МПП +
| |
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК
1-Метил-4-фенилпиридин-1-ий | |
| Другие имена
Циперкват; 1-метил-4-фенилпиридиний; N -Метил-4-фенилпиридин
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Номер ЕС |
|
| МеШ | 1-Метил-4-фенилпиридиний |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 12 Ч 12 Н + | |
| Молярная масса | 170.25 g/mol |
| Появление | Порошок от белого до бежевого цвета |
| 10 мг/мл | |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
МПП + ( 1-метил-4-фенилпиридиний ) представляет собой положительно заряженную органическую молекулу с химической формулой C 12 H 12 N. + . Это нейротоксин , который действует, препятствуя окислительному фосфорилированию в митохондриях путем ингибирования комплекса I , что приводит к истощению АТФ и возможной гибели клеток . [ 1 ]
МПП + возникает в организме как токсичный метаболит близкородственного соединения МФТП . MPTP преобразуется в мозге в MPP. + ферментом паркинсонизм МАО-В , что в конечном итоге вызывает у приматов , убивая определенные дофамин, продуцирующие нейроны, в черной субстанции . Возможность МПП + способность вызывать болезнь Паркинсона сделала его важным соединением в исследованиях болезни Паркинсона с момента открытия этого свойства в 1983 году. [ 2 ] [ 3 ]
Хлоридная соль МПП + нашел применение в 1970-х годах в качестве гербицида под торговым названием циперкват . [ 3 ] Хотя близкородственный структурный аналог циперквата паракват больше не используется в качестве гербицида, он все еще находит широкое применение, что вызывает некоторые опасения по поводу безопасности.
История
[ редактировать ]МПП + известно, по крайней мере, с 1920-х годов, а синтез этого соединения был опубликован в немецком химическом журнале в 1923 году. [ 4 ] Однако о его нейротоксических эффектах стало известно намного позже, когда в первой статье окончательно идентифицировался MPP. + как яд, вызывающий болезнь Паркинсона, опубликовано в 1983 году. [ 5 ] Эта статья посвящена череде отравлений, произошедших в Сан-Хосе, штат Калифорния, в 1982 году, когда пользователи незаконно синтезированного аналога меперидина обращались в отделения неотложной помощи больницы с симптомами болезни Паркинсона. [ 2 ] Поскольку большинство пациентов были молодыми и в остальном здоровыми, а болезнь Паркинсона имеет тенденцию поражать людей в гораздо более старшем возрасте, исследователи в больнице начали тщательно изучать незаконно синтезированные опиаты, которые употребляли пациенты. [ 2 ] Исследователи обнаружили, что опиаты были заражены МФТП , который является биологическим предшественником нейротоксичного МФП. + . [ 2 ] MPTP присутствовал в незаконно синтезированном аналоге меперидина в качестве примеси, что имело прецедент в деле 1976 года, когда аспирант-химик синтезировал меперидин и вводил полученный продукт себе. [ 6 ] У студента появились симптомы болезни Паркинсона, а его синтезированный продукт оказался сильно загрязнен МФТП. [ 6 ]
Открытие того, что MPP + может надежно и необратимо вызвать болезнь Паркинсона у млекопитающих, возродив интерес к исследованиям Паркинсона, который ранее бездействовал в течение десятилетий. [ 7 ] После разоблачения MPP + и MPTP были распроданы практически во всех химических каталогах, а через несколько месяцев снова появились с ростом цен в 100 раз. [ 7 ]
Синтез
[ редактировать ]Лаборатория
[ редактировать ]
МПП + может быть легко синтезирован в лаборатории: Чжан и его коллеги опубликовали репрезентативный синтез в 2017 году. [ 8 ] Синтез включает реакцию 4-фенилпиридина с йодидом метила в растворителе ацетонитриле при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов. [ 8 ] Для обеспечения количественного выхода используется инертная атмосфера. [ 8 ] Продукт образуется в виде йодистой соли, реакция протекает по S N 2 -пути. [ 8 ] Промышленный синтез МПП + В продаже в качестве гербицида циперкват использовался метилхлорид в качестве источника метильной группы.
Биологический
[ редактировать ]МПП + производится in vivo из предшественника MPTP. Процесс включает два последовательных окисления молекулы моноаминоксидазой B с образованием конечного MPP. + продукт. [ 9 ] Этот метаболический процесс происходит преимущественно в астроцитах головного мозга. [ 9 ]
Механизм токсичности
[ редактировать ]МПП + проявляет свою токсичность главным образом за счет стимуляции образования реактивных свободных радикалов в митохондриях дофаминергических нейронов черной субстанции . [ 9 ] [ 10 ] МПП + может откачивать электроны из митохондриальной цепи переноса электронов в комплексе I и восстанавливаться, образуя при этом радикальные активные формы кислорода , которые в дальнейшем вызывают дальнейшее генерализованное повреждение клеток. [ 9 ] [ 10 ] Кроме того, общее ингибирование цепи переноса электронов в конечном итоге приводит к задержке производства АТФ и возможной гибели дофаминергических нейронов, что в конечном итоге клинически проявляется как симптомы болезни Паркинсона. [ 1 ] [ 9 ] [ 10 ]
МПП + также проявляет токсичность за счет ингибирования синтеза катехоламинов , снижения уровня дофамина и сердечного норадреналина и инактивации тирозингидроксилазы . [ 1 ]
Механизм поглощения MPP + важна его токсичность. МПП + введенный в виде водного раствора в кровоток, не вызывает симптомов паркинсонизма у испытуемых, поскольку высокозаряженная молекула не способна диффундировать через гематоэнцефалический барьер . [ 9 ] Кроме того, МПП + демонстрирует небольшую токсичность для клеток, отличных от дофаминергических нейронов, что позволяет предположить, что эти нейроны имеют уникальный процесс, с помощью которого они могут поглощать молекулу, поскольку, будучи заряженным, MPP + не может легко диффундировать через липидный бислой , из которого состоят клеточные мембраны. [ 9 ]
В отличие от МПП + , его общий биологический предшественник MPTP представляет собой жирорастворимую молекулу, которая легко диффундирует через гематоэнцефалический барьер. [ 9 ] Однако сам по себе MPTP не является цитотоксичным и должен метаболизироваться до MPP. + МАО-Б, чтобы выявить любые признаки токсичности. [ 9 ] Окисление МФТП до МФП. + Это процесс, который может катализироваться только МАО-В, а клетки, экспрессирующие другие формы МАО, не обнаруживают MPP. + производство. [ 9 ] Исследования, в которых селективно ингибировалось МАО-В, показали, что МПТП не оказывает токсического эффекта, что еще больше подтверждает решающую роль МАО-В в МПТП и МПФ. + токсичность. [ 11 ]
Исследования на крысах и мышах показывают, что различные соединения, в том числе нобилетин , флавоноид, содержащийся в цитрусовых, могут спасти дофаминергические нейроны от дегенерации, вызванной лечением MPP. + . [ 10 ] Однако конкретный механизм защиты остается неизвестным. [ 10 ]
Использование
[ редактировать ]В научных исследованиях
[ редактировать ]МПП + и его предшественник MPTP широко используются на животных моделях болезни Паркинсона для необратимой индукции заболевания. [ 2 ] Превосходная селективность и контроль дозы могут быть достигнуты путем инъекции соединения непосредственно в интересующие типы клеток. [ 9 ] [ 10 ] В большинстве современных исследований в качестве модельной системы используются крысы, и многие исследования направлены на выявление соединений, которые могут ослабить или обратить вспять эффекты MPP. + . [ 7 ] [ 10 ] Обычно изучаемые соединения включают различные ингибиторы МАО и общие антиоксиданты . [ 7 ] [ 10 ] Хотя некоторые из этих соединений весьма эффективны в прекращении нейротоксических эффектов MPP. + , необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить их потенциальную эффективность в лечении клинической болезни Паркинсона. [ 10 ]
Открытие того, что MPP + вызывает гибель дофаминергических нейронов и, в конечном итоге, вызывает симптомы болезни Паркинсона. Это имело решающее значение для установления того, что недостаток дофамина является центральным фактором болезни Паркинсона. [ 2 ] Леводопа или L-ДОФА стала широко использоваться в качестве лекарства от болезни Паркинсона благодаря результатам исследований с использованием MPP. + . [ 2 ] В настоящее время проходят испытания другие лекарства для лечения прогрессирования самого заболевания, а также моторных и немоторных симптомов, связанных с болезнью Паркинсона, с МПП. + до сих пор широко используется в ранних исследованиях для проверки эффективности. [ 12 ]
В качестве пестицида
[ редактировать ]
МПП + , продаваемый в виде хлоридной соли под торговой маркой циперкват, некоторое время использовался в 1970-х годах в качестве гербицида для защиты сельскохозяйственных культур от ореха ореха, представителя циперуса . рода растений [ 3 ] МПП + поскольку соль имеет гораздо меньшую острую токсичность, чем ее предшественник МФТП, из-за неспособности первого пройти через гематоэнцефалический барьер и в конечном итоге получить доступ к единственным клеткам, которые позволяют его усваивать, - дофаминергическим нейронам. [ 9 ] Хотя циперкват больше не используется в качестве гербицида, его можно использовать в качестве близкородственного соединения под названием паракват . [ 3 ] Учитывая структурное сходство, некоторые [ 3 ] выразили обеспокоенность по поводу активного использования параквата в качестве гербицида теми, кто с ним работает. Однако исследования показали, что паракват гораздо менее нейротоксичен, чем MPP. + , поскольку паракват не связывается с комплексом I в митохондриальной цепи переноса электронов, и, следовательно, его токсическое действие не может быть реализовано. [ 11 ]
Безопасность
[ редактировать ]МПП + обычно продается в виде водорастворимой йодистой соли и представляет собой порошок от белого до бежевого цвета. [ 13 ] Конкретные токсикологические данные по этому соединению отсутствуют, но в одном паспорте безопасности указано, что LD 50 составляет 29 мг/кг при внутрибрюшинном пути и 22,3 мг/кг при подкожном пути воздействия. [ 14 ] Оба значения взяты из системы модели мыши. [ 14 ]
МПП + Встречающийся в солевой форме гораздо менее токсичен при проглатывании, вдыхании и воздействии на кожу, чем его биологический предшественник МФТП, из-за неспособности МФП + преодолевать гематоэнцефалический барьер и свободно диффундировать через клеточные мембраны . [ 11 ]
Специфического антидота против МПП не существует. + отравление. Врачам рекомендуется лечить воздействие симптоматически. [ 14 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Запись соединения PubChem на MPP +
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Локлир М. (18 мая 2016 г.). «Как испорченные наркотики «заморозили» молодых людей, но положили начало исследованиям болезни Паркинсона» . Арс Техника .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Вольф Л.К. (25 ноября 2013 г.). «Связь с пестицидами» . Новости химии и техники . 91 (47): 11–15. doi : 10.1021/cen-09147-cover .
- ^ Эммерт Б (1923). «О хингидроноподобных соединениях N,N'-диалкил-[дигидро-γ,γ'-дипиридилов]». Химические отчеты . 56 :500.
- ^ Лэнгстон Дж.В., Баллард П., Тетруд Дж.В., Ирвин I (февраль 1983 г.). «Хронический паркинсонизм у человека, вызванный продуктом синтеза аналога меперидина». Наука . 219 (4587): 979–80. дои : 10.1126/science.6823561 . ПМИД 6823561 .
- ^ Jump up to: а б Фан С (26 декабря 1996 г.). «Дело замороженных наркоманов: как разгадка необычайной медицинской тайны породила революцию в понимании и лечении болезни Паркинсона». Медицинский журнал Новой Англии . 335 (26): 2002–2003. дои : 10.1056/NEJM199612263352618 . ISSN 0028-4793 .
- ^ Jump up to: а б с д Лэнгстон Дж.В. (06 марта 2017 г.). «История MPTP» . Журнал болезни Паркинсона . 7 (с1): С11–С22. дои : 10.3233/jpd-179006 . ПМЦ 5345642 . ПМИД 28282815 .
- ^ Jump up to: а б с д Чжан Ю, Чжоу Т., Чжан К.Д., Дай Дж.Л., Чжу Ю., Чжао Икс (июнь 2014 г.). «Инкапсуляция усиленной димеризации ряда производных 4-арил-N-метилпиридиния в воде: новые строительные блоки для самосборки в водных средах». Химия: Азиатский журнал . 9 (6): 1530–4. дои : 10.1002/asia.201400006 . ПМИД 24756985 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Копин И.Ю. (ноябрь 1987 г.). «MPTP: промышленное химическое вещество и загрязнитель запрещенных наркотиков стимулирует новую эру в исследованиях болезни Паркинсона» . Перспективы гигиены окружающей среды . 75 : 45–51. дои : 10.1289/ehp.877545 . ПМЦ 1474453 . ПМИД 3319563 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Чон К.Х., Чон М.Т., Ким Х.Д., Юнг У.Дж., Чан MC, Чу Дж.В., Ян С.Дж., Чхве И.Ю., Чхве М.С., Ким С.Р. (апрель 2015 г.). «Нобилетин защищает дофаминергические нейроны на крысиной модели болезни Паркинсона, обработанной 1-метил-4-фенилпиридинием». Журнал лечебного питания . 18 (4): 409–14. дои : 10.1089/jmf.2014.3241 . ПМИД 25325362 .
- ^ Jump up to: а б с Хасан М.Н., Такар Дж.Н., Граймс Дж.Д. (1987). «Циперкват (МПП) + ), но не MPTP или паракват ингибируют потребление кислорода в митохондриях полосатого тела крысы». Базальные ганглии II . Достижения в поведенческой биологии. Том 32. Бостон, Массачусетс: Springer. стр. 169–173. doi : 10.1007/978-1 -4684-5347-8_11 . ISBN 9781468453492 .
- ^ «Разрабатываемые методы лечения болезни Паркинсона» . Фонд Майкла Дж. Фокса по исследованию болезни Паркинсона | Болезнь Паркинсона . Проверено 26 апреля 2018 г.
- ^ "МПП + йодид D048» . Sigma-Aldrich . Проверено 02 мая 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с «Паспорт безопасности йодида MPP+» (PDF) . 10 марта 2017 г.