Везикулярный переносчик моноаминов

Везикулярный переносчик моноаминов (ВМАТ) — транспортный белок, интегрированный в мембраны синаптических везикул пресинаптических нейронов . Он транспортирует моноаминовые нейротрансмиттеры, такие как дофамин , серотонин , норадреналин , адреналин и гистамин , в пузырьки , которые высвобождают нейротрансмиттеры в синапсы в качестве химических сообщений постсинаптическим нейронам. VMAT используют протонный градиент , генерируемый V-АТФазами в мембранах везикул, для обеспечения импорта моноаминов.

Фармацевтические препараты, нацеленные на VMAT, могут применяться при многих состояниях, что приводит к множеству биологических исследований, включая гипертонию , наркоманию , психические расстройства, болезнь Паркинсона и другие неврологические расстройства. Многие препараты, нацеленные на VMAT, действуют как ингибиторы и изменяют кинетику белка. Многие исследования влияния измененных VMAT на биологические системы все еще продолжаются.

Моноамины

Моноамины, переносимые VMAT, представляют собой в основном норадреналин , адреналин , дофамин , серотонин , гистамин и следовые количества аминов . ^{[ 1 ]} Экзогенные субстраты включают гуанетидин и MPP. ⁺. ^{[ 2 ]}

Открытие

Исследования VMAT начались в 1958 году, когда Нильс-Оке Хилларп обнаружил секреторные пузырьки . В 1970-х годах такие ученые, как Арвид Карлссон, осознали необходимость понять, как работают транспортные системы и ионные градиенты в разных организмах, чтобы изучить новые варианты лечения, такие как резерпин (RES). Исследователи обнаружили ингибиторы, которые блокировали поглощение нейротрансмиттеров в пузырьках, что позволяет предположить существование VMAT. ^{[ 3 ]} Десять лет спустя молекулярно-генетические инструменты усовершенствовали методы идентификации белков. Ученые использовали эти инструменты для анализа последовательностей ДНК и аминокислот и обнаружили, что транспортеры у бактерий и людей очень похожи, что подчеркивает важность и универсальность транспортеров. ^{[ 4 ]} Транспортеры были впервые структурно идентифицированы путем клонирования VMAT у крыс. ^{[ 3 ]} VMAT были впервые выделены и очищены в гранулах бычьего хромаффина как в нативной, так и в денатурированной формах. ^{[ 5 ]}

Расположение

У человека экспрессируются два типа VMAT: VMAT1 и VMAT2 . ^{[ 4 ]} VMAT1 экспрессируется главным образом в крупных везикулах с плотным ядром (LDCV) периферической нервной системы. VMAT1 может быть обнаружен в нейроэндокринных клетках , особенно в хромаффинных и энтерохромаффинных гранулах, которые преимущественно обнаруживаются в мозговом надпочечников веществе .

VMAT2 способствует экспрессии в различных моноаминергических клетках центральной нервной системы , таких как мозг, симпатическая нервная система , тучные клетки и клетки, содержащие гистамин в кишечнике. ^{[ нужна ссылка ]} Он преобладает в β-клетках , ^{[ 6 ]} экспрессируется в тромбоцитах , ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]} и коэкспрессируется в хромаффинных клетках. ^{[ 6 ]} Экспрессия двух транспортеров во внутренних органах, по-видимому, различается у разных видов: только VMAT1 экспрессируется в клетках мозгового вещества надпочечников крысы, тогда как VMAT2 является основным транспортером в клетках мозгового вещества надпочечников крупного рогатого скота. ^{[ 9 ]}

Структура и функции

VMAT1 и VMAT2 представляют собой кислые гликопротеины с молекулярной массой около 70 кДа . ^{[ 4 ]}^{[ 10 ]} Обе изоформы представляют собой трансмембранные белки с 12 трансмембранными доменами (TMD). ^{[ 4 ]}

Функция VMAT заключается в загрузке моноаминов — дофамина, серотонина, гистамина, норадреналина и адреналина — в транспортные пузырьки. ^{[ 11 ]} VMAT используют один и тот же механизм транспорта для всех типов моноаминов. ^{[ 5 ]} и транспортировать их из цитозоля в везикулы-хранилища с высокой концентрацией. ^{[ 4 ]} Транспортные пузырьки высвобождаются в пространство между нейронами, называемое синаптической щелью , где они передают химическое сообщение следующему нейрону. VMAT также участвуют в сортировке, хранении и высвобождении нейротрансмиттеров и, как полагают, участвуют в защите этих нейротрансмиттеров от автоокисления . ^{[ 4 ]} Известно также, что транспортеры продолжают биохимическую модификацию после загрузки определенных нейротрансмиттеров. ^{[ 4 ]}

Упаковка везикул требует большого источника энергии для хранения большого количества нейротрансмиттеров в небольшом везикулярном пространстве в высоких концентрациях. Транспорт VMAT зависит от pH и электрохимического градиента, генерируемого везикулярным H. ⁺-АТФаза . ^{[ 4 ]}^{[ 12 ]} Текущая модель функции VMAT предполагает, что истечение двух протонов (H ⁺) против H ⁺ градиент сочетается с притоком одного моноамина. ^{[ 4 ]}^{[ 12 ]} Первый Х ⁺ транспортера отток генерирует конформацию , связанную с высокоаффинным сайтом связывания амина в цитозольной фазе, а второй H ⁺ отток сопровождается вторым большим конформационным изменением , которое приводит к транспорту аминов с цитозольной стороны в везикулу, снижая аффинность связывания аминов. ^{[ 4 ]}

Исследования показывают, что аминокислотный остаток His419, расположенный в домене между TMD X и XI крысиного VMAT1, играет роль в энергетическом сочетании с транспортом амина, способствуя первому протон-зависимому конформационному изменению. ^{[ 4 ]}^{[ 13 ]} Было высказано предположение, что RES ингибирует VMAT, взаимодействуя с этой конформацией. ^{[ нужна ссылка ]}

Анализ последовательности гена VMAT показывает, что четыре остатка аспарагиновой кислоты в средней области TMD I, VI, X и XI и один остаток лизина в TMD II имеют высококонсервативные генные последовательности, что позволяет предположить, что эти остатки играют решающую роль в структуре и функции транспортера. ^{[ 4 ]}^{[ 14 ]} В частности, считается, что остатки Lys139 и Asp427 составляют ионную пару, которая способствует высокоаффинному взаимодействию с субстратами и ингибиторами VMAT. ^{[ 4 ]}^{[ 14 ]} Остаток Asp431, расположенный в TMD XI, считается критическим для транспорта аминов, но не взаимодействует со связыванием RES; Считается, что он завершает цикл транспорта субстрата. ^{[ 4 ]}^{[ 15 ]}

Кинетика

VMAT имеют относительно низкую V _max с расчетной скоростью 5–20/сек в зависимости от подложки. ^{[ 16 ]} Наполнение везикул может ограничивать высвобождение моноаминов из нейронов с высокой скоростью возбуждения.

Специфическое сродство к связыванию аминов варьируется в зависимости от изоформы VMAT; исследования показывают, что катехоламины дофамин, норадреналин и адреналин имеют в три раза более высокое сродство к VMAT2, чем связывание и поглощение VMAT1. ^{[ 4 ]}^{[ 12 ]}^{[ 17 ]} Гистамин имидазоламина имеет в тридцать раз более высокое сродство к VMAT2 по сравнению с VMAT1. ^{[ 4 ]} и считается, что он связывается с другим сайтом, чем другие моноамины. ^{[ 12 ]} В отличие от катехоламинов и гистамина, индоламин серотонин связывается с VMAT1 и VMAT2 с одинаковым сродством к обеим изоформам транспортера. ^{[ 4 ]}^{[ 17 ]}

VMAT1 имеет более низкое число оборотов и меньшее сродство к большинству моноаминовых субстратов, чем VMAT2, что может быть связано с расположением VMAT2 в центральной нервной системе, которая требует быстрого восстановления после высвобождения нейромедиатора, чтобы подготовиться к последующим высвобождениям. Эффективность поглощения каждого субстрата VMAT можно ранжировать в порядке эффективности: серотонин, дофамин, адреналин и норадреналин. ^{[ 4 ]}

Метамфетамины снижают Vmax _, тогда как кокаин обратимо увеличивает Vmax _в мозге крыс. ^{[ 4 ]}

Торможение

Эффекты ингибирования VMAT были тщательно изучены на животных моделях. Мутантные гомозиготные мыши VMAT(-/-) мало двигаются, плохо питаются и умирают в течение нескольких дней после рождения.

Более конкретно, ингибирование VMAT2 может вызвать повышение цитозольных уровней катехоламинов, что может привести к увеличению оттока катехоламинов через клеточную мембрану , истощая концентрацию катехоламинов и вызывая усиление окислительного стресса и окислительного повреждения нейрона.

Гетерозиготные VMAT мутанты проявляют гиперчувствительность к амфетамину , кокаину и МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин), причем последний является веществом, причинно связанным с болезнью Паркинсона (БП) у грызунов. ^{[ 7 ]} Это предполагает защитную роль VMAT против окислительного стресса за счет удаления таких веществ из цитозоля. ^{[ 7 ]}

Ингибиторы VMAT включают:

Резерпин (RES), биетасерпин и кетансерин (KET) (мощные ингибиторы VMAT2-опосредованного транспорта серотонина).
Тетрабеназин (TBZ) (специфичный для VMAT2)
Фенилэтиламин
Амфетамин
МДМА
N -Метил-4-фенилпиридиний (MPP ⁺) (очень мощные ингибиторы VMAT2-опосредованного транспорта серотонина)
Фенфлурамин (специфичный для VMAT1)
Негидролизуемый аналог GTP гуанилиллимидодифосфат GMP-P(NH)P (только VMAT2)

Связывание структур сайта

Сродство и структуры лиганд-связывания

Два известных сайта связывания ингибиторов VMAT включают сайт связывания RES и сайт связывания TBZ. Некоторые данные свидетельствуют о том, что эти два сайта могут перекрываться или существовать как две отдельные конформации одного и того же сайта связывания. ^{[ 4 ]}^{[ 12 ]} Ингибиторы VMAT, как правило, делятся на два класса: те, которые взаимодействуют с сайтом связывания RES, и те, которые взаимодействуют с сайтом связывания TBZ. ^{[ 12 ]}

RES, метокситетрабеназин (MTBZ) и препарат амиодарон связываются с сайтом связывания RES. TBZ (также называемый Нитоман и Ксеназин), дигидротетрабеназин (DTBZOH), кетансерин (KET) и препарат лобелин связываются с сайтом связывания TBZ. Известно также, что амфетамин, метамфетамин и GZ-7931 взаимодействуют с VMAT2. ^{[ 4 ]}^{[ 18 ]}^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}

Сродство к ингибитору варьируется в зависимости от изоформ VMAT. RES и KET обладают более высоким ингибирующим сродством к транспорту 5HT, опосредованному VMAT2, чем к VMAT1; TBZ, похоже, блокирует исключительно VMAT2. ^{[ 4 ]}

Считается, что остатки asp33 и ser180, 181 и 182 участвуют в распознавании субстрата и взаимодействуют с протонированной аминогруппой и гидроксильной группой на катехоловом или индольном кольцах. ^{[ 12 ]}

Считается, что кокаин и метилфенидат (MPD, также известный как риталин и концерта) взаимодействуют с VMAT2, вызывая сдвиг VMAT2 «от фракции, связанной с плазмалеммальной мембраной, к обогащенной везикулами, немембранно-связанной фракции». ^{[ 21 ]}

Сайт связывания RES

В соответствии со сродством связывания катехоламинов, RES имеет в три раза более высокое сродство к VMAT2, чем к VMAT1. ^{[ 12 ]}^{[ 17 ]} Известно, что сайт связывания RES является гидрофобным , что, как полагают, способствует аффинности связывания лиганда. ^{[ 4 ]} Метамфетамин связывается с сайтом RES на VMAT. ^{[ 22 ]}

Текущая рабочая модель предполагает, что RES и субстрат связываются с одним сайтом в конформационной структуре транспортера, модулированной градиентом pH. Конформация возникает после транспорта одного H ⁺ через мембрану в везикулу; транспорт протонов перемещает сайт узнавания субстрата из просвета на цитоплазматическую поверхность пузырька для RES и связывания субстрата. ^{[ 4 ]}^{[ 12 ]}^{[ 23 ]} Метокситетрабеназин (MTBZ) может связываться с сайтом связывания RES, о чем свидетельствуют исследования, показывающие, что RES значительно ингибирует связывание MTBZ. ^{[ 4 ]} Считается также, что амиодарон ингибирует везикулярный захват моноаминов путем связывания с сайтом связывания RES. ^{[ 4 ]}

Сайт связывания TBZ

Считается, что TBZ и дигидротетрабеназин (DTBZOH) связываются с сайтом связывания, отличным от сайта связывания RES/субстрата, или с другой конформацией сайта связывания RES/субстрата. ^{[ 4 ]}^{[ 12 ]}^{[ 24 ]} На основании исследований, проведенных на бычьем VMAT2, считается, что этот сайт расположен на N-конце . ^{[ 12 ]} Tyr434 и asp461 идентифицированы как ответственные за высокоаффинное взаимодействие TBZ, серотонина и гистамина в VMAT2. ^{[ 12 ]} В отличие от метамфетамина, амфетамин связывается с сайтом TBZ на hVMAT2. ^{[ 22 ]}

В отличие от ингибирования RES, на ингибирование TBZ влияют только очень высокие концентрации моноаминов; однако однократные инъекции RES могут ингибировать связывание TBZ. ^{[ 12 ]} кетансерин (КЕТ) ^{[ 4 ]}^{[ 23 ]} и лобелин ^{[ 4 ]}^{[ 12 ]} также связываются с конформацией сайта связывания TBZ.

Сайты гликозилирования: N- и C-концы.

от трех до четырех сайтов гликозилирования существует В везикулярном матриксе в петле между TMD I и TMD II. ^{[ 4 ]} В биологии матрица везикул относится к материалу или ткани между клетками, в которые встроены более специализированные структуры. Два сайта гликозилирования, N -связанный конец гликозилирования и С -связанный конец , расположены в цитозольной части пузырька. ^{[ 4 ]}^{[ 25 ]}

Наибольшая генетическая вариативность между VMAT1 и VMAT2 существует вблизи N- и C-концев в цитозольной фазе и в гликозилированной петле между TMD I и II. ^{[ 4 ]}

C-конец и цикл торговли VMAT

Считается, что несколько мотивов, участвующих в цикле доставки VMAT , закодированы на С-конце. Дилейциновый мотив на С-конце необходим для эндоцитоза VMAT2 . ^{[ 6 ]} Исследования показывают, что кислотные остатки в дилейциновом мотиве VMAT2 отделяются от конститутивных секреторных везикул и попадают в регулируемый секреторный путь . ^{[ 6 ]} Считается, что гидрофобные остатки в дилейциновом мотиве соединяются с кислотными остатками как единое целое, помогая сортировать VMAT2 до крупных везикул с плотным курсом. ^{[ 6 ]} Известно, что кислые остатки глутамата, расположенные выше дилейцинового мотива, важны для локализации VMAT2 в крупных плотных сердцевинных везикулах; эти остатки также консервативны в VMAT1. ^{[ 6 ]}

Генетическая экспрессия и регуляция транспортеров

Хотя и VMAT1, и VMAT2 кодируются двумя разными генами , отдельные генетические последовательности демонстрируют высокую гомологию. Полиморфизмы VMAT2, влияющие на регуляцию и количественную экспрессию, могут представлять собой генетические факторы риска БП. Специфический ген VMAT1 ( SLC18A1 ) имеет несколько ассоциированных полиморфизмов , которые имеют локус 8p21.3, который тесно связан с предрасположенностью к шизофрении . ^{[ 26 ]}

Сверхэкспрессия VMAT2 приводит к увеличению секреции нейромедиатора при стимуляции клеток. Данные свидетельствуют о том, что делеция генов VMAT2 не влияет на размер небольших везикул с прозрачным ядром.

VMAT могут регулироваться изменениями в транскрипции , посттранскрипционными модификациями, такими как фосфорилирование и мРНК сплайсинг экзонов прозрачные , а также инактивацией везикулярного транспорта, чему способствуют гетеротримерные G-белки , которые, как полагают, содержатся в хромаффинных гранулах и, как было показано, регулируют небольшие -ядерные везикулы. ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}

Специфическая регуляция типа гетеротримерного G-белка для VMAT2 зависит от ткани; неизвестно, относится ли это к VMAT1. Гетеротримерный G-белок Gαo2 снижает активность VMAT1 в клетках мозгового вещества поджелудочной железы и надпочечников и активирует гетеротримерные G-белки для ингибирования активности VMAT2 в головном мозге, независимо от того, локализуются ли они на небольших везикулах с прозрачным ядром или на крупных везикулах с плотным ядром. Активированный гетеротримерный G-белок Gαq подавляет VMAT2-опосредованный транспорт серотонина в тромбоцитах, но не в мозге, где Gαq полностью ингибирует активность VMAT2. ^{[ 7 ]} Хотя точный сигнальный путь регуляции VMAT, опосредованной G-белком, неизвестен. ^{[ 7 ]} недавно было описано, что вовлеченные G-белки действуют непосредственно на VMAT. ^{[ 27 ]}

Клиническое значение

Было показано, что VMAT2 способствует развитию многих клинических неврологических расстройств, включая наркоманию, расстройства настроения и стресс. ^{[ 28 ]} а также болезнь Паркинсона ^{[ 29 ]} и болезнь Альцгеймера. ^{[ 30 ]}^{[ 31 ]}

болезнь Паркинсона

Исследования показывают, что мРНК VMAT2 присутствует во всех группах клеток, поврежденных болезнью Паркинсона (БП); ^{[ 32 ]} эти результаты определили VMAT2 как цель для предотвращения болезни Паркинсона. Наличие VMAT2 не защищает нейроны от БП независимо, но было показано, что снижение экспрессии VMAT2 коррелирует с восприимчивостью к заболеванию. ^{[ 32 ]} что может быть связано с соотношением между транспортером дофамина и VMAT2. ^{[ 32 ]}

Основываясь на понимании того, что повышенные уровни цитозольного дофамина приводят к гибели дофаминергических клеток при БП, было высказано предположение, что регуляторные полиморфизмы в VMAT2 влияют на количественную экспрессию VMAT2 и могут служить генетическим фактором риска для БП. SLC18A2 В частности, область промотора гена VMAT2 была идентифицирована как область, где несколько полиморфизмов образуют дискретные гаплотипы . ^{[ 4 ]}^{[ 33 ]}

Расстройства настроения

Исследования с использованием генетической модели грызунов для понимания клинической депрессии у людей показывают, что генетические или функциональные изменения VMAT2 могут быть связаны с депрессией. ^{[ 34 ]} Сниженные уровни VMAT2 были выявлены в определенных субрегионах полосатого тела, вовлеченных в клиническую депрессию, включая оболочку прилежащего ядра , но не ядро, вентральную область покрышки и черной субстанции компактную часть . Снижение уровня белка VMAT2 не сопровождалось аналогичными уровнями изменений мРНК VMAT2. На основании этих результатов было высказано предположение, что активность VMAT2 не изменяется на уровне генетической экспрессии, но может изменяться на функциональном уровне способами, которые могут коррелировать с клинической депрессией. ^{[ 4 ]}

Наркомания

Известно, что многие психостимуляторы взаимодействуют с VMAT, включая аналоги амфетамина, такие как метамфетамин, кокаин и экстази (МДМА). ^{[ нужна ссылка ]}

Фармакология

Ингибиторы VMAT обычно делятся на два класса; те, которые взаимодействуют с сайтом связывания RES, и те, которые взаимодействуют с сайтом связывания TBZ. ^{[ 12 ]}

RES, метокситетрабеназин и амиодарон связываются с сайтом связывания RES.

TBZ, DTBZOH, кетансерин и лобелин связываются с сайтом связывания TBZ.

Известно, что многие психостимуляторы , включая замещенные амфетамины и кокаин, взаимодействуют с VMAT2. Исследования показывают, что и амфетамины, и кокаин усиливают неэкзоцитозное высвобождение дофамина в определенных областях мозга, напрямую взаимодействуя с функцией VMAT2. ^{[ 4 ]}^{[ 18 ]}^{[ 21 ]}

Метамфетамин

VMAT является основной мишенью метамфетамина. Исследования показывают, что замещенные амфетамины, включая метамфетамин, взаимодействуют с VMAT2 в сайте связывания TBZ/DTBZOH. ^{[ 4 ]}^{[ 21 ]} Действуя как конкурентный антагонист , метамфетамин блокирует способность пресинаптических клеток использовать VMAT для упаковки везикул.

Метамфетамин изменяет субклеточное расположение VMAT2, что влияет на распределение дофамина в клетке. Лечение метамфетамином перемещает VMAT2 из фракции , обогащенной везикулами , в место, не связанное с синаптосомальными препаратами. ^{[ 9 ]}

Повторное воздействие амфетамина может увеличить мРНК VMAT2 в определенных областях мозга с незначительным снижением или без его снижения при отмене препарата. ^{[ 9 ]}

Исследование, проведенное Sonsalla et al. продемонстрировали, что лечение метамфетамином снижает связывание DHTBZ и везикулярное поглощение дофамина. ^{[ 4 ]}^{[ 21 ]} Другое исследование показало, что несколько высоких доз метамфетамина удаляют сайты связывания DTBZ из везикул. ^{[ 12 ]}

В дополнение к взаимодействию с сайтом связывания TBZ/DTBZOH, некоторые исследователи предполагают, что замещенные амфетамины, такие как метамфетамин, уменьшают поглощение дофамина из-за слабых основных свойств замещенных амфетаминов. ^{[ 21 ]} Эта «гипотеза слабого основания» предполагает, что аналоги амфетамина проникают в клетку посредством транспорта и липофильной диффузии, затем диффундируют через везикулярную мембрану, где они накапливаются в синаптических везикулах и компенсируют электрохимический градиент протонов в везикулах, который управляет транспортом моноаминов через VMAT. ^{[ 21 ]} Введение амфетамина предотвратит везикулярное поглощение дофамина посредством VMAT и объяснит тот факт, что введение амфетамина коррелирует со снижением высвобождения дофамина из везикул и нейротоксическим увеличением внутриклеточного дофамина. ^{[ 4 ]}^{[ 21 ]}

Кокаин

В отличие от метамфетамина, кокаин взаимодействует с VMAT2 путем мобилизации везикул, экспрессирующих VMAT2, вызывая сдвиг белков VMAT2 из фракции плазмалеммальной (синаптосомальной) мембраны в фракцию, обогащенную везикулами, которая не связана с синаптосомальной мембраной и не сохраняется в синаптосомальных препаратах. ^{[ 4 ]}^{[ 12 ]}^{[ 21 ]} Считается, что метилфенидат взаимодействует с VMAT2 аналогичным образом. ^{[ 21 ]}

Было показано, что помимо мобилизации везикул, экспрессирующих VMAT2, кокаин увеличивает V _max VMAT2 для дофамина и увеличивает количество сайтов связывания DTBZ. ^{[ 12 ]} Он также мобилизовал синапсин -зависимый резервный пул дофаминсодержащих синаптических везикул, который взаимодействует с циклом везикулярного транспорта, увеличивая высвобождение дофамина. ^{[ 12 ]}

Кратковременное воздействие кокаина увеличивает плотность VMAT2 в префронтальной коре и полосатом теле мозга млекопитающих. Предполагается, что это защитный механизм против истощающего воздействия кокаина на цитозольный дофамин за счет увеличения емкости хранения моноаминов. ^{[ 9 ]} Хроническое употребление кокаина связано со снижением иммунореактивности VMAT2, а также снижением связывания DTBZOH у людей.

Исследования показывают, что снижение уровня белка VMAT2 в результате длительного употребления кокаина может играть важную роль в развитии расстройств настроения, вызванных кокаином. ^{[ 9 ]}

МДМА

Известно, что МДМА влияет на серотонинергические нейроны, но было показано, что он ингибирует синаптосомальный и везикулярный захват серотонина и дофамина. ^{[ 4 ]} примерно в такой же степени in vitro . ^{[ 12 ]} Исследования in vivo показывают, что кратковременное воздействие МДМА вызывает кратковременное снижение активности VMAT2, которое прекращается через 24 часа. ^{[ 12 ]}

Текущие исследования

Клинические исследования

Модели генетических исследований показали, что полиморфизмы в SLC18A1 и SLC18A2 , генах, которые кодируют белки VMAT1 и 2, соответственно, могут повышать риск некоторых нервно-психических расстройств; ^{[ 4 ]}^{[ 33 ]}^{[ 35 ]} однако пока не выявлено никаких конкретных заболеваний, непосредственно возникающих в результате генетической мутации гена SLC18 , который кодирует белки VMAT. ^{[ 35 ]}

Большая часть текущих исследований, связанных с VMAT, изучает генетические основы нервно-психических расстройств, поскольку на них могут влиять SLC18A семейные мутации .

Известно, что дофаминергический нейрон играет центральную роль в наркомании и злоупотреблении наркотиками, а потенциальная роль переносчика дофамина хорошо изучена как мишени для амфетамина и кокаина. Текущие исследования рассматривают VMAT2 как мишень для таких психостимуляторов. Сочетание визуализирующих, нейрохимических, биохимических, клеточно-биологических, генетических и иммуногистохимических данных было собрано, чтобы обеспечить самое современное всестороннее понимание роли, которую VMAT2 играет в злоупотреблении амфетамином и кокаином и зависимости посредством аминергической нейротрансмиссии. ^{[ 1 ]}^{[ 35 ]}

Поскольку VMAT являются мембранными белками, структурная информация ограничена, и исследователям еще предстоит полностью понять структуру обеих изоформ. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить структуру и, следовательно, полную функцию этих белков. Имеются предварительные доказательства того, что ген VMAT1 может быть связан с предрасположенностью к шизофрении , биполярному расстройству и различным тревожным расстройствам. ^{[ 4 ]} Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить эти результаты и лучше понять роль VMAT в центральной нервной системе.

множественные однонуклеотидные полиморфизмы были идентифицированы В кодирующей области VMAT (SNP). Эффектами некоторых из этих SNP были изменения функции, структуры и регуляции VMAT. ^{[ 36 ]} Требуется дальнейшее исследование этих SNP, чтобы определить, могут ли они быть отнесены к определенным заболеваниям с предполагаемым происхождением SNP- мутаций .

Было обнаружено, что α-синуклеин, цитозольный белок, обнаруживаемый главным образом в пресинаптических нервных окончаниях, имеет регуляторное взаимодействие с транспортировкой VMAT; мутации, включающие альфа-синуклеин, связаны с семейной болезнью Паркинсона. ^{[ 36 ]} Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, в какой степени эти белки модулируют транспорт VMAT и можно ли их использовать для сбора дополнительной информации о точном механизме возникновения таких расстройств, как болезнь Паркинсона, и о том, как их потенциально можно лечить.

Исследования показали, что на синаптической мембране ферменты , ответственные за синтез дофамина, тирозингидроксилазы и ароматической декарбоксилазы аминокислот, физически и функционально связаны с VMAT2. ^{[ 36 ]} Первоначально считалось, что синтез этих веществ и последующая упаковка их в везикулы — это два совершенно разных процесса.

Исследования на животных

В текущих исследованиях, связанных с VMAT2, используются мыши с нокаутом VMAT2 для изучения поведенческой генетики этого переносчика на животной модели. Известно, что нокауты VMAT2 летальны для гомозигот, но нокауты для гетерозигот не смертельны и используются во многих исследованиях в качестве устойчивой модели на животных. ^{[ 9 ]}^{[ 35 ]}

На мышах с нокаутом и нокдауном исследователи обнаружили, что в некоторых обстоятельствах полезно иметь повышенную или недостаточную экспрессию генов VMAT. ^{[ 35 ]} Мышей также используют в исследованиях наркотиков, а именно в исследованиях влияния кокаина и метамфетамина на VMAT. ^{[ 35 ]} Исследования на животных побудили ученых заняться разработкой лекарств, которые ингибируют или усиливают функцию VMAT. Препараты, ингибирующие VMAT, могут использоваться при зависимости, но необходимы дальнейшие исследования. ^{[ 35 ]} Улучшение функции VMAT также может иметь терапевтическую ценность. ^{[ 35 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Эйден Л.Е., Вэйхэ Э. (январь 2011 г.). «VMAT2: динамический регулятор функции моноаминергических нейронов мозга, взаимодействующий с наркотиками» . Энн. Н-Й акад. Наука . 1216 (1): 86–98. Бибкод : 2011NYASA1216...86E . дои : 10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x . ПМЦ 4183197 . ПМИД 21272013 . VMAT2 является везикулярным транспортером ЦНС не только для биогенных аминов DA, NE, EPI, 5-HT и HIS, но, вероятно, также для следовых аминов TYR, PEA и тиронамина (THYR). ЦНС млекопитающих можно идентифицировать как нейроны, экспрессирующие VMAT2 для хранения и биосинтетический фермент декарбоксилазу ароматических аминокислот (AADC).
^ Ранг, HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. п. 167. ИСБН 978-0-443-07145-4 .
^ Jump up to: ^а ^б Эйден Л., Шефер М.Х. и др. (2004). «Амин/протонные антипортеры семейства везикулярных аминотранспортеров (SLC18), необходимые для везикулярного накопления и регулируемой экзоцитотической секреции моноаминов и ацетилхолина». Архив Пфлюгерса . 447 (5): 636–640. дои : 10.1007/s00424-003-1100-5 . ПМИД 12827358 . S2CID 20764857 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В ^х ^и ^С ^аа ^аб ^и ^{объявление} ^но ^из ^в ^ах ^есть ^также ^и ^аль ^{являюсь} ^а ^к ^ап Вималасена К (2011). «Везикулярные переносчики моноаминов: структура-функция, фармакология и медицинская химия» . Медресе преп . 31 (4): 483–519. дои : 10.1002/мед.20187 . ПМК 3019297 . ПМИД 20135628 .
^ Jump up to: ^а ^б Генри Дж. П., Боттон Д. и др. (1994). «Биохимия и молекулярная биология везикулярного переносчика моноаминов из хромаффинных гранул» . J Exp Biol . 196 : 251–62. дои : 10.1242/jeb.196.1.251 . ПМИД 7823026 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Фей Х., Григорук А. и др. (2008). «Торговля везикулярными переносчиками нейромедиаторов» . Трафик . 9 (9): 1425–36. дои : 10.1111/j.1600-0854.2008.00771.x . ПМЦ 2897747 . ПМИД 18507811 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Бранк И., Хёлтье Б. и др. (2006). Регуляция везикулярных переносчиков моноамина и глутамата с помощью тримерных G-белков, связанных с везикулами: новые возможности для давно известных молекул сигнальной трансдукции . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 175. стр. 305–25. дои : 10.1007/3-540-29784-7_15 . ISBN 978-3-540-29783-3 . ПМИД 16722242 .
^ Хёлтье М., Винтер С. и др. (май 2003 г.). «Содержание везикулярного моноамина регулирует активность VMAT2 через Galphaq в тромбоцитах мыши. Доказательства ауторегуляции поглощения везикулярного медиатора» . Журнал биологической химии . 278 (18): 15850–15858. дои : 10.1074/jbc.M212816200 . ПМИД 12604601 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Вималасена К. (2010). «Везикулярные переносчики моноаминов: структура-функция, фармакология и медицинская химия» . Обзоры медицинских исследований . 31 (4): 483–19. дои : 10.1002/мед.20187 . ПМК 3019297 . ПМИД 20135628 .
^ Лю Ю., Питер Д., Рогахани А., Шульдинер С., Прив Г.Г., Айзенберг Д., Бреча Н., Эдвардс Р.Х. (1992). «КДНК, которая подавляет токсичность MPP1, кодирует везикулярный переносчик аминов». Клетка . 70 (4): 539–551. дои : 10.1016/0092-8674(92)90425-c . ПМИД 1505023 . S2CID 6225156 .
^ Первс, Дейл и др. Нейронаука. Синауэр Ассошиэйтс. 087893646
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в Чаудри Ф.А., Эдвардс Р.Х., Фоннум Ф. (2007). «Везикулярные транспортеры нейромедиаторов как мишени для эндогенных и экзогенных токсических веществ» . Анну. Преподобный Фармакол. Токсикол . 48 : 277–301. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141146 . ПМИД 17883368 .
^ Ширван А, Ласкар О, Штайнер-Мордок С, Шульдинер С. (1994). «Гистидин-419 играет роль в энергетическом связывании везикулярного переносчика моноаминов крысы». FEBS Lett», 356: 145–150.
^ Jump up to: ^а ^б Мерикель А., Кабак Х.Р., Эдвардс Р.Х. (1997). «Заряженные остатки в трансмембранных доменах II и XI везикулярного переносчика моноаминов образуют пару зарядов, которая способствует распознаванию субстрата с высоким сродством» . Ж. Биол. Хим . 272 (9): 5403–5408. дои : 10.1074/jbc.272.9.5403 . ПМИД 9038139 .
^ Штайнер-Мордох С., Ширван А., Шульдинер С. (1996). «Модификация профиля pH и чувствительности к тетрабеназину крысиного VMAT1 путем замены аспартата 404 глутаматом» . Ж. Биол. Хим . 271 (22): 13048–13054. дои : 10.1074/jbc.271.22.13048 . ПМИД 8662678 .
^ Питер Д. и др. (1994). «Переносчики аминов в хромаффинных гранулах и синаптических пузырьках различаются по распознаванию субстрата и чувствительности к ингибиторам» . J Биол Хим . 269 (10): 7231–7237. дои : 10.1016/S0021-9258(17)37272-1 . ПМИД 8125935 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Эриксон Дж.Д., Шафер М.К., Боннер Т.И., Эйден Л.Е., Вейхе Э. (1996). «Отличительные фармакологические свойства и распределение в нейронах и эндокринных клетках двух изоформ человеческого везикулярного переносчика моноаминов» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 93 (10): 5166–5171. Бибкод : 1996PNAS...93.5166E . дои : 10.1073/pnas.93.10.5166 . ПМК 39426 . ПМИД 8643547 .
^ Jump up to: ^а ^б Миллер Г.В., Гайнетдинов Р.Р., Леви А.И., Кэрон М.Г. (1999). «Переносчики дофамина и повреждение нейронов». Тенденции в фармакологических науках . 20 (10): 424–429. дои : 10.1016/S0165-6147(99)01379-6 . ПМИД 10498956 .
^ Флекенштейн А.Е., Фольц Т.Дж., Хансон Г.Р. (2009). «Вызванные психостимуляторами изменения в функции везикулярного переносчика моноаминов-2: нейротоксические и терапевтические последствия» . Нейрофармакология . 56 (Приложение 1): 133–138. doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.07.002 . ПМЦ 2634813 . ПМИД 18662707 .
^ Везикулярный переносчик моноаминов 2 # Сайты связывания и лиганды
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Флекенштейн А.Е., Волц Т.Дж., Риддл Э.Л., Гибб Дж.В., Хэнсон Г.Р. (2007). «Новое понимание механизма действия амфетаминов». Анну Рев Фармакол Токсикол . 47 : 681–98. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105140 . ПМИД 17209801 .
^ Jump up to: ^а ^б Сульцер Д., Сондерс М.С., Поулсен Н.В., Галли А. (апрель 2005 г.). «Механизмы высвобождения нейромедиаторов амфетаминами: обзор». Прог. Нейробиол . 75 (6): 406–433. doi : 10.1016/j.pneurobio.2005.04.003 . ПМИД 15955613 . S2CID 2359509 . Они также продемонстрировали конкуренцию за связывание между METH и резерпином, что позволяет предположить, что они могут связываться с одним и тем же сайтом на VMAT. Лаборатория Джорджа Уля аналогичным образом сообщила, что AMPH вытеснил тетрабеназин, блокатор VMAT2 (Gonzalez et al., 1994). Считается, что тетрабеназин и резерпин связываются с разными сайтами VMAT (Schuldiner et al., 1993a).
^ Jump up to: ^а ^б Дарчен Ф., Шерман Д., Генри Дж. П. (1989). «Связывание резерпина с хромаффинными гранулами предполагает существование двух конформаций переносчика моноаминов». Биохимия . 28 (4): 1692–1697. дои : 10.1021/bi00430a040 . ПМИД 2719928 .
^ Лю Ю, Эдвардс Р.Х. (1997). «Роль белков везикулярного транспорта в синаптической передаче и нервной дегенерации». Анну. Преподобный Нейроски . 20 : 125–156. дои : 10.1146/annurev.neuro.20.1.125 . ПМИД 9056710 .
^ Эриксон, Эйден и Хоффман, 1992 г.
^ Лохофф Ф.В., Веллер А.Е., Блох П.Дж., Буоно Р.Дж., Дойл Г.А., Ферраро Т.Н., Берреттини WH (2008). «Связь между полиморфизмами в гене везикулярного переносчика моноаминов 1 (VMAT1 / SLC18A1) на хромосоме 8p и шизофрении». Нейропсихобиология . 57 (1–2): 55–60. дои : 10.1159/000129668 . ISSN 0302-282X . ПМИД 18451639 . S2CID 39523023 .
^ Ремин Р., Шульдинер С., 2003. Везикулярные переносчики нейромедиаторов: фармакология, биохимия и молекулярный анализ. Транспортеры нейротрансмиттеров; Структура, функции и регулирование, стр. 313–354.
^ Тиллинджер А., Соллас А., Серова Л.И., Кветнанский Р., Саббан Э.Л. (2010). «Везикулярные переносчики моноаминов (VMAT) в хромаффинных клетках надпочечников: вызванная стрессом индукция VMAT2 и экспрессия в клетках, синтезирующих адреналин». Клеточная Мол Нейробиол . 30 (8): 1459–1465. дои : 10.1007/s10571-010-9575-z . ПМИД 21046458 . S2CID 21852075 .
^ Окамура Н., Вильмань В.Л., Драго Дж., Пейоска С., Дхамия Р.К., Маллиган Р.С., Эллис Дж.Р., Акерманн Ю., О'Киф Г., Джонс Г., Кунг Х.Ф., Понтекорво М.Дж., Сковронски Д., Роу CC (2010). «Измерение in vivo плотности везикулярного переносчика моноаминов типа 2 при болезни Паркинсона с помощью (18) F-AV-133» . Дж. Нукл. Мед . 51 (2): 223–228. дои : 10.2967/jnumed.109.070094 . ПМИД 20080893 .
^ Вильмань В.Л., Окамура Н., Пейоска С., Драго Дж., Маллиган Р.С., Четелат Г., Акерманн Ю., О'Киф Г., Джонс Г., Гонг С., Точон-Данги Х., Кунг Х.Ф., Мастерс CL, Сковронский Д.М., Роу CC (2011) ). «Оценка in vivo везикулярного переносчика моноаминов 2-го типа при деменции с тельцами Леви и болезни Альцгеймера» . Арх. Нейрол . 68 (7): 905–912. дои : 10.1001/archneurol.2011.142 . ПМИД 21747030 .
^ Салин А., Савли М., Ланценбергер Р. (2011). «Серотонин и молекулярная нейровизуализация у людей с использованием ПЭТ». Аминокислоты . 42 (6): 2039–57. дои : 10.1007/s00726-011-1078-9 . ПМИД 21947614 . S2CID 14118396 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Миллер Г.В., Гайнетдинов Р.Р., Леви А.И., Кэрон М.Г. (1999). «Переносчики дофамина и повреждение нейронов». Советы . 20 (10): 425. дои : 10.1016/s0165-6147(99)01379-6 . ПМИД 10498956 .
^ Jump up to: ^а ^б Глатт CE, Ванер А.Д., Уайт DJ, Руис-Линарес А, Ритц Б (2006). «Гаплотипы с усилением функции в промоторе везикулярного переносчика моноаминов защищают от болезни Паркинсона у женщин» . Хм. Мол. Жене . 15 (2): 299–305. дои : 10.1093/hmg/ddi445 . ПМЦ 3643966 . ПМИД 16339215 .
^ Шварц К., Ядид Г., Вейцман А., Рехави М. (2003). «Снижение уровня лимбического везикулярного транспортера моноаминов 2 на генетической крысиной модели депрессии». Мозговой Рес . 965 (1–2): 174–179. дои : 10.1016/s0006-8993(02)04167-7 . ПМИД 12591135 . S2CID 26761996 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Лаваль Х.О., Кранц Д.Э. (2013). «SLC18: Везикулярные переносчики нейромедиаторов моноаминов и ацетилхолина» . Молекулярные аспекты медицины . 34 (2–3): 360–372. дои : 10.1016/j.mam.2012.07.005 . ПМК 3727660 . ПМИД 23506877 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Сагер, Дж. Дж. и Торрес, GE, 2011. Белки, взаимодействующие с переносчиками моноаминов: текущее состояние и будущие проблемы. Биохимия, [онлайн] Доступно по адресу: < http://pubs.acs.org/doi/ipdf/10.1021/bi200405c > [Проверено 20 апреля 2013 г.]

Внешние ссылки

Везикулярные + моноамин + транспорт + белки Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

Дальнейшее чтение

Килборн М.Р. (1997). « Радиоиндикаторы in vivo для везикулярных транспортеров нейромедиаторов». Нукл. Мед. Биол . 24 (7): 615–9. дои : 10.1016/S0969-8051(97)00101-7 . ПМИД 9352531 .
Лаваль Х.О., Кранц Д.Э. (2013). «SLC18: Везикулярные переносчики нейромедиаторов моноаминов и ацетилхолина» . Молекулярные аспекты медицины . 34 (2–3): 360–372. дои : 10.1016/j.mam.2012.07.005 . ПМК 3727660 . ПМИД 23506877 .
Вэйхэ Э., Эйден Л.Е. (2000). «Химическая нейроанатомия везикулярных переносчиков аминов» . ФАСЕБ Дж . 14 (15): 2435–49. CiteSeerX 10.1.1.334.4881 . дои : 10.1096/fj.00-0202рев . ПМИД 11099461 . S2CID 17798600 .
Вималасена, К. (2011). «Везикулярные переносчики моноаминов: структура-функция, фармакология и медицинская химия» . Обзоры медицинских исследований . 31 (4): 483–519. дои : 10.1002/мед.20187 . ПМК 3019297 . ПМИД 20135628 .

[E_Weihe-1] Jump up to: ^а ^б Эйден Л.Е., Вэйхэ Э. (январь 2011 г.). «VMAT2: динамический регулятор функции моноаминергических нейронов мозга, взаимодействующий с наркотиками» . Энн. Н-Й акад. Наука . 1216 (1): 86–98. Бибкод : 2011NYASA1216...86E . дои : 10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x . ПМЦ 4183197 . ПМИД 21272013 . VMAT2 является везикулярным транспортером ЦНС не только для биогенных аминов DA, NE, EPI, 5-HT и HIS, но, вероятно, также для следовых аминов TYR, PEA и тиронамина (THYR). ЦНС млекопитающих можно идентифицировать как нейроны, экспрессирующие VMAT2 для хранения и биосинтетический фермент декарбоксилазу ароматических аминокислот (AADC).

[Rang167-2] Ранг, HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. п. 167. ИСБН 978-0-443-07145-4 .

[Eiden,_L._2004-3] Jump up to: ^а ^б Эйден Л., Шефер М.Х. и др. (2004). «Амин/протонные антипортеры семейства везикулярных аминотранспортеров (SLC18), необходимые для везикулярного накопления и регулируемой экзоцитотической секреции моноаминов и ацетилхолина». Архив Пфлюгерса . 447 (5): 636–640. дои : 10.1007/s00424-003-1100-5 . ПМИД 12827358 . S2CID 20764857 .

[Wimalasena,_K._2011-4] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В ^х ^и ^С ^аа ^аб ^и ^{объявление} ^но ^из ^в ^ах ^есть ^также ^и ^аль ^{являюсь} ^а ^к ^ап Вималасена К (2011). «Везикулярные переносчики моноаминов: структура-функция, фармакология и медицинская химия» . Медресе преп . 31 (4): 483–519. дои : 10.1002/мед.20187 . ПМК 3019297 . ПМИД 20135628 .

[Henry,_J._P._1994-5] Jump up to: ^а ^б Генри Дж. П., Боттон Д. и др. (1994). «Биохимия и молекулярная биология везикулярного переносчика моноаминов из хромаффинных гранул» . J Exp Biol . 196 : 251–62. дои : 10.1242/jeb.196.1.251 . ПМИД 7823026 .

[Fei-6] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Фей Х., Григорук А. и др. (2008). «Торговля везикулярными переносчиками нейромедиаторов» . Трафик . 9 (9): 1425–36. дои : 10.1111/j.1600-0854.2008.00771.x . ПМЦ 2897747 . ПМИД 18507811 .

[Brunk,_I._2006-7] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Бранк И., Хёлтье Б. и др. (2006). Регуляция везикулярных переносчиков моноамина и глутамата с помощью тримерных G-белков, связанных с везикулами: новые возможности для давно известных молекул сигнальной трансдукции . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 175. стр. 305–25. дои : 10.1007/3-540-29784-7_15 . ISBN 978-3-540-29783-3 . ПМИД 16722242 .

[Höltje,_M._2003-8] Хёлтье М., Винтер С. и др. (май 2003 г.). «Содержание везикулярного моноамина регулирует активность VMAT2 через Galphaq в тромбоцитах мыши. Доказательства ауторегуляции поглощения везикулярного медиатора» . Журнал биологической химии . 278 (18): 15850–15858. дои : 10.1074/jbc.M212816200 . ПМИД 12604601 .

[Wimalasena,_K._2010-9] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Вималасена К. (2010). «Везикулярные переносчики моноаминов: структура-функция, фармакология и медицинская химия» . Обзоры медицинских исследований . 31 (4): 483–19. дои : 10.1002/мед.20187 . ПМК 3019297 . ПМИД 20135628 .

[10] Лю Ю., Питер Д., Рогахани А., Шульдинер С., Прив Г.Г., Айзенберг Д., Бреча Н., Эдвардс Р.Х. (1992). «КДНК, которая подавляет токсичность MPP1, кодирует везикулярный переносчик аминов». Клетка . 70 (4): 539–551. дои : 10.1016/0092-8674(92)90425-c . ПМИД 1505023 . S2CID 6225156 .

[11] Первс, Дейл и др. Нейронаука. Синауэр Ассошиэйтс. 087893646

[Chaudhry_FA_2007-12] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в Чаудри Ф.А., Эдвардс Р.Х., Фоннум Ф. (2007). «Везикулярные транспортеры нейромедиаторов как мишени для эндогенных и экзогенных токсических веществ» . Анну. Преподобный Фармакол. Токсикол . 48 : 277–301. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141146 . ПМИД 17883368 .

[13] Ширван А, Ласкар О, Штайнер-Мордок С, Шульдинер С. (1994). «Гистидин-419 играет роль в энергетическом связывании везикулярного переносчика моноаминов крысы». FEBS Lett», 356: 145–150.

[merickel-14] Jump up to: ^а ^б Мерикель А., Кабак Х.Р., Эдвардс Р.Х. (1997). «Заряженные остатки в трансмембранных доменах II и XI везикулярного переносчика моноаминов образуют пару зарядов, которая способствует распознаванию субстрата с высоким сродством» . Ж. Биол. Хим . 272 (9): 5403–5408. дои : 10.1074/jbc.272.9.5403 . ПМИД 9038139 .

[15] Штайнер-Мордох С., Ширван А., Шульдинер С. (1996). «Модификация профиля pH и чувствительности к тетрабеназину крысиного VMAT1 путем замены аспартата 404 глутаматом» . Ж. Биол. Хим . 271 (22): 13048–13054. дои : 10.1074/jbc.271.22.13048 . ПМИД 8662678 .

[16] Питер Д. и др. (1994). «Переносчики аминов в хромаффинных гранулах и синаптических пузырьках различаются по распознаванию субстрата и чувствительности к ингибиторам» . J Биол Хим . 269 (10): 7231–7237. дои : 10.1016/S0021-9258(17)37272-1 . ПМИД 8125935 .

[Erickson_JD_1996-17] Jump up to: ^а ^б ^с Эриксон Дж.Д., Шафер М.К., Боннер Т.И., Эйден Л.Е., Вейхе Э. (1996). «Отличительные фармакологические свойства и распределение в нейронах и эндокринных клетках двух изоформ человеческого везикулярного переносчика моноаминов» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 93 (10): 5166–5171. Бибкод : 1996PNAS...93.5166E . дои : 10.1073/pnas.93.10.5166 . ПМК 39426 . ПМИД 8643547 .

[Miller_GW_1999-18] Jump up to: ^а ^б Миллер Г.В., Гайнетдинов Р.Р., Леви А.И., Кэрон М.Г. (1999). «Переносчики дофамина и повреждение нейронов». Тенденции в фармакологических науках . 20 (10): 424–429. дои : 10.1016/S0165-6147(99)01379-6 . ПМИД 10498956 .

[Fleckenstein_AE_2009-19] Флекенштейн А.Е., Фольц Т.Дж., Хансон Г.Р. (2009). «Вызванные психостимуляторами изменения в функции везикулярного переносчика моноаминов-2: нейротоксические и терапевтические последствия» . Нейрофармакология . 56 (Приложение 1): 133–138. doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.07.002 . ПМЦ 2634813 . ПМИД 18662707 .

[en.wikipedia.org-20] Везикулярный переносчик моноаминов 2 # Сайты связывания и лиганды

[Fleckenstein_AE_2007-21] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Флекенштейн А.Е., Волц Т.Дж., Риддл Э.Л., Гибб Дж.В., Хэнсон Г.Р. (2007). «Новое понимание механизма действия амфетаминов». Анну Рев Фармакол Токсикол . 47 : 681–98. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105140 . ПМИД 17209801 .

[VMAT2_amph_vs_meth-22] Jump up to: ^а ^б Сульцер Д., Сондерс М.С., Поулсен Н.В., Галли А. (апрель 2005 г.). «Механизмы высвобождения нейромедиаторов амфетаминами: обзор». Прог. Нейробиол . 75 (6): 406–433. doi : 10.1016/j.pneurobio.2005.04.003 . ПМИД 15955613 . S2CID 2359509 . Они также продемонстрировали конкуренцию за связывание между METH и резерпином, что позволяет предположить, что они могут связываться с одним и тем же сайтом на VMAT. Лаборатория Джорджа Уля аналогичным образом сообщила, что AMPH вытеснил тетрабеназин, блокатор VMAT2 (Gonzalez et al., 1994). Считается, что тетрабеназин и резерпин связываются с разными сайтами VMAT (Schuldiner et al., 1993a).

[Darchen-23] Jump up to: ^а ^б Дарчен Ф., Шерман Д., Генри Дж. П. (1989). «Связывание резерпина с хромаффинными гранулами предполагает существование двух конформаций переносчика моноаминов». Биохимия . 28 (4): 1692–1697. дои : 10.1021/bi00430a040 . ПМИД 2719928 .

[24] Лю Ю, Эдвардс Р.Х. (1997). «Роль белков везикулярного транспорта в синаптической передаче и нервной дегенерации». Анну. Преподобный Нейроски . 20 : 125–156. дои : 10.1146/annurev.neuro.20.1.125 . ПМИД 9056710 .

[25] Эриксон, Эйден и Хоффман, 1992 г.

[26] Лохофф Ф.В., Веллер А.Е., Блох П.Дж., Буоно Р.Дж., Дойл Г.А., Ферраро Т.Н., Берреттини WH (2008). «Связь между полиморфизмами в гене везикулярного переносчика моноаминов 1 (VMAT1 / SLC18A1) на хромосоме 8p и шизофрении». Нейропсихобиология . 57 (1–2): 55–60. дои : 10.1159/000129668 . ISSN 0302-282X . ПМИД 18451639 . S2CID 39523023 .

[27] Ремин Р., Шульдинер С., 2003. Везикулярные переносчики нейромедиаторов: фармакология, биохимия и молекулярный анализ. Транспортеры нейротрансмиттеров; Структура, функции и регулирование, стр. 313–354.

[28] Тиллинджер А., Соллас А., Серова Л.И., Кветнанский Р., Саббан Э.Л. (2010). «Везикулярные переносчики моноаминов (VMAT) в хромаффинных клетках надпочечников: вызванная стрессом индукция VMAT2 и экспрессия в клетках, синтезирующих адреналин». Клеточная Мол Нейробиол . 30 (8): 1459–1465. дои : 10.1007/s10571-010-9575-z . ПМИД 21046458 . S2CID 21852075 .

[29] Окамура Н., Вильмань В.Л., Драго Дж., Пейоска С., Дхамия Р.К., Маллиган Р.С., Эллис Дж.Р., Акерманн Ю., О'Киф Г., Джонс Г., Кунг Х.Ф., Понтекорво М.Дж., Сковронски Д., Роу CC (2010). «Измерение in vivo плотности везикулярного переносчика моноаминов типа 2 при болезни Паркинсона с помощью (18) F-AV-133» . Дж. Нукл. Мед . 51 (2): 223–228. дои : 10.2967/jnumed.109.070094 . ПМИД 20080893 .

[30] Вильмань В.Л., Окамура Н., Пейоска С., Драго Дж., Маллиган Р.С., Четелат Г., Акерманн Ю., О'Киф Г., Джонс Г., Гонг С., Точон-Данги Х., Кунг Х.Ф., Мастерс CL, Сковронский Д.М., Роу CC (2011) ). «Оценка in vivo везикулярного переносчика моноаминов 2-го типа при деменции с тельцами Леви и болезни Альцгеймера» . Арх. Нейрол . 68 (7): 905–912. дои : 10.1001/archneurol.2011.142 . ПМИД 21747030 .

[31] Салин А., Савли М., Ланценбергер Р. (2011). «Серотонин и молекулярная нейровизуализация у людей с использованием ПЭТ». Аминокислоты . 42 (6): 2039–57. дои : 10.1007/s00726-011-1078-9 . ПМИД 21947614 . S2CID 14118396 .

[Miller_GW_1999_PII-32] Jump up to: ^а ^б ^с Миллер Г.В., Гайнетдинов Р.Р., Леви А.И., Кэрон М.Г. (1999). «Переносчики дофамина и повреждение нейронов». Советы . 20 (10): 425. дои : 10.1016/s0165-6147(99)01379-6 . ПМИД 10498956 .

[Glatt_CE,_Wahner_AD,_White_DJ,_Ruiz-Linares_A,_Ritz_B_2006_299–305-33] Jump up to: ^а ^б Глатт CE, Ванер А.Д., Уайт DJ, Руис-Линарес А, Ритц Б (2006). «Гаплотипы с усилением функции в промоторе везикулярного переносчика моноаминов защищают от болезни Паркинсона у женщин» . Хм. Мол. Жене . 15 (2): 299–305. дои : 10.1093/hmg/ddi445 . ПМЦ 3643966 . ПМИД 16339215 .

[34] Шварц К., Ядид Г., Вейцман А., Рехави М. (2003). «Снижение уровня лимбического везикулярного транспортера моноаминов 2 на генетической крысиной модели депрессии». Мозговой Рес . 965 (1–2): 174–179. дои : 10.1016/s0006-8993(02)04167-7 . ПМИД 12591135 . S2CID 26761996 .

[Lawal_HO_2013-35] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Лаваль Х.О., Кранц Д.Э. (2013). «SLC18: Везикулярные переносчики нейромедиаторов моноаминов и ацетилхолина» . Молекулярные аспекты медицины . 34 (2–3): 360–372. дои : 10.1016/j.mam.2012.07.005 . ПМК 3727660 . ПМИД 23506877 .

[sager-36] Jump up to: ^а ^б ^с Сагер, Дж. Дж. и Торрес, GE, 2011. Белки, взаимодействующие с переносчиками моноаминов: текущее состояние и будущие проблемы. Биохимия, [онлайн] Доступно по адресу: < http://pubs.acs.org/doi/ipdf/10.1021/bi200405c > [Проверено 20 апреля 2013 г.]

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

v т и Мембранный транспортный белок : переносчики нейромедиаторов (TC 2.A.1.2)
Vesicular	Vesicular monoamine VMAT1 VMAT2 Vesicular acetylcholine Vesicular glutamate Vesicular GABA
Other	Monoamine DAT NET SERT PMAT Excitatory amino-acid transporter GABA transporter