Ваноксерин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | ГБР-12909 |
| код АТС |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Период полувыведения | около 6 часов |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк |
|
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ |
|
| ЧЭБИ |
|
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 28 Ч 32 Ж 2 Н 2 О |
| Молярная масса | 450.574 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Ваноксерин – это исследуемый препарат , который оценивается для лечения сердечных аритмий и кокаиновой зависимости . Ваноксерин представляет собой производное пиперазина , обладающее множеством фармакологических свойств, включая действие в качестве ингибитора обратного захвата дофамина , ингибитора переносчика серотонина и блокатора реполяризующего калиевого канала сердечной ГЭРГ (IKr).
Исследовать
[ редактировать ]Лечение кокаиновой зависимости
[ редактировать ]Ваноксерин исследовался на предмет использования при лечении кокаиновой зависимости как в качестве заменителя кокаина, так и для блокирования полезных эффектов. Эта стратегия использования конкурирующего агониста с более длительным периодом полураспада успешно использовалась для лечения зависимости от опиатов, таких как героин, путем замены метадона . Была надежда, что ваноксерин будет иметь такое же применение при лечении кокаиновой зависимости. [1] [2]
Исследования также показывают, что ваноксерин может иметь дополнительные механизмы действия, включая антагонистическое действие на никотиновые рецепторы ацетилхолина . [3] Также было показано, что он снижает потребление алкоголя на животных моделях расстройств, связанных с употреблением алкоголя . [4]
Ваноксерин прошел испытания на людях вплоть до фазы II. [5] [6] [7] но разработка была остановлена из-за наблюдаемых эффектов QTc в контексте употребления кокаина. [8]
Однако аналоги ваноксерина продолжают изучаться как средства лечения кокаиновой зависимости. [9] [10] Например, соединения GBR основаны на пиперазине и содержат проксимальный и дистальный азот. Было обнаружено, что аналоги пиперидина по-прежнему являются полностью активными DRI, хотя они не обладают сродством к «сайту связывания пиперазина», в отличие от соединений GBR. Дальнейший SAR показал, что, хотя есть 4 атома, соединяющих два фторфенильных кольца с пиперазином, простой эфир в цепи может быть опущен в обмен на третичный азот. Ваноксерин, блокатор переносчика дофамина, лишенный действия на переносчик норадреналина, хотя и значительно увеличивает дофамин в прилежащем ядре, но неэффективен в повышении внеклеточного дофамина в префронтальной коре. [11]
Антиаритмический
[ редактировать ]Ваноксерин является потенциально эффективным средством лечения нарушений сердечного ритма . Значительной причиной аномальных сердечных ритмов является повторный вход, электрофизиологическое событие, при котором пролиферирующий сигнал отказывается прекращаться и продолжает вызывать предварительное возбуждение сердца после рефрактерного периода. [12]
Вполне вероятно, что ваноксерин предотвращает образование реентерабельных цепей. Ваноксерин прекращает трепетание предсердий и фибрилляцию предсердий (обе нарушения сердечного ритма), блокируя рециркуляционный электрический сигнал и предотвращая реформирование возвратного контура. [13] Ваноксерин также продемонстрировал тенденцию к уменьшению рецидивов сердечных аритмий, поскольку было чрезвычайно трудно воспроизвести трепетание или фибрилляцию предсердий у субъекта, принимавшего ваноксерин. [14]
Эксперименты успешно проведены на клеточных культурах. [ нужна ссылка ] собак-хозяев, и тестирование перешло к испытаниям на людях.
В клинических испытаниях на людях с увеличением дозировки ваноксерин показал весьма благоприятный терапевтический индекс, не проявляя побочных эффектов при концентрациях, значительно превышающих терапевтическую дозу. [14] У собак эффективная терапевтическая доза составляла от 76 нг/мл до 99 нг/мл, однако препарат достиг концентрации в плазме 550 нг/мл без вредных побочных эффектов, что представляет собой желательный терапевтический индекс. [14]
Одним из основных преимуществ ваноксерина является то, что он не вызывает таких же вредных побочных эффектов, как его наиболее сопоставимый конкурент, амиодарон . [15]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Ваноксерин является мощным и селективным ингибитором обратного захвата дофамина (DRI). Ваноксерин связывается с целевым сайтом транспортера дофамина (DAT) примерно в 50 раз сильнее, чем кокаин . [16] но одновременно подавляет высвобождение дофамина. Этот комбинированный эффект лишь незначительно повышает уровень дофамина , оказывая лишь легкий стимулирующий эффект ваноксерину. [17] Также было обнаружено, что ваноксерин является мощным блокатором реполяризующего калиевого канала сердца (IKr) hERG . [14] Ваноксерин также с наномолярным сродством связывается с переносчиком серотонина. [18]
На клеточном уровне ваноксерин блокирует ионные каналы сердца. [15] Ваноксерин – многоканальный блокатор, действующий на ИКр (калиевые), кальциевые и натриевые каналы L-типа. [15] Блокируя эти специфические каналы, происходит пролонгирование потенциала действия клетки, предотвращая реактивацию возвратной цепи. Блокада сильно зависит от частоты: по мере увеличения ритма сердца увеличивается и частота блокировки ионных каналов ваноксерином. [15]
Общество и культура
[ редактировать ]История
[ редактировать ]Ваноксерин — это препарат, который находился в процессе набора участников для III фазы клинических испытаний на людях для его использования в качестве сердечного антиаритмического средства, когда возникли проблемы с безопасностью. Он прошел фазу IIb испытаний на людях без каких-либо проблем, но компания Laguna Pharmaceuticals обнаружила проблемы с безопасностью, которые побудили их закрыть свою компанию и потратить 30 миллионов долларов на производство нового сердечного лекарства. [19] Ранее он был показан для лечения болезни Паркинсона и депрессии ; однако он не принес существенной пользы при этих заболеваниях. [15]
Химия
[ редактировать ]Синтез
[ редактировать ]Ваноксерин представляет собой пиперазин с двумя разными алкильными боковыми цепями. В его синтезе используется трет- бутилоксикарбонильная защитная группа (Boc-группа), чтобы замаскировать реакционную способность одного из атомов азота, в то время как другой алкилируется.
Реакция 1-Boc-пиперазина (1) и (3-бромпропил)бензола (2) дает (3), который после удаления Boc-группы с помощью кислоты дает 1-(3-фенилпропил)пиперазин (4). Отдельно реакция Гриньяра с использованием двух эквивалентов 4-фторфенилмагнийбромида (5) с этилформиатом (6) приводит к образованию бис (4-фторфенил)метанола (7). Образование эфира с 2-хлорэтанолом (8) в присутствии фосфорной кислоты дает второй партнер алкилирования (9). Это объединяется с (4) в конвергентном синтезе с получением ваноксерина. [20] [21]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Ветулани Дж (2001). «Наркомания. Часть III. Фармакотерапия наркозависимости» (PDF) . Польский журнал фармакологии . 53 (5): 415–34. ПМИД 11990060 .
- ^ Прети А (июнь 2007 г.). «Новые разработки в фармакотерапии злоупотребления кокаином». Биология наркомании . 12 (2): 133–51. дои : 10.1111/j.1369-1600.2007.00061.x . ПМИД 17508985 . S2CID 21834607 .
- ^ Сас Б.К., Визи Э.С., Kiss JP (март 2007 г.). «Антагонистическое свойство селективного ингибитора захвата дофамина, GBR-12909, в отношении никотиновых рецепторов ацетилхолина в срезах гиппокампа крыс». Нейронаука . 145 (1): 344–9. doi : 10.1016/j.neuroscience.2006.11.032 . ПМИД 17207584 . S2CID 25447970 .
- ^ Камдар Н.К., Миллер С.А., Сайед Ю.М., Бхайана Р., Гупта Т. , Роудс Дж.С. (июнь 2007 г.). «Острое воздействие налтрексона и GBR 12909 на употребление этанола в темноте у мышей C57BL/6J». Психофармакология . 192 (2): 207–17. дои : 10.1007/s00213-007-0711-5 . ПМИД 17273875 . S2CID 12497800 .
- ^ Согаард У., Михалов Дж., Батлер Б., Лунд Лаурсен А., Ингерсен Ш., Скрамсагер Б.К. и др. (октябрь 1990 г.). «Исследование переносимости однократного и многократного приема селективного ингибитора захвата дофамина GBR 12909 здоровыми субъектами». Международная клиническая психофармакология . 5 (4): 237–51. дои : 10.1097/00004850-199010000-00001 . ПМИД 2150527 . S2CID 32605858 .
- ^ Прети А. (октябрь 2000 г.). «Национальный институт Ваноксерина по борьбе со злоупотреблением наркотиками». Текущее мнение об исследуемых препаратах . 1 (2): 241–51. ПМИД 11249581 .
- ^ Горелик Д.А., Гарднер Э.Л., Си ZX (2004). «Агенты для борьбы со злоупотреблением кокаином», находящиеся в стадии разработки . Наркотики . 64 (14): 1547–73. дои : 10.2165/00003495-200464140-00004 . ПМИД 15233592 . S2CID 5421657 .
- ^ Герман Б.Х., Элькашеф А., Воччи Ф (2005). «Лекарства для лечения кокаиновой зависимости: новые кандидаты». Открытие наркотиков сегодня . 2 (1): 87–92. дои : 10.1016/j.ddstr.2005.05.014 .
- ^ Ротман Р.Б., Бауманн М.Х., Призинзано Т.Э., Ньюман А.Х. (январь 2008 г.). «Ингибиторы транспорта дофамина на основе GBR12909 и бензтропина как потенциальные лекарства для лечения кокаиновой зависимости» . Биохимическая фармакология . 75 (1): 2–16. дои : 10.1016/j.bcp.2007.08.007 . ПМК 2225585 . ПМИД 17897630 .
- ^ Руньон С.П., Кэрролл Ф.И. (2006). «Лиганды-переносчики дофамина: последние разработки и терапевтический потенциал». Актуальные темы медицинской химии . 6 (17): 1825–43. дои : 10.2174/156802606778249775 . ПМИД 17017960 .
- ^ Танда Дж., Басарео В., Ди Кьяра Дж. (январь 1996 г.). «Миансерин заметно и избирательно увеличивает внеклеточный дофамин в префронтальной коре по сравнению с прилежащим ядром крысы». Психофармакология . 123 (2): 127–30. дои : 10.1007/bf02246169 . ПМИД 8741935 . S2CID 43300151 .
- ^ Махмуд Ф., Сиодзава Н., Макикава М., Номура Т. (июнь 2011 г.). «Возвратное возбуждение в аналого-цифровой гибридной модели сердечной ткани». Хаос . 21 (2): 023121. Бибкод : 2011Хаос..21b3121M . дои : 10.1063/1.3597645 . ПМИД 21721763 .
- ^ Мацумото Н., Хрестиан С.М., Рю К., Ласерда А.Е., Браун А.М., Уолдо А.Л. (март 2010 г.). «Ваноксерин, новый препарат для купирования мерцательной аритмии и трепетания предсердий». Журнал сердечно-сосудистой электрофизиологии . 21 (3): 311–9. дои : 10.1111/j.1540-8167.2009.01622.x . ПМИД 19817929 . S2CID 32305356 .
- ^ Jump up to: а б с д Чакулев И., Ласерда А.Е., Хрестян С.М., Рю К., Браун А.М., Уолдо А.Л. (ноябрь 2011 г.). «Пероральный ваноксерин предотвращает повторную индукцию предсердных тахиаритмий: предварительные результаты» . Журнал сердечно-сосудистой электрофизиологии . 22 (11): 1266–73. дои : 10.1111/j.1540-8167.2011.02098.x . ПМЦ 3172341 . ПМИД 21615815 .
- ^ Jump up to: а б с д и Ласерда А.Е., Курышев Ю.А., Ян Г.С., Уолдо А.Л., Браун А.М. (март 2010 г.). «Ваноксерин: клеточный механизм нового антиаритмического средства» . Журнал сердечно-сосудистой электрофизиологии . 21 (3): 301–10. дои : 10.1111/j.1540-8167.2009.01623.x . ПМК 3107714 . ПМИД 19817928 .
- ^ Изенвассер С., Верлинг Л.Л., Кокс Б.М. (июнь 1990 г.). «Сравнение эффектов кокаина и других ингибиторов захвата дофамина в полосатом теле крысы, прилежащем ядре, обонятельном бугорке и медиальной префронтальной коре». Исследования мозга . 520 (1–2): 303–9. дои : 10.1016/0006-8993(90)91719-W . ПМИД 2145054 . S2CID 24436917 .
- ^ Сингх С. (март 2000 г.). «Химия, дизайн и взаимосвязь структура-активность антагонистов кокаина». Химические обзоры . 100 (3): 925–1024. дои : 10.1021/cr9700538 . ПМИД 11749256 .
- ^ Карарас С.А., Изенвассер С., Уэйд Д., Хаусман А., Верма А., Ломензо С.А. и др. (декабрь 2011 г.). «Дальнейшие исследования взаимосвязи структура-активность производных 8-замещенных-3-[2-(диарилметоксиэтилиденил)]-8-азабицикло[3.2.1]октана на переносчиках моноаминов» . Биоорганическая и медицинская химия . 19 (24): 7551–8. дои : 10.1016/j.bmc.2011.10.028 . ПМК 3230044 . ПМИД 22055716 .
- ^ Гленн Б. (21 ноября 2011 г.). «Разработчик лекарств ChanRx закрывает инвестиции серии А и нанимает генерального директора» . Новости МЕДСИТИ . Проверено 11 марта 2012 г.
- ^ Матечка Д., Ротман Р.Б., Радеска Л., де Коста Б.Р., Дерш К.М., Партилла Дж.С. и др. (ноябрь 1996 г.). «Разработка новых, мощных и селективных ингибиторов обратного захвата дофамина путем изменения пиперазинового кольца 1-[2-(дифенилметокси)этил]- и 1-[2-[бис(4-фторфенил)метокси]этил]-4- (3-фенилпропил)пиперазины (GBR 12935 и GBR 12909)». Журнал медицинской химии . 39 (24): 4704–4716. дои : 10.1021/jm960305h . ПМИД 8941383 .
- ^ Доктор Айронсайд, Сугатхапала П.М., Робертсон Дж., Дэри М.К., Чжан Дж. (2002). «Масштабный синтез ингибитора захвата дофамина GBR-12909». Исследования и разработки органических процессов . 6 (5): 621–627. дои : 10.1021/op020211j .