Мекамиламин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Инверсин, Векамил |
| AHFS / Drugs.com | Информация о потребительских лекарствах |
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | 40% |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.000.433 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 11 Ч 21 Н |
| Молярная масса | 167.296 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Мекамиламин ( МНН , БАН ; или гидрохлорид мекамиламина ( США ); торговые марки Inversine , Vecamyl [1] ) — неселективный , неконкурентный антагонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (нАХР), который был представлен в 1950-х годах как антигипертензивный препарат . [2] В США он был добровольно снят с рынка в 2009 году, но был выведен на рынок в 2013 году под названием Vecamyl и в конечном итоге продавался компанией Turing Pharmaceuticals . [3] [4]
По химическому составу мекамиламин представляет собой вторичный алифатический амин с pK aH 11,2. [5]
Медицинское использование
[ редактировать ]Мекамиламин использовался в качестве перорально активного блокатора ганглиев при лечении вегетативной дисрефлексии и гипертонии . [6] но, как и большинство ганглиоблокаторов, сейчас его чаще используют в качестве исследовательского инструмента.
Мекамиламин также иногда используется как средство против привыкания, помогающее людям бросить курить табак. [7] и в настоящее время более широко используется для этого применения, чем для снижения артериального давления. Считается, что этот эффект обусловлен блокированием α3β4 никотиновых рецепторов в головном мозге. Сообщалось также, что он вызывал устойчивое облегчение тиков при синдроме Туретта , когда ряд более обычно используемых препаратов не помогал. [ нужна медицинская ссылка ]
В недавнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II у индийских пациентов с большой депрессией ( S )-мекамиламин (TC-5214) оказался эффективным в качестве дополнительной терапии. Это первое существенное доказательство того, что соединения, основной фармакологией которых является антагонизм к нейрональным никотиновым рецепторам, будут обладать антидепрессивными свойствами. [8] [9] TC-5214 в настоящее время находится на стадии III клинических разработок в качестве дополнительного лечения и на стадии II в качестве монотерапии для лечения большой депрессии. Первые результаты испытаний фазы III показали, что TC-5214 не достиг основной цели, и исследование не воспроизвело эффекты, которые были обнадеживающими в исследовании фазы II. [10] [11] Разработку финансируют компании «Таргацепт» и AstraZeneca. [12] Он не дал значимых и полезных результатов у пациентов, что измерялось изменениями по шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга после восьми недель лечения по сравнению с плацебо.
Передозировка
[ редактировать ]LD для 50 соли HCl [13] у мышей: 21 мг/кг (в/в); 37 мг/кг (в/б); 96 мг/кг (перорально). [14]
Фармакология
[ редактировать ]( S )-(+)-Мекамиламин диссоциирует медленнее от рецепторов α4β2 и α3β4 , чем ( R )-(-)- энантиомер . [15]
О большом исследовании SAR мекамиламина и его аналогов сообщила группа компаний Merck в 1962 году. [16] Другое, более позднее исследование SAR было проведено Сухоцки и др. [17]
Комплексный обзор фармакологии мекамиламина был опубликован в 2001 году. [18]
История
[ редактировать ]Мекамиламин был выведен на рынок компанией Merck & Co. в 1950-х годах; в 1996 году компания Merck продала актив компании Layton Bioscience . [19] В 2002 году Таргацепт приобрел его у Лейтона, намереваясь перепрофилировать его для лечения заболеваний ЦНС. [20] Таргасепт добровольно отозвал мекамиламин с рынка в 2009 году. [21] по причинам, не связанным с безопасностью или эффективностью. [22] Manchester Pharmaceuticals вернула препарат на рынок в 2013 году. [23] Retrofin приобрела Манчестер в 2014 году. [24] а после того, как Мартина Шкрели вынудили уйти из Retropin, в 2014 году его новая компания Turing Pharmaceuticals приобрела права на мекамиламин у Retropin. [25]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Мекамиламин» . наркотики.com . Проверено 15 мая 2015 г.
- ^ Бахер И., Ву Б., Шайтл Д.Р., Джордж Т.П. (ноябрь 2009 г.). «Мекамиламин - никотиновый антагонист рецепторов ацетилхолина, обладающий потенциалом для лечения нервно-психических расстройств». Экспертное заключение по фармакотерапии . 10 (16): 2709–2721. дои : 10.1517/14656560903329102 . ПМИД 19874251 . S2CID 25690407 .
- ^ «Профиль препарата: Мекамиламин – Таргацепт» . АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG.
- ^ «Drugs@FDA: Лекарственные препараты, одобренные FDA» . www.accessdata.fda.gov . Проверено 16 октября 2017 г.
- ^ Шанкер Л.С., Шор, Пенсильвания, Броди Б.Б., Хогбен, Калифорния (август 1957 г.). «Всасывание лекарств из желудка. I. Крыса». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 120 (4): 528–539. ПМИД 13476377 .
- ^ Сойне Т.О. (1966). Уилсон К.О., Гисволд О., Дорж Р.Ф. (ред.). Учебник органической медицинской и фармацевтической химии (5-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт. стр. 468–546.
- ^ Шайтл Р.Д., Пенни Э., Сильвер А.А., Голдман Дж., Санберг П.Р. (июль 2002 г.). «Мекамиламин (инверсин): старый антигипертензивный препарат с новыми направлениями исследований». Журнал человеческой гипертонии . 16 (7): 453–457. дои : 10.1038/sj.jhh.1001416 . ПМИД 12080428 .
- ^ Липпиелло П.М., Бивер Дж.С., Гатто Г.Дж., Джеймс Дж.В., Джордан К.Г., Трейна В.М. и др. (2008). «TC-5214 (S-(+)-мекамиламин): модулятор нейрональных никотиновых рецепторов с антидепрессивной активностью» . Нейронауки и терапия ЦНС . 14 (4): 266–277. дои : 10.1111/j.1755-5949.2008.00054.x . ПМК 6494058 . ПМИД 19040552 .
- ^ Рабенштайн Р.Л., Кальдароне Б.Дж., Пиччотто М.Р. (декабрь 2006 г.). «Никотиновый антагонист мекамиламин оказывает антидепрессивное действие на мышей дикого типа, но не на мышей с нокаутом субъединицы бета2- или альфа7-никотинового ацетилхолинового рецептора». Психофармакология . 189 (3): 395–401. дои : 10.1007/s00213-006-0568-z . ПМИД 17016705 . S2CID 6395092 .
- ^ Кэрролл Дж. (8 ноября 2011 г.). «Препарат от депрессии Key AZ/Targacept провалил первый тест фазы III» . Fiercebiotech.com . Проверено 9 ноября 2011 г.
- ^ Хиршлер Б. (8 ноября 2011 г.). «АстраЗенека, препарат Таргацепт не проходит тест на депрессию» . Рейтер .
- ^ «Трубопровод AstraZeneca по состоянию на 27 января 2011 г.» . Проверено 9 ноября 2011 г.
- ^ Учитывая период времени, когда были получены эти данные, они предположительно относятся к HCl-соли рацемического препарата.
- ^ Спинкс А., Янг Э.Х., Фаррингтон Дж.А., Данлоп Д. (декабрь 1958 г.). «Фармакологическое действие пемпидина и его этилового гомолога» . Британский журнал фармакологии и химиотерапии . 13 (4): 501–520. дои : 10.1111/j.1476-5381.1958.tb00246.x . ПМЦ 1481871 . ПМИД 13618559 .
- ^ Папке Р.Л., Санберг П.Р., Шитл Р.Д. (май 2001 г.). «Анализ стереоизомеров мекамиламина на подтипах никотиновых рецепторов человека» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 297 (2): 646–656. ПМИД 11303054 .
- ^ Стоун К.А., Торчиана М.Л., Меккельнберг К.Л., Ставорски Дж., Слетцингер М., Штейн Г.А. и др. (июль 1962 г.). «Химия и взаимосвязь структура-активность мекамиламина и его производных». Журнал медицинской и фармацевтической химии . 91 (4): 665–690. дои : 10.1021/jm01239a001 . ПМИД 14061006 .
- ^ Сухоцкий Дж.А., Мэй Э.Л., Мартин Т.Дж., Джордж К., Мартин Б.Р. (март 1991 г.). «Синтез аналогов 2-экзо- и 2-эндомекамиламина. Взаимосвязь структура-активность никотинового антагонизма в центральной нервной системе». Журнал медицинской химии . 34 (3): 1003–1010. дои : 10.1021/jm00107a019 . ПМИД 2002445 .
- ^ Янг Дж. М., Шитл Р. Д., Санберг П. Р., Джордж Т. П. (апрель 2001 г.). «Мекамиламин: новые терапевтические применения и профиль токсичности/риска». Клиническая терапия . 23 (4): 532–565. дои : 10.1016/s0149-2918(01)80059-x . ПМИД 11354389 .
- ^ Шайтл Р.Д., Пенни Э., Сильвер А.А., Голдман Дж., Санберг П.Р. (июль 2002 г.). «Мекамиламин (инверсин): старый антигипертензивный препарат с новыми направлениями исследований». Журнал человеческой гипертонии . 16 (7): 453–457. дои : 10.1038/sj.jhh.1001416 . ПМИД 12080428 .
- ^ «Пресс-релиз: Targacept, Inc. приобретает продаваемый препарат для расширения своего портфеля препаратов для лечения заболеваний ЦНС | Оценка» . Таргацепт через Evaluate . 27 августа 2002 г.
- ^ «Письмо-уведомление от Таргацепта» (PDF) . FDA. 4 июня 2009 г.
- ^ «Заключение о том, что таблетка INVERSINE (мекамиламина гидрохлорид) и шесть других лекарственных препаратов не были изъяты из продажи по соображениям безопасности или эффективности» . Федеральный реестр. 28 июля 2011 г.
- ^ «Пресс-релиз: Манчестер объявляет об одобрении Vecamyl FDA» . Manchester Pharmceuticals через Evaluate . 1 мая 2013 г.
- ^ Фидлер Б (13 февраля 2014 г.). «Бум акций Retropin после выкупа Manchester Pharma» . Экономика .
- ^ Фидлер Б (10 августа 2015 г.). «Шкрели лидирует в раунде финансирования нового стартапа Turing Pharma | Xconomy на сумму 90 миллионов долларов» . Экономика .