✖


Jump to content

Метилликаконитин

Метилликаконитин
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
ЧЕМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
Формула С 37 Н 50 Н 2 О 10
Молярная масса 682.811  g·mol −1
3D model ( JSmol )

Метилликаконитин (MLA) представляет собой дитерпеноидный алкалоид , обнаруженный во многих видах дельфиниума (жаворонков). [1] [2] Как и многие другие дитерпеноидные алкалоиды, он токсичен для животных, хотя острая токсичность варьируется в зависимости от вида. [3] [4] Метилликаконитин был идентифицирован как один из основных токсинов живокости, ответственных за отравление домашнего скота в горных пастбищах Северной Америки. [3] [5] Метилликаконитин исследовался как возможное терапевтическое средство для лечения спастического паралича. [6] и было показано, что он обладает инсектицидными свойствами. [7] Он стал важным молекулярным зондом для изучения фармакологии никотинового рецептора ацетилхолина . [8]

Изоляция

[ редактировать ]

MLA была впервые выделена из Delphinium Brownii , Rydb. [9] Предположительно, потому что он не получил это соединение в достаточно чистой форме, Манске отказался дать ему название. Название «метил-ликаконитин» было присвоено Джоном Гудсоном, работавшим в Wellcome Chemical Research Laboratories в Лондоне, Англия, когда он выделил алкалоид в более чистой форме из семян Delphinium elatum , L. в 1943 году. [10] Более современная процедура выделения описана Пеллетье и его коллегами, которые использовали семена «садового живокости», Consolida ambigua (также называемого Delphinium ajacis ) в качестве растительного источника. [11]

Определение структуры

[ редактировать ]

Полная молекулярная структура MLA, верная во всех деталях, кроме одной, была впервые опубликована Кузовковым и Платоновой в 1959 году. [12] Эта структура, частично подтвержденная рентгеновской кристаллографией (обычно считающейся «окончательным» аналитическим методом) химического производного MLA, выполненной Марией Пшибыльской, [13] считалось правильным до начала 1980-х годов. стереохимия при С - метоксигруппы конфигурации 1 от β- до α- . Определена [14] [15] Таким образом, любой рисунок MLA, появившийся до статьи Пеллетье 1981 года, [14] покажет структуру с неправильной стереохимией в C-1.

Химия

[ редактировать ]

Синонимы

[ редактировать ]

[1α,4(S),6β,14α,16β]-20-Этил-1,6,14,16-тетраметокси-4-[[[2-(3-метил-2,5-диоксо-1-пирролидинил) )бензоил]окси]метил]аконитан-7,8-диол; в некоторых публикациях его ошибочно называют «N-метилликаконитином».

Физико-химические свойства

[ редактировать ]

MLA растворима в хлороформе , но плохо растворяется в воде. [10] Свободное основание MLA не получено в кристаллической форме, а в аморфной форме оно плавится окончательно при 128 °С; [10] гидриодидная ; соль имеет температуру плавления 201°С [10] перхлоратная C. соль плавится при 195 ° [16] Цитратная . соль является наиболее распространенной формой, в которой MLA в настоящее время доступна на рынке [17]

pK a По-видимому, для MLA не зарегистрировано значение , но оно считается слабым основанием , поскольку его можно легко экстрагировать диэтиловым эфиром из водного раствора при pH 7,5-8. [14]

Было обнаружено, что оптическое вращение свободного основания [α] D в спирте составляет +49°. [10]

Молекулярная структура

[ редактировать ]

Хотя MLA обычно называют «дитерпеноидным» алкалоидом, MLA, строго говоря, является нордитерпеноидом , поскольку его углеродный скелет содержит только 19 атомов C, причем один из них был удален где-то во время биосинтеза. [18] В остальном молекула MLA включает третичный амин , два третичных спирта , четыре группы метилового эфира и сложный эфир на основе антраниловой кислоты и метилянтарной кислоты . Этот N-(2-карбоксифенил)-метилсукцинамидоэфир довольно редко встречается среди натуральных продуктов.

Синтез

[ редактировать ]

По состоянию на апрель 2012 г. сообщений о полном синтезе MLA не поступало. Полусинтез MLA, начиная с его «родительского» аминоспирта, ликоктонина (полученного простым щелочным гидролизом природного MLA). [10] ) было сообщено в 1994 году. [19]

Фармакология

[ редактировать ]

Во многих отношениях фармакология MLA очень похожа на фармакологию классического нервно-мышечного блокатора тубокурарина d- . «Кюрареподобные» свойства MLA, по-видимому, впервые были упомянуты в 1958 году Кузовковым и Бочарниковой. [20] работал во Всесоюзном научно-исследовательском институте фармацевтической химии имени Орджиникидзе в бывшем СССР. Подробная статья по фармакологии MLA (в форме его гидрогидридной соли, получившей лекарственное название «мелликтин») в классических препаратах для животных была опубликована в том же институте в следующем году Дозорцевой. [21] [3]

Они обнаружили, что MLA блокирует нервно-мышечную передачу в скелетных мышцах , но не в гладких мышцах , и оказывает некоторое ганглиоблокирующее действие. Такие свойства характерны для антагониста ацетилхолина , оказывающего действие на никотиновые , но не мускариновые центры.

в препарате диафрагмального нерва крысы 2 х 10 Например, −5 Концентрация M MLA вызывала снижение ответа на 50%, а полное ингибирование было вызвано 3 x 10 −5 М концентрация препарата. В этом препарате мышцы, обработанные MLA, нормально реагировали на прямую электрическую стимуляцию, но ингибирование сокращений лишь частично подавлялось физостигмином . Аналогичные результаты были получены с нервно-мышечными препаратами лягушки, в которых было показано, что MLA блокирует ответ икроножной мышцы на электрическую стимуляцию седалищного нерва , ингибирует постсинаптические потенциалы действия в портняжной мышце, вызываемые стимуляцией седалищного нерва , и уменьшало амплитуду миниатюрных потенциалов концевой пластинки в мышце-разгибателе IV пальца .

Ганглиоблокирующие эффекты MLA наблюдались при использовании препарата кошачьей мигательной мембраны : полное ингибирование ответа вызывалось внутривенным введением 4 мг/кг «мелликтина».

Никаких существенных эффектов препарат не оказал на препараты гладких мышц кролика, морской свинки или кошки, что указывает на отсутствие активности в типично мускариновых участках. Например, у электростимулированных подвздошной кишки морских свинок концентрация 5 х 10 не влияла на сокращения. −4 М. ОМС.

Более подробное изложение приведенных выше данных, а также множество сопутствующих материалов можно найти в обзоре, написанном Кипом Пантером и его сотрудниками из лабораторий USDA-ARS в Юте и Калифорнии. [22]

Значительный прогресс был достигнут в понимании фармакологии MLA, когда Дженнингс и его коллеги [7] в American Cyanamid Company сообщили, что MLA (в виде его цитратной соли) сильно ингибирует связывание тритированного пропионил- α-бунгаротоксина с препаратом рецептора из голов комнатных мух, с K i ~ 2,5 x 10. −10 М. Впоследствии Макаллан и его сотрудники [23] показало, что MLA также конкурирует с 125 I-α-бунгаротоксин (K i ~1 x 10 −9 М) и тритированный (-)- никотин (K i ~4 x 10 −6 М) в препарате рецепторов мозга крысы. Эти рабочие также сообщили, что MLA вытеснило 125 I-α-бунгаротоксин из очищенных торпедных ( электрических лучей ) никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (нАХР) с K i ~1 x 10 −6 М. Подобные эксперименты, проведенные позже Ward et al. [24] показали, что MLA связывается с нАХР, экстрагированными из мышц человека, с K i ~8 x 10 −6 М; также сообщалось, что MLA в концентрации 10 −4 M не имел сродства к мускариновым AChR, меченным тритиевым хинуклидинилбензилатом , из мозга крыс.

Дополнительные подробности о связывании MLA с nAChR были представлены Воннакотт и ее коллегами. [8] которые предоставили доказательства того, что MLA преимущественно связывается с различными субъединицами, экспрессируемыми в Xenopus лягушки ооцитах , nAChR, клонированного из птичьей ДНК: было обнаружено, что MLA имеет IC 50 ~ 8 x 10. −8 М при α3β2 и ~7 x 10 −7 M на подтипах рецепторов α4β2. Хотя также было установлено, что MLA прочно связывается с подтипами α7, экспериментальные трудности не позволили определить IC 50 . MLA перемещено 125 I-α-бунгаротоксин из рецепторов α7, клонированных из клеточной линии человека K28, с K i ~ 1 x 10. −8 . [25]

Последняя веха в продолжающейся саге фармакологии MLA (по состоянию на апрель 2012 года имеется около 660 ссылок на статьи в журналах, охватываемых PubMed), о которой следует упомянуть, — это характеристика рецепторных взаимодействий MLA, меченного тритием . [26]

Была определена кристаллическая структура комплекса MLA и AChBP, выделенного из морской улитки Aplysia California . [27]

Токсикология

[ редактировать ]

Токсикология MLA изучалась в основном в контексте отравления домашнего скота дикими жаворонками. Фундаментальная работа Джона Джасино и Майка Бенна из Университета Калгари в Канаде показала, что MLA, скорее всего, является агентом, ответственным за токсичность местного живокости, D. Brownii , и предоставила некоторые предварительные данные об острой токсичности у нескольких видов животных. . [3] [4] [5] Эти LD 50 следующие: мышь – 3–5 мг/кг; лягушка – 3–4 мг/кг; кролик — 2–3 мг/кг (после парентерального введения). Кошки, по-видимому, имели сопоставимую восприимчивость с кроликами, тогда как собаки были примерно в 1,5 раза более чувствительны. [21] Эти ранние наблюдения были всесторонне расширены, [22] По оценкам, LD 50 MLA составляет ~10 мг/кг у овец, ~5 мг/кг у крыс и ~2 мг/кг у крупного рогатого скота.

Хотя большую часть LD 50 обычно определяют при парентеральном введении тестируемого препарата, MLA также активен при пероральном приеме. [21]

Признаки токсичности у телят, овец, крыс и мышей при низких дозах включали возбуждение, затруднение дыхания и потерю двигательного контроля; симптомы появились в течение 2–3 минут после инъекции и исчезли в течение 10 минут. Дозы, достаточно большие, чтобы вызвать коллапс, также вызывали увеличение частоты сердечных сокращений и дыхания, а также тремор, причем значительные судороги наблюдались у мышей и крыс, но не у крупного рогатого скота или овец. [22] В тех случаях, когда смерть казалась неизбежной, отравлению овец можно было противодействовать внутривенным введением неостигмина и атропина . [22] тогда как отравление у телят было обращено вспять введением физостигмина . [4] У животных, которым позволили умереть, смерть, по-видимому, наступила в результате полного двигательного паралича и остановки дыхания. [21] [22]

Стоит отметить, что, хотя ЛД 50 для человека неизвестна, клинические исследования Кабелянской показали, что пероральная доза 0,02 г гидриодида MLA («мелликтина») может назначаться пациентам до 5 раз в день в течение курс 1 мес. Однако некоторые субъекты могли переносить только разовую дозу 0,02 г в день, не испытывая побочных эффектов. [6]

Отношения Структура-Деятельность

[ редактировать ]

Самое раннее наблюдение взаимосвязи между молекулярной структурой MLA и биологической активностью касалось влияния сложноэфирной группы C-18 на острую токсичность. Когда эту группу подвергли гидролизу , полученный аминоспирт (названный ликоктонином из-за его естественного происхождения) оказался гораздо менее ядовитым для животных, чем MLA. [3] Ликоктонин более чем в 100 раз менее токсичен, чем MLA. [22] В других функциональных фармакологических анализах ликоктонин качественно напоминал MLA, но был примерно в десять раз менее эффективным. [3]

При сравнении с исследованиями связывания nAChR было обнаружено, что MLA конкурирует за 125 Сайты связывания I-α-бунгаротоксина (т.е. подтипы α7) более чем в 1000 раз сильнее, чем ликоктонин. [28]

Если сукцинимидное кольцо удалить так, чтобы к бензольному кольцу осталась только группа -NH 2 (как в алкалоиде антраноилликоктонине , который также встречается в природе), полученное соединение занимает промежуточное положение между MLA и ликоктонином по силе действия и токсичности: оно менее токсичен, чем MLA, примерно в 4 раза, но его сродство к 125 Количество сайтов связывания I-α-бунгаротоксина более чем в 200 раз ниже, чем у MLA. [29]

Если группу -NH 2 антраноилликоктонина удалить, давая соединение ликоктонин-18-О-бензоат , сродство к рецепторам α7, а также к рецепторам α4β2 снижается примерно в 10 раз по сравнению с MLA. [30] По сравнению с MLA в анализе диафрагмы диафрагмального нерва крысы, ликоктонин-18-О-бензоат также был примерно в 10 раз менее активен, и аналогичное снижение активности наблюдалось в электрофизиологическом исследовании с участием разгибателей мышц лягушки. [3]

Даже отсутствие метильной группы в метилсукцинимидоринге, как в алкалоиде ликаконитине , снижает сродство к α7-рецепторам примерно в 20 раз. [31] > но при этом сродство к α4β2-рецепторам существенно не меняется по сравнению с MLA. [30]

Другой подход, который был исследован в попытке выяснить взаимосвязь структура-активность в MLA, заключался в том, чтобы начать с 2-(метилсукцинимидо)бензойной кислоты ( карбоновой кислоты, образующейся при расщеплении MLA по сложноэфирной группе C-18) и этерифицировать это с различными спиртами и аминоспиртами , которые можно рассматривать как «молекулярные фрагменты» MLA. Однако ни одно из этих соединений не продемонстрировало значительной степени биологического действия, характерного для MLA, в ограниченном количестве анализов, которым их подвергали. [3] [22]

Терапевтическое применение

[ редактировать ]

MLA используется для лечения различных неврологических расстройств. [6] [32] хотя упоминаний о таком использовании за последние несколько десятилетий нет.

MLA может быть полезна для снижения никотинового удовольствия без ускорения симптомов отмены никотина. [33] Это предположение было сделано на основе экспериментов, в которых внутрибрюшинные дозы MLA ~4 мг/кг и 8 мг/кг значительно снижали самостоятельное введение никотина крысам.

Было предложено [34] что MLA имеет потенциал в лечении зависимости от каннабиса. Однако это предположение, по-видимому, было основано только на работе Solinas et al. [35] которые показали, что дозы 0,3-5,6 мг/кг внутрибрюшинно у крыс дозозависимо противодействовали дискриминативным стимулирующим эффектам 3 мг/кг ТГК .

Учитывая, что ранние советские работы [6] с «мелликтином» показало, что всего лишь ~0,2–0,3 мг/кг перорально у человека (при условии, что вес составляет 60–70 кг, для преобразования дозы) может вызвать симптомы токсичности, и что пероральное введение Для большинства лекарств обычно требуется больше препарата, чем для парентерального введения, неясно, окажется ли MLA практическим средством лечения никотиновой зависимости или зависимости от каннабиса, исходя из эффективных доз, необходимых в экспериментах на крысах.

Инсектицидное действие

[ редактировать ]

Дженнингс и его коллеги, помимо своих ключевых наблюдений (см. «Фармакология» выше) о связывании MLA с рецепторами, обнаружили, что он токсичен (смертность более 50%) для следующих видов насекомых: Empoasca abrupta. [36] (при 100 ч./млн), Heliothis virescens (при 1000 ч./млн), Musca Domestica (при 1000 ч./млн) и Spodoptera eridana (при 1000 ч./млн). Виды, на которые MLA существенно не повлияло: Anopheles Quadrimaculatus , Aphis fabae , Diabrotica undecimpunctuata Howardi и Tetranychus urticae . MLA также действовала как сдерживающий фактор кормления (LC 50 ~300 ppm) для личинок Spodoptera , питающихся листьями фасоли. [7]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Уилламан Джей-Джей, Лю Х-Джей (1970). "Отсутствующий". Ллойдия . 33 (Приложение 3А): 180–181.
  2. ^ Харборн Дж. Б., Бакстер Х (1993). Фитохимический словарь . Лондон: Тейлор и Фрэнсис. п. 153.
  3. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Бенн М.Х., Ясино Дж.М. Пеллетье SW (ред.). Химические и биологические перспективы . Том. 1. Нью-Йорк: Уайли. стр. 153–210.
  4. ^ Jump up to: а б с Нэйшн П.Н., Бенн М.Х., Рот Ш.Х., Уилкенс Дж.Л. (сентябрь 1982 г.). «Клинические признаки и исследования места действия очищенного алкалоида живокости, метилликаконитина, вводимого парентерально телятам» . Канадский ветеринарный журнал . 23 (9): 264–6. ПМК   1790203 . ПМИД   17422179 .
  5. ^ Jump up to: а б Айяр В.Н., Бенн М.Х., Ханна Т., Ясино Дж., Рот Ш., Уилкенс Дж.Л. (октябрь 1979 г.). «Основной токсин Delphinium Brownii Rydb. и способ его действия». Эксперименты . 35 (10): 1367–8. дои : 10.1007/BF01964013 . ПМИД   499426 . S2CID   19818861 .
  6. ^ Jump up to: а б с д Кабелянская Л.Г. (1959). «[Применение мелликтина при клинических заболеваниях нервной системы при спастических параличах]». Фармакология и токсикология . 22 (1): 38–42. ПМИД   13653123 .
  7. ^ Jump up to: а б с Дженнингс К.Р., Браун Д.Г., Райт Д.П. (1986). «Метилликаконитин, природный инсектицид с высоким сродством к холинергическим рецепторам насекомых». Эксперименты . 42 (6): 611–613. дои : 10.1007/BF01955557 . S2CID   1460936 .
  8. ^ Jump up to: а б Воннакотт Э., Альбукерке Х, Бертран Д. (1993). Конн ПМ (ред.). Методы в нейронауках . Том. 12. Сан-Диего: Академик Пресс. стр. 263–275.
  9. ^ Манске Р.Х. (март 1939 г.). "Отсутствующий". Канадский журнал исследований . 16 : 57–60. дои : 10.1139/cjr39b-010 .
  10. ^ Jump up to: а б с д и ж Гудсон Дж. А. (1943). «42. Алкалоиды семян Delphinium elatum, L.». Журнал Химического общества (возобновленное) : 139–41. дои : 10.1039/JR9430000139 .
  11. ^ Пеллетье С.В., Сони Р.С., Десаи Х.К., Моди Н.В. (май 1980 г.). «Дитерпеноидные алкалоиды Consolida ambigua». Журнал натуральных продуктов . 43 (3): 395–406. дои : 10.1021/np50009a011 .
  12. ^ Kuzovkov AD, Platonova TF (1959). "Missing". J. Gen. Chem. (Eng. Trans.) . 29 : 2746–2749.
  13. ^ Пшибыльска М., Марион Л. (февраль 1956 г.). «Кристаллическая структура моногидрата дез-(оксиметилен)-ликоктонингидроидодида». Канадский химический журнал . 34 (2): 185–7. дои : 10.1139/v56-026 .
  14. ^ Jump up to: а б с Пеллетье С.В., Моди Н.В., Варугезе К.И., Мэддри Дж.А., Десаи Х.К. (октябрь 1981 г.). «Пересмотр структуры 37 дитерпеноидных алкалоидов, родственных ликоктонину». Журнал Американского химического общества . 103 (21): 6536–8. дои : 10.1021/ja00411a062 .
  15. ^ Эдвардс О.Э., Пшибыльска М. (ноябрь 1982 г.). «Семейство алкалоидов ликоктонина: стереохимический пересмотр» . Канадский химический журнал . 60 (21): 2661–7. дои : 10.1139/v82-382 .
  16. ^ Штерн Э.С. (1954). Манске Р.Х., Холмс Х.Л. (ред.). Алкалоиды . Том. 4. Нью-Йорк: Академик Пресс. стр. 275–333.
  17. ^ Здесь не приводятся ссылки, поскольку информация привязана к дате и потому что реклама какого-либо конкретного поставщика неуместна.
  18. ^ Путь биосинтеза, посредством которого MLA создается в растении, до сих пор подробно не известен.
  19. ^ Блэгбро И.С., Коутс П.А., Хардик Д.Д., Льюис Т., Роуэн М.Г., Воннакотт С., Поттер Б.В. (ноябрь 1994 г.). «Ацилирование ликоктонина: полусинтез инулина, аналогов дельсемина и метилликаконитина». Буквы тетраэдра . 35 (46): 8705–8. дои : 10.1016/S0040-4039(00)78477-2 .
  20. ^ Kuzovkov AD, Bocharnikova AV (1958). "Missing". J. Gen. Chem. (Eng. Trans.) . 28 : 546–548.
  21. ^ Jump up to: а б с д Дозорцева П.М. (1959). «Фармакология алкалоида метилликаконитина (мелликтина)». Ферма Токс . 22 : 34–8.
  22. ^ Jump up to: а б с д и ж г Пантер К.Э., Маннерс Г.Д., Стегельмайер Б.Л., Ли С., Гарднер Д.Р., Ральфс М.Х., Пфистер Дж.А., Джеймс Л.Ф. (февраль 2002 г.). «Отравление живокостью: токсикология и взаимосвязь между структурой и активностью алкалоидов». Биохимическая систематика и экология . 30 (2): 113–28. дои : 10.1016/S0305-1978(01)00123-5 .
  23. ^ Макаллан Д.Р., Лант Г.Г., Воннакотт С., Суонсон К.Л., Рапопорт Х., Альбукерке Э.С. (январь 1988 г.). «Метилликаконитин и (+)-анатоксин - различие между никотиновыми рецепторами в нервной системе позвоночных и беспозвоночных». Письма ФЭБС . 226 (2): 357–63. дои : 10.1016/0014-5793(88)81454-6 . ПМИД   3338564 . S2CID   23927788 .
  24. ^ Уорд Дж. М., Кокрофт В. Б., Лант Г. Г., Смайли Ф. С., Воннакотт С. (сентябрь 1990 г.). «Метилликаконитин: селективный зонд для нейрональных сайтов связывания альфа-бунгаротоксина» . Письма ФЭБС . 270 (1–2): 45–8. дои : 10.1016/0014-5793(90)81231-c . ПМИД   2226787 . S2CID   85319834 .
  25. ^ Гопалакришнан М., Буиссон Б., Тома Е., Джордано Т., Кэмпбелл Дж.Э., Ху И.С. и др. (август 1995 г.). «Стабильная экспрессия и фармакологические свойства альфа-7-никотинового ацетилхолинового рецептора человека». Европейский журнал фармакологии . 290 (3): 237–46. дои : 10.1016/0922-4106(95)00083-6 . ПМИД   7589218 .
  26. ^ Дэвис А.Р., Хардик DJ, Благбро И.С., Поттер Б.В., Уолстенхолм А.Дж., Воннакотт С. (май 1999 г.). «Характеристика связывания [3H] метилликаконитина: новый радиолиганд для маркировки нейрональных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов альфа-7-типа». Нейрофармакология . 38 (5): 679–90. дои : 10.1016/s0028-3908(98)00221-4 . ПМИД   10340305 . S2CID   23349607 .
  27. ^ Запись PDB 2byr . Хансен С.Б., Сульценбахер Г., Хаксфорд Т., Маршо П., Тейлор П., Борн Ю. (октябрь 2005 г.). «Структуры комплексов Aplysia AChBP с никотиновыми агонистами и антагонистами обнаруживают отличительные интерфейсы связывания и конформации» . Журнал ЭМБО . 24 (20): 3635–46. дои : 10.1038/sj.emboj.7600828 . ПМЦ   1276711 . ПМИД   16193063 .
  28. ^ Коутс П.А., Блэгбро И.С., Хардик Дж., Роуэн М.Г., Воннакотт С., Поттер Б.В. (ноябрь 1994 г.). «Быстрое и эффективное выделение антагониста никотиновых рецепторов метилликаконитина из дельфиниума: определение абсолютной стереохимии метилсукцинимида как S.». Буквы тетраэдра . 35 (46): 8701–4. дои : 10.1016/S0040-4039(00)78476-0 .
  29. ^ Хардик DJ, Блэгбро И.С., Купер Дж., Поттер Б.В., Кричли Т., Воннакотт С. (ноябрь 1996 г.). «Нудикаулин и элатин как мощные нордитерпеноидные лиганды в сайтах связывания альфа-бунгаротоксина нейронов крысы: важность 2-(метилсукцинимидо)бензоильного фрагмента для связывания нейрональных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов». Журнал медицинской химии . 39 (24): 4860–6. дои : 10.1021/jm9604991 . ПМИД   8941400 .
  30. ^ Jump up to: а б Ясино Дж.М. и др. (1995). Густин Д.Л., Флорес Х.Э. (ред.). Фитохимические вещества и здоровье. Актуальные темы физиологии растений . Том. 15. Роквилл: Американское общество физиологов растений. стр. 294–295.
  31. ^ Джасино Дж. М., Харвуд Дж. С., Лин Н. Х., Кэмпбелл Дж. Э., Салливан Дж. П., Холладей М. В. (июль 1996 г.). «Возвращение к ликаконитину: частичный синтез и сродство нейрональных никотиновых рецепторов ацетилхолина». Журнал натуральных продуктов . 59 (7): 707–9. дои : 10.1021/np960352c . ПМИД   8759171 .
  32. ^ Губанов И.А. (1965). "Отсутствующий". Планта Медика . 13 : 200–205.
  33. ^ Марку А, Патерсон Н.Е. (2001). "Отсутствующий". Никотин Тоб. Рез . 3 (4): 361–373. дои : 10.1080/14622200110073380 . ПМИД   11694204 .
  34. ^ Вайнштейн А.М., Горелик Д.А. (2011). «Фармакологическое лечение зависимости от каннабиса» . Текущий фармацевтический дизайн . 17 (14): 1351–8. дои : 10.2174/138161211796150846 . ПМК   3171994 . ПМИД   21524266 .
  35. ^ Солинас М., Шерма М., Фатторе Л., Стройк Дж., Вертхайм С., Танда Г. и др. (май 2007 г.). «Никотиновые альфа-7-рецепторы как новая мишень для лечения злоупотребления каннабисом» . Журнал неврологии . 27 (21): 5615–20. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0027-07.2007 . ПМЦ   6672748 . ПМИД   17522306 .
  36. ^ Западная картофельная цикадка.
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Methyllycaconitine&oldid=1232287968"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 8e907b0890574f97efe5d8f1b23c7506__1719953100
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/8e/06/8e907b0890574f97efe5d8f1b23c7506.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Methyllycaconitine - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)