Токсиферин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | С-токсиферин I С-токсиферин I Токсиферин I |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 40 Н 46 Н 4 О 2 |
| Молярная масса | 614.834 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Токсиферин , также известный как c-токсиферин I , является одним из наиболее токсичных известных растительных алкалоидов . Его получают из нескольких видов растений, включая Strychnos toxifera и Chondrodendron tomentosum . использовали его в качестве яда для стрел Исторически коренные народы Южной Америки из-за его нервно-мышечных блокирующих свойств, позволяющих им парализовать животных во время охоты, но также, возможно, убивать из-за паралича дыхательных мышц . [1] Токсиферин действует как рецептора ацетилхолина (AChR) антагонист . Параличу, вызванному токсиферином, в свою очередь, можно противодействовать неостигмином . [2]
Токсиферин является наиболее важным компонентом из калебаса кураре . Яды кураре содержат множество различных токсинов, схожих по свойствам с токсиферином. Самый известный компонент кураре — тубокурарин . Паралич, вызванный токсиферином, очень похож на паралич, вызванный тубокурарином, однако токсиферин примерно в 170 раз сильнее. [3] Приготовление ядов кураре включает в себя сложные ритуалы, в ходе которых племена извлекают токсины из различных растений.
История
[ редактировать ]Кураре был открыт в 1595 году, однако токсиферин был впервые выделен и охарактеризован только в 1941 году Виландом , Бером и Виткопом . [4] Им удалось получить всего пару микрограммов этого соединения, поскольку его довольно сложно выделить в достаточно больших количествах для изучения. Это связано со сложностью кураре, поскольку он состоит из множества различных алкалоидов . В 1949 году Кингу удалось выделить 12 различных типов токсиферинов (от I до XII). [5] В 1951 году некоторые из этих типов токсиферинов были проанализированы на предмет их токсикологических и фармакологических свойств. Было обнаружено, что эти типы немного различаются по структуре и эффективности . [3]
Кураре, такие как тубокурарин, позже использовались в качестве анестетиков в медицинских процедурах, но в 1960-х годах были заменены синтетическими курареподобными препаратами, такими как алкуроний , панкуроний , атракурий и векуроний . Эти препараты были безопаснее в использовании, поскольку имели более короткую продолжительность действия и меньше побочных эффектов. [6]
После замены кураре этими синтетическими альтернативами исследования токсиферина пошли на убыль, поскольку его было трудно выделить из кураре из калебаса, и были найдены лучшие альтернативы кураре, что снизило интерес к исследованию этого конкретного соединения. Однако кураре в целом широко исследовались (и продолжаются). [6]
Использование/цель
[ редактировать ]Токсиферин наиболее известен тем, что его в качестве яда для стрел наряду с другими кураре используют южноамериканские племена . Его добывают из растений, таких как стрихнос токсифера и хондродендрон войлочный . Его трудно извлечь в больших количествах. Однако он очень токсичен, поэтому небольших количеств будет достаточно, чтобы парализовать или убить животных во время охоты. [3] Его можно использовать в качестве анестетика при медицинских процедурах, однако он имеет очень большую продолжительность действия , что не делает его пригодным для таких процедур. Он также нестабилен в растворе, что еще больше затрудняет его использование в медицинских учреждениях. Синтетические альтернативы, такие как алкуроний, могут и до сих пор используются в анестетиках из-за их относительно более короткой продолжительности действия и меньшего количества побочных эффектов. [7]
Эффективность
[ редактировать ]Токсиферин особенно полезен в качестве яда для стрел из-за его минимальной абсорбции при пероральном приеме . Вот почему безопасно есть животное после того, как в него стреляли стрелой, покрытой токсиферином. Также считается, что из-за своей активности в качестве парализатора мышц он может удерживать гликоген и АТФ от высвобождения после смерти и тем самым задерживать наступление трупного окоченения . Это надолго сделает мясо нежнее и сохранит его вкус. [8]
Механизм действия
[ редактировать ]Токсиферин I конкурирует с ацетилхолином , нейромедиатором , за связывание с никотиновыми рецепторами ацетилхолина на постсинаптической мембране нервно-мышечного соединения . Связываясь с этими рецепторами, токсиферин I предотвращает присоединение к ним ацетилхолина. Это ингибирование блокирует открытие ионных каналов, связанных с этими рецепторами, тем самым предотвращая приток ионов натрия в мышечную клетку. Предотвращение притока натрия приводит к торможению деполяризации постсинаптической мембраны, что является необходимым этапом мышечного сокращения . Без деполяризации мышечное волокно не может генерировать потенциал действия , что приводит к параличу мышц.
Токсиферин I является мощным антагонистом нескольких рецепторов ацетилхолина , но особенно эффективен для нАХР мышечного типа : [9]
| Сложный | никотиновый рецептор ацетилхолина (нАХР мышечного типа) К я (нМ) | никотиновый рецептор альфа-7 (α7 нАХР) IC 50 (нМ) | мускариновый ацетилхолин рецептор М 2 (аллостерический сайт) ЕС 0,5,дисс (нМ) | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| токсиферин I | 14 | 9500 | 96 | |||
| алкуроний | 234 | 4100 | 2 | |||
Связывание
[ редактировать ]Подобно алкуронию, токсиферин классифицируется как недеполяризующий нервно-мышечный блокатор . Это препараты, которые ингибируют сигнальную трансдукцию путем конкурентного ингибирования , в данном случае, преимущественно нАХР мышечного типа. [10] Однако токсиферин связывается с нАХР мышечного типа в 17 раз сильнее, чем его фармакологический аналог алкуроний. [9] Четвертичная аммониевая соль , которую токсиферин и его аналоги разделяют с ацетилхолином, считается причиной сродства связывания с AChR. Точная причина особенно высокого сродства связывания токсиферина, например, с нАХР мышечного типа, неизвестна. Были попытки понять точное связывание токсиферина с нАХР, но модели устарели. [11] [12]
Реверс механизма
[ редактировать ]Известно, что неостигмин эффективен в устранении конкурентного ингибирования токсиферина и его аналогов. [13] Неостигмин действует путем ингибирования ацетилхолинэстеразы , увеличивая концентрацию ацетилхолина, поэтому он может больше конкурировать с недеполяризующим нервно-мышечным блокатором. Благодаря этому токсиферин может попасть в кровоток и выводится из организма. [14]
Химия
[ редактировать ]Структура
[ редактировать ]Токсиферин I — индольный алкалоид, производный триптамина . Он имеет димерную структуру, в которой каждый мономер содержит соль четвертичного аммония . Исходная структура без противоионов имеет молекулярную формулу C 40 H 46 N 4 O 2 2+ , [15] тогда как дихлоридная соль имеет молекулярную формулу C 40 H 46 N 4 O 2 Cl 2 . Алкалоиды — это встречающиеся в природе соединения, которые являются основными и содержат по крайней мере один атом азота. [16] Токсиферин классифицируется как димерный бисиндольный алкалоид, поскольку он симметрично построен из двух идентичных мономерных единиц, каждая из которых содержит индольное кольцо. [17] [18]
Аналоги
[ редактировать ]Было обнаружено существование дюжины различных типов токсиферина (обозначаемых как токсиферин от I до XII). [5] но различные структуры токсиферина II–XII не изучены подробно. У токсиферина есть несколько аналогов, которые тщательно исследуются. Некоторые из них включают: биснортоксиферин, каракурин V и алкуроний. Каракурин V, как и токсиферин, представляет собой еще один природный токсин кураре стрихноса токсифера. [19] Каракурин V, в отличие от других аналогов, имеет замкнутое кольцо, образованное между гидроксильными группами и средним кольцом. Хотя основным отличием аналогов являются боковые группы, присоединенные к положительному атому азота, также называемому ионом четвертичного аммония . Основной мишенью токсиферина и его аналогов являются рецепторы ацетилхолина . Именно этот ион четвертичного аммония, который и токсиферин, и его аналоги разделяют с ацетилхолином , придает им специфическое сродство к этим рецепторам. Считается, что разница в боковых гидроксильных группах и, что наиболее важно, в боковых группах четвертичного аммония вызывает изменчивость сродства к рецепторам и метаболической активности , а вместе с этим и изменчивость токсических свойств этих аналогов. [9] Отсюда можно сделать вывод, что боковые группы токсиферина, главным образом те, которые присоединены к четвертичному аммонию, оказывают большое влияние на его реакционную способность и сродство, однако до сих пор не существует исследований, которые могли бы достоверно объяснить структурную реакционную способность токсиферина.
Биосинтез
[ редактировать ]Токсиферин – индольный алкалоид. Индольные алкалоиды являются крупнейшими среди алкалоидов. Они в основном синтезируются с использованием триптофана . [20] [21] Димерные субъединицы токсиферина имеют большое сходство со стрихнином и могут быть родственным продуктом его биосинтеза. Особенно промежуточный альдегид Виланда-Гумлиха очень похож на димерные субъединицы токсиферина, хотя в нем отсутствует ион четвертичного аммония. Биосинтез стрихнина был решен в 2022 году. [22] Также возможно искусственно синтезировать стрихнин . Точные биосинтетические и возможные искусственные способы синтеза токсиферина неизвестны.
Однако считается, что токсиферин может быть биосинтетически получен из монотерпеноидного индольного алкалоида стриктозидина . Стриктозидин, в свою очередь, образуется из алкалоида триптамина и терпен -секологанина под действием стриктозидинсинтазы . [23]
АДМЕ
[ редактировать ]Это описывает ADME токсиферина.
Поглощение
[ редактировать ]Известно, что токсиферин попадает в организм двумя разными путями: либо перорально , либо внутривенно , нанося его на острый кончик с целью убийства. При пероральном приеме токсиферин лишь в минимальной степени всасывается в плазму и не представляет опасности, хотя и обладает очень высокой эффективностью. Таким образом, внутривенная абсорбция является единственным способом эффективного введения. [6]
Распределение
[ редактировать ]Распределение токсиферина исследовали на крысах . Токсиферин распределяется по организму аналогично другим недеполяризующим алкалоидам кураре. Токсиферин является хорошо растворимым в воде веществом и поэтому, как правило, не липофильным . Токсиферин с трудом проходит через гематоэнцефалический барьер . В основном он сохраняется в двигательных концевых пластинках и седалищном нерве , где связывается со специфическими рецепторами. Также было обнаружено, что токсиферин распределяется в тканях с высоким кислых мукополисахаридов содержанием , таких как межпозвоночные диски и хрящи ребер. [24] Известно, что алкалоиды обладают сродством к таким полисахаридам при кислом внеклеточном рН. [25]
Метаболизм
[ редактировать ]Токсиферин не имеет известных метаболических путей . Это может быть связано с его низкой липофильностью. Было показано, что бис-четвертичные соединения азота, такие как токсиферин, зависят от их липофильности при транспортировке к местам в печени . [26] Таким образом, печень, которая является основным местом метаболической активности, не может быть или почти недоступна. При сравнении метаболической активности токсиферина с метаболической активностью, возможно, его самого важного аналога алкурония, наблюдается, что аллильные боковые цепи алкурония делают его более эффективным для биотрансформации, чем токсиферин с его метильными боковыми цепями. Это значительно увеличивает продолжительность действия токсиферина по сравнению с алкуронием. [27]
Экскреция
[ редактировать ]Токсиферин выводится в основном с мочой, хотя выведение токсиферина почками очень слабое по сравнению с его аналогом алкуронием. Токсиферин обладает сильным сродством к рецепторам, что в сочетании с плохой экскрецией приводит к его быстрому накоплению в организме после многократного введения. [24] [28] Это еще одна причина, почему токсиферин имеет особенно большую продолжительность действия в организме.
Токсикологические данные
[ редактировать ]Эффекты токсиферина изучались на различных организмах, таких как макаки-резусы , морские свинки и мыши , путем внутривенных (ВВ) и внутримышечных (ВМ) инъекций различных доз токсиферина. Данные о макак-резусах, вероятно, больше напоминают воздействие человека.
| ЭД50 (мкг/кг) | ЛД50 (мкг/кг) | Терапевтический индекс (LD50/ED50) | Запас прочности (LD1/ED99) | Время начала (мин) | |
|---|---|---|---|---|---|
| IV | 5.5 | 8.9 | 1.61 | 1.33 | <5 |
| В | 6.5 | 17.8 | 2.74 | 1.89 | <15 |
Надо сказать, что продолжительность паралича сильно различается у разных обезьян и доз. Это может быть как 6 минут, так и 85 минут. [29] У мышей LD100 была определена как 23 мкг/кг при продолжительности паралича около 12 минут. [7]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Мицунага Т (2023). «Наука о полезных растениях в районе Центральных Анд Южной Америки IX: Травы в алкалоидном регионе 1» . Японский журнал о продуктах питания и пищевых ингредиентах . 228 (4): 336–350. дои : 10.34457/ffij.228.4_336 .
- ^ Сакстон Дж.Э., Горман А.А., Гессен М., Шмид Х., Васер П.Г., Хопфф В.Х. (1971). «Бисиндольные алкалоиды». В Сакстоне Дж. Э. (ред.). Алкалоиды: т. 1: Обзор химической литературы . Специализированные периодические отчеты. Кембридж, Англия: Королевское химическое общество. п. 330 . ISBN 0-85186-257-8 .
- ^ Перейти обратно: а б с Патон В.Д., Перри В.Л. (июнь 1951 г.). «Фармакология токсиферинов» . Британский журнал фармакологии и химиотерапии . 6 (2): 299–310. дои : 10.1111/j.1476-5381.1951.tb00643.x . ПМК 1509221 . ПМИД 14848460 .
- ^ Виланд Х., Бэр I, Виткоп Б. (1941). «Об алкалоидах из калебаса-кураре IV». «Анналы химии» Юстуса Либиха . 547 : 156–179. дои : 10.1002/jlac.19415470111 .
- ^ Перейти обратно: а б Кинг Х (1949). «684. Алкалоиды кураре. Часть X. Некоторые алкалоиды Strychnos toxifera Роб. Шомб» . Журнал Химического общества (обновленный) : 3263–3271. дои : 10.1039/jr9490003263 . ISSN 0368-1769 .
- ^ Перейти обратно: а б с Боуман WC (январь 2006 г.). «Нейромышечный блок» . Британский журнал фармакологии . 147 (Приложение 1): С277–С286. дои : 10.1038/sj.bjp.0706404 . ПМК 1760749 . ПМИД 16402115 .
- ^ Перейти обратно: а б Филипп Г., Анжено Л., Титс М., Фредерик М. (сентябрь 2004 г.). «О токсичности некоторых видов стрихносов и их алкалоидов». Токсикон . 44 (4): 405–416. Бибкод : 2004Txcn...44..405P . дои : 10.1016/j.токсикон.2004.05.006 . ПМИД 15302523 .
- ^ Боуман WC (1986). Механизмы действия нервно-мышечных блокаторов . Лондон: Пэлгрейв Макмиллан. стр. 65–96. ISBN 978-1-349-08028-1 .
- ^ Перейти обратно: а б с Злотос Д.П., Транкле К., Хольцграбе У., Гюндиш Д., Йенсен А.А. (сентябрь 2014 г.). «Полусинтетические аналоги токсиферина I и их фармакологические свойства в отношении α7 нАХР, нАХР мышечного типа и аллостерического сайта связывания мускариновых рецепторов М2» . Журнал натуральных продуктов . 77 (9): 2006–2013. дои : 10.1021/np500259j . ПМЦ 4176391 . ПМИД 25192059 .
- ^ Clar DT, Лю М (2024), «Недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы» , StatPearls , Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing, PMID 30521249 , получено 30 июня 2024 г.
- ^ Смитис-младший (май 1971 г.). «Молекулярная природа рецептора ацетилхолина: стереохимическое исследование». Европейский журнал фармакологии . 14 (3): 268–279. дои : 10.1016/0014-2999(71)90136-1 . ПМИД 5156145 .
- ^ Смитис-младший (сентябрь 1980 г.). «Гипотеза о молекулярной структуре никотинового рецептора ацетилхолина». Медицинские гипотезы . 6 (9): 943–950. дои : 10.1016/0306-9877(80)90046-8 . ПМИД 7432253 .
- ^ Стовнер Дж., Теодорсен Л., Бьелке Э. (апрель 1972 г.). «Чувствительность к диметилтубокурарину и токсиферину с особым акцентом на сывороточные белки». Британский журнал анестезии . 44 (4): 374–380. дои : 10.1093/бья/44.4.374 . ПМИД 5032074 .
- ^ Поллард Б.Дж. (июнь 2005 г.). «Нейромышечные блокаторы и реверсивные агенты». Анестезия и интенсивная терапия . 6 (6): 189–192. дои : 10.1383/anes.6.6.189.65784 . ISSN 1472-0299 .
- ^ «Токсиферин» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 27 июня 2024 г.
- ^ Мосс Г.П., Смит П., Тавернье Д. (январь 1995 г.). «Глоссарий названий классов органических соединений и промежуточных продуктов реакционной способности в зависимости от структуры (Рекомендации ИЮПАК, 1995 г.)» . Чистая и прикладная химия (на немецком языке). 67 (8–9): 1307–1375. дои : 10.1351/pac199567081307 . ISSN 1365-3075 .
- ^ Племенков В.В. (2001). «Введение в химию природных соединений». Казань : 242.
- ^ Гессен М (2002). Алкалоиды. Проклятие природы или благословение? . Цюрих: VHCA, Wiley-VCH. ISBN 3-906390-24-1 .
- ^ Злотос Д.П., Гюндиш Д., Ферраро С., Тилотта М.К., Штифль Н., Бауманн К. (декабрь 2004 г.). «Бичетвертичные соли каракурина V и изо-каракурина V как лиганды никотиновых холиновых рецепторов мышечного типа: исследования SAR и QSAR». Биоорганическая и медицинская химия . 12 (23): 6277–6285. дои : 10.1016/j.bmc.2004.08.053 . ПМИД 15519170 .
- ^ «С-Токсиферин I» . roempp.thieme.de (на немецком языке) . Проверено 28 июня 2024 г.
- ^ Кнутсен Х.К., Александр Дж., Баррегард Л., Биньями М., Брюшвайлер Б., Чеккателли С. и др. (июль 2017 г.). «Риски для здоровья человека, связанные с наличием пирролизидиновых алкалоидов в меде, чае, травяных настоях и пищевых добавках» . Журнал EFSA . 15 (7): 505–567. дои : 10.1016/B978-0-12-816455-6.00015-9 . ПМЦ 7153348 .
- ^ Хонг Б., Гжех Д., Капути Л., Сонаване П., Лопес К.Э., Камилин М.О. и др. (июль 2022 г.). «Биосинтез стрихнина» . Природа . 607 (7919): 617–622. Бибкод : 2022Natur.607..617H . дои : 10.1038/s41586-022-04950-4 . ПМЦ 9300463 . ПМИД 35794473 .
- ^ Штёкигт Дж., Панджикар С. (декабрь 2007 г.). «Структурная биология биосинтеза растительных натуральных продуктов - архитектура ферментов из монотерпеноидного индола и биосинтеза тропановых алкалоидов». Отчеты о натуральных продуктах . 24 (6): 1382–400. дои : 10.1039/b711935f . ПМИД 18033585 .
- ^ Перейти обратно: а б Васер П.Г., Реллер Дж. (июнь 1972 г.). «Распределение и фармакокинетика 14 С-токсиферина у крыс». Агенты и действия . 2 (4): 170–175. дои : 10.1007/BF01965855 . ПМИД 5041048 .
- ^ Зсила Ф (21 декабря 2015 г.). «Противораковый агент эллиптицин связывается с гликозаминогликанами при слабокислом рН, характерном для внеклеточного матрикса опухолевых тканей» . РСК Прогресс . 6 (1): 810–814. дои : 10.1039/C5RA23437A . ISSN 2046-2069 .
- ^ Мейер Д.К., Вейтеринг Дж.Г. (май 1970 г.). «Курареподобные агенты: связь между растворимостью в липидах и транспортом в желчь в перфузируемой печени крыс». Европейский журнал фармакологии . 10 (2): 283–289. дои : 10.1016/0014-2999(70)90284-0 . ПМИД 4245935 .
- ^ Ариенс Э.Дж. (1971). Дизайн лекарств . Медицинская химия. Нью-Йорк: Академическая пресса. ISBN 978-0-12-060301-5 .
- ^ Фрей Р., Сигер Р. (март 1961 г.). «Экспериментальный и клинический опыт применения токсиферина (алкалоида кураре из калебаса)». Журнал Канадского общества анестезиологов . 8 (2): 99–117. дои : 10.1007/BF03021339 . ПМИД 13701839 .
- ^ Розато Р.Р., Стивен Э.Л., Панье В.Л. (январь 1976 г.). «Данные о зависимости дихлорида токсиферина у обезьян и морских свинок». Токсикология и прикладная фармакология . 35 (1): 107–111. Бибкод : 1976ToxAP..35..107R . дои : 10.1016/0041-008x(76)90115-0 . ПМИД 816038 .
