вопроса, касающегося этого метаболита, см. на странице . 80% цисатракурия метаболизируется в конечном итоге до лауданозина , а 20% метаболизируется в печени или выводится почками. [ нужна ссылка ] 10-15% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. [ нужна ссылка ]
Поскольку элиминация Хофмана является органонезависимым механизмом хемодеградации, риск применения цисатракурия у пациентов с заболеваниями печени или почек практически отсутствует по сравнению с другими нейромышечными блокаторами. [7]
Две обратные эфирные связи в мостике между двумя изохинолиниевыми группами делают атракурий и цисатракурий плохими мишенями для холинэстеразы плазмы , в отличие от мивакурия, который имеет две обычные эфирные связи.
Побочные эффекты
[ редактировать ]Выброс гистамина – гипотония, рефлекторная тахикардия и покраснение кожи.
[ редактировать ]Бронхоспазм – Растяжимость легких
[ редактировать ]На сегодняшний день не сообщалось о том, что цисатракурий вызывает бронхоспазм в клинически назначенных дозах.
Лауданозин – Эпилептические очаги
[ редактировать ]Цисатракурий подвергается элиминации Гофмана в качестве основного пути хемодеградации: следовательно, одним из метаболитов этого процесса является лауданозин , третичный аминоалкалоид, который, как сообщается, является умеренным стимулятором ЦНС с эпилептогенной активностью. [8] и сердечно-сосудистые эффекты, такие как низкое кровяное давление и замедление сердечного ритма . [9] Лауданозин является третичным амином и легко проникает через гематоэнцефалический барьер. В настоящее время [ когда? ] Существует мало доказательств того, что накопление лауданозина и связанная с ним токсичность, вероятно, когда-либо будут наблюдаться при применении доз цисатракурия, которые назначаются в клинической практике, особенно с учетом того, что концентрации лауданозина в плазме, образующиеся при приеме цисатракурия, ниже, чем концентрации, наблюдаемые при приеме атракурия. [9]
Исследовать
[ редактировать ]Недавний [ когда? ] Исследование показало, что предварительное лечение цисатракурием эффективно снижает частоту и тяжесть боли, вызванной общей анестезией пропофолом . [10] Другое исследование показало, что икоту, сопровождающуюся рвотой, бессонницей, одышкой, также можно облегчить недеполяризующим миорелаксантом цисатракурием во время тотальной внутривенной анестезии. [11]
Синтез
[ редактировать ]
Обработка 1,5-пентандиола 3-бромпропионилхлоридом дает соответствующий эфир; дегидрогалогенирование сложного эфира триэтиламином затем дает бисакрилат ( 2 ). Реакция этого ненасыщенного эфира с тетрагидропапаверином. [13] [14] ( 3 ) приводит к сопряженному присоединению вторичного амина и образованию интермедиата ( 4 ). Алкилирование метилбензолсульфонатом приводит к образованию бисчетвертичной соли с образованием цисатракурония ( 5 ).
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Меретоя О.А., Тайвайнен Т., Виртавуори К. (январь 1995 г.). «Фармакодинамические эффекты 51W89, изомера атракурия, у детей во время галотановой анестезии» . Британский журнал анестезии . 74 (1): 6–11. дои : 10.1093/бья/74.1.6 . ПМИД 7880708 .
- ^ Jump up to: а б Стенлейк Дж.Б., Уэйг Р.Д., Дьюар Г.Х., Дхар Н.К., Хьюз Р., Чаппл DJ, Линдон Дж.К., Ферриг АГ (1984). «Биоразлагаемые нервно-мышечные блокаторы. Часть 6. Стереохимические исследования атракурия и родственных полиалкилендиэфиров». Eur J Med Chem . 19 (5): 441–450.
- ^ Jump up to: а б с Дорогой Дж.Дж., Харрельсон Дж.К., Джонс А.Е., Джонсон Т.Е., Плезанс С. (1995). «Идентификация конъюгированных метаболитов нервно-мышечного блокатора 51W89 с мочой и желчью методом жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии». Быстрая связь в масс-спектрометрии . 9 (14): 1457–1464. Бибкод : 1995RCMS....9.1457D . дои : 10.1002/rcm.1290091425 . ПМИД 8534894 .
- ^ Вастила В.Б., Маер Р.Б., Тернер Г.Л., Хилл Д.А., Саварезе Дж.Дж. (июль 1996 г.). «Сравнительная фармакология цисатракурия (51W89), атракурия и пяти изомеров у кошек» . Анестезиология . 85 (1): 169–177. дои : 10.1097/00000542-199607000-00023 . ПМИД 8694363 . S2CID 23963554 .
- ^ Стиллер Р.Л., Кук Д.Р., Чакраворти С. (ноябрь 1985 г.). «Разложение атракурия in vitro в плазме человека» . Британский журнал анестезии . 57 (11): 1085–1088. дои : 10.1093/бья/57.11.1085 . ПМИД 3840382 .
- ^ Нигрович В., Фокс Дж.Л. (март 1991 г.). «Распад атракурия и образование лауданозина у человека» . Анестезиология . 74 (3): 446–454. дои : 10.1097/00000542-199103000-00010 . ПМИД 2001023 .
- ^ Кацунг Б.Г. (2011). Базовая и клиническая фармакология (12-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. ISBN 978-0-07-176401-8 .
- ^ Стандарт ФГ (декабрь 1985 г.). «Волшебные пули, наука и медицина». Анестезиология . 63 (6): 577–578. дои : 10.1097/00000542-198512000-00002 . ПМИД 2932980 .
- ^ Jump up to: а б Фодале В., Сантамария Л.Б. (июль 2002 г.). «Лауданозин, метаболит атракурия и цисатракурия». Европейский журнал анестезиологии . 19 (7): 466–473. дои : 10.1017/s0265021502000777 . ПМИД 12113608 .
- ^ Ким Й.Х., Намгун Дж., Лим Ч. (апрель 2014 г.). «Предварительное лечение цисатракурием с помощью жгута уменьшает боль при инъекции пропофола: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование» . Журнал международных медицинских исследований . 42 (2): 360–367. дои : 10.1177/0300060514522602 . ПМИД 24573971 .
- ^ У JP, An JX, Цянь XY, Ван Ю (апрель 2018 г.). «Успешное лечение идиопатической трудноизлечимой икоты с помощью цисатракурия под внутривенной общей анестезией: отчет о случае». Практика А&А . 10 (7): 171–172. дои : 10.1213/XAA.0000000000000651 . ПМИД 29210718 . S2CID 4576656 .
- ^ US 5453510 , Hill DA, Turner GL, «Нейромышечные блокаторы», выдан 26 сентября 1995 г., присвоен Burroughs Wellcome Co USA и SmithKline Beecham Corp, Abbott Laboratories.
- ^ Шмидт А (2003). «Гетероциклические мезомерные бетаины и аналоги в химии природных продуктов. Бетаиновые алкалоиды и нуклеиновые основания». Достижения гетероциклической химии. Том 85 . Том. 85. стр. 67–171. дои : 10.1016/S0065-2725(03)85002-X . ISBN 978-0-12-020785-5 .
- ^ Чандра Р., Каур Дж., Талвар А., Гош Н.Н. (2001). «Синтез и спазмолитическое действие арилзамещенных N-карбамоил/тиокарбамоилизохинолинов» . Аркивок . 2001 (8): 129–135. дои : 10.3998/ark.5550190.0002.814 . hdl : 2027/spo.5550190.0002.814 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Колдуэлл Дж. Э. (1995). «Новые релаксанты скелетных мышц». Международные клиники анестезиологии . 33 (1): 39–60. дои : 10.1097/00004311-199500000-00003 . ПМИД 7635557 .
- Халл CJ (1995). «Фармакокинетика и фармакодинамика миорелаксантов бензилизохинолиния». Acta Anaesthesiologica Scandinavica. Дополнение . 106 : 13–17. дои : 10.1111/j.1399-6576.1995.tb04302.x . ПМИД 8533537 . S2CID 43784865 .
- Саварезе Дж.Дж., Вастила В.Б. (1995). «Будущее бензилизохинолиниевых релаксантов». Acta Anaesthesiologica Scandinavica. Дополнение . 106 : 91–93. дои : 10.1111/j.1399-6576.1995.tb04317.x . ПМИД 8533554 . S2CID 39461057 .
- Эсмаоглу А., Акин А., Мизрак А., Турк Ю., Боячи А. (май 2006 г.). «Добавление цисатракурия к лидокаину для внутривенной регионарной анестезии». Журнал клинической анестезии . 18 (3): 194–197. doi : 10.1016/j.jclinane.2005.08.003 . ПМИД 16731321 .
- Меллони С., Девиво П., Лауно С., Мастронарди П., Новелли Г.П., Романо Э. (май 2006 г.). «Цисатракурий против векурония: сравнительное двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование у взрослых пациентов под анестезией пропофолом/фентанилом/N2O». Минерва анестезиологическая . 72 (5): 299–308. ПМИД 16675938 .
- Серра CS, Оливейра AC (июнь 2006 г.). «Цисатракурий: миографические и электрофизиологические исследования изолированной мышцы крысы». Фундаментальная и клиническая фармакология . 20 (3): 291–298. дои : 10.1111/j.1472-8206.2006.00395.x . ПМИД 16671964 . S2CID 11980810 .
- Кацунг Б.Г. (2011). Базовая и клиническая фармакология (12-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. ISBN 978-0-07-176401-8 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Цисатракурия безилат» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Цисатракурий» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
