МПТП
 | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК 1-Метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.044.475 |
| Номер ЕС |
|
| КЕГГ | |
| МеШ | 1-Метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 12 Ч 15 Н | |
| Молярная масса | 173.259 g·mol −1 |
| Температура плавления | 40 ° C (104 ° F; 313 К) [2] |
| Точка кипения | От 128 до 132 ° C (от 262 до 270 ° F; от 401 до 405 К) 12 Торр [1] |
| Слегка растворим | |
| Опасности | |
| NFPA 704 (огненный алмаз) | |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
МФТП ( 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин ) — органическое соединение . Его классифицируют как тетрагидропиридин . Он представляет интерес как предшественник нейротоксина . MPP + , который вызывает постоянные симптомы болезни Паркинсона , разрушая дофаминергические нейроны субстанции черной головного мозга . Его использовали для изучения моделей заболеваний у различных животных. [3] [4]
Хотя сам MPTP не оказывает психоактивного действия, это соединение может случайно образоваться при производстве MPPP , синтетического опиоидного препарата , действие которого аналогично действию морфина и петидина (меперидина). Эффекты MPTP, вызывающие болезнь Паркинсона, были впервые обнаружены после случайной инъекции в результате заражения MPPP.
Токсичность
[ редактировать ] | Этот раздел нуждается в дополнительных цитатах для проверки . ( декабрь 2022 г. ) |
Инъекция МФТП вызывает быстрое развитие паркинсонизма , поэтому у пользователей МФПП, загрязненных МФТП, развиваются эти симптомы.
Сам по себе МФТП не токсичен, но представляет собой липофильное соединение и поэтому может проникать через гематоэнцефалический барьер . Попадая в мозг, МФТП метаболизируется в токсичный катион 1-метил-4-фенилпиридиний (МФП). + ) [5] под действием фермента моноаминоксидазы B (МАО-B) глиальных клеток , особенно астроцитов. МПП + убивает в первую очередь , продуцирующие дофамин, нейроны в части мозга, называемой компактной частью субстанции черной . МПП + Мешает комплексу I цепи переноса электронов , компоненту митохондриального метаболизма, что приводит к гибели клеток и вызывает накопление свободных радикалов , токсичных молекул, которые способствуют дальнейшему разрушению клеток.
Поскольку сам МФТП не несет прямого вреда, токсические эффекты острого отравления МФТП можно смягчить введением ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО), таких как селегилин . ИМАО предотвращают метаболизм МФТП в МФП. + ингибируя действие МАО-Б, сводя к минимуму токсичность и предотвращая гибель нейронов.
Дофаминергические нейроны избирательно уязвимы к MPP. + потому что нейроны DA демонстрируют обратный захват дофамина , опосредованный DAT, который также имеет высокое сродство к MPP. + . [6] Транспортер дофамина удаляет излишки дофамина в синаптических пространствах и транспортирует их обратно в клетку. Несмотря на то, что это свойство проявляется как нейронами VTA, так и SNc, нейроны VTA защищают от MPP. + оскорбление из-за экспрессии кальбиндина. Кальбиндин регулирует доступность Ca 2+ внутри клетки, чего не происходит в нейронах SNc из-за их высокозависимой от кальция автономной пейсмекерной активности.
Грубое истощение дофаминергических нейронов серьезно влияет на кортикальный контроль сложных движений. Направление сложного движения базируется от черной субстанции к скорлупе и хвостатому ядру , которые затем передают сигналы остальной части мозга. Этот путь контролируется нейронами, использующими дофамин, который МФТП избирательно разрушает, что со временем приводит к паркинсонизму.
МФТП вызывает паркинсонизм у приматов , включая человека. Грызуны гораздо менее восприимчивы. Крысы практически невосприимчивы к неблагоприятному воздействию МФТП. Считалось, что мыши страдают только от гибели клеток черной субстанции (в разной степени в зависимости от используемой линии мышей), но не проявляют симптомов болезни Паркинсона; [7] однако большинство недавних исследований показывают, что MPTP может приводить к синдромам, подобным паркинсонизму, у мышей (особенно к хроническим синдромам). [8] [9] Считается, что за это могут быть ответственны более низкие уровни МАО-В в капиллярах мозга грызунов. [7]
Обнаружение у потребителей запрещенных наркотиков
[ редактировать ]На нейротоксичность MPTP намекнули в 1976 году после того, как Барри Кидстон, 23-летний аспирант-химик из Мэриленда , США, синтезировал MPPP с MPTP в качестве основной примеси и ввел себе результат. Через три дня у него начали проявляться симптомы болезни Паркинсона. Национальный институт психического здоровья обнаружил в его лаборатории следы MPTP и других петидина аналогов . Они тестировали вещества на крысах, но из-за толерантности грызунов к этому типу нейротоксина ничего не наблюдалось. Паркинсонизм Кидстона лечили леводопой , но через 18 месяцев он умер от передозировки кокаина . При вскрытии были обнаружены тельца Леви и разрушение дофаминергических нейронов черной субстанции. [10] [11]
В 1983 году у четырех человек в округе Санта-Клара, Калифорния , США, был диагностирован паркинсонизм после использования MPPP, загрязненного MPTP, и, как сообщалось, у 120 человек были диагностированы симптомы Паркинсона. [12] Невролог Дж. Уильям Лэнгстон в сотрудничестве с НИЗ выявил причину МФТП и исследовал его влияние на приматов. После трансплантации нервных трансплантатов фетальной ткани трем пациентам в Университетской больнице Лунда в Швеции двигательные симптомы у двух из трех пациентов были успешно вылечены, а у третьего наблюдалось частичное выздоровление. [13] [14]
Лэнгстон задокументировал этот случай в своей книге 1995 года «Дело замороженных наркоманов» . [15] который позже был показан в двух NOVA постановках на канале PBS и повторно показан в Великобритании в BBC научном сериале Horizon . [16]
Вклад MPTP в исследование болезни Паркинсона
[ редактировать ]Лэнгстон и др. (1984) обнаружили, что инъекции МФТП беличьим обезьянам приводили к паркинсонизму, симптомы которого впоследствии были уменьшены леводопой , препаратом выбора при лечении болезни Паркинсона, наряду с карбидопой и энтакапоном . Симптомы и структуры мозга болезни Паркинсона, вызванной MPTP, практически неразличимы до такой степени, что MPTP можно использовать для моделирования заболевания с целью изучения физиологии болезни Паркинсона и возможных методов лечения в лаборатории. Исследования на мышах показали, что восприимчивость к МФТП увеличивается с возрастом. [17]
Знание MPTP и его использование для достоверного воссоздания симптомов болезни Паркинсона в экспериментальных моделях вдохновило ученых исследовать возможности хирургического замещения потери нейронов с помощью имплантатов тканей плода, субталамической электростимуляции и исследований стволовых клеток , все из которых продемонстрировали первоначальные предварительные успехи.
Было высказано предположение, что болезнь Паркинсона может быть вызвана небольшими количествами MPP. + -подобные соединения в результате приема внутрь или экзогенно в результате многократного воздействия, и что эти вещества слишком малы, чтобы их можно было обнаружить с помощью эпидемиологических исследований. [18]
В 2000 году была найдена еще одна животная модель болезни Паркинсона. Показано, что пестицид и инсектицид ротенон вызывают паркинсонизм у крыс, убивая дофаминергические нейроны черной субстанции. Нравится МПП + Ротенон также мешает комплексу I цепи переноса электронов . [19]
Синтез и использование
[ редактировать ]MPTP был впервые синтезирован как потенциальный анальгетик в 1947 году Ziering et al. реакцией фенилмагнийбромида с 1-метил-4-пиперидиноном . [20] Его тестировали как средство лечения различных заболеваний, но испытания были приостановлены, когда у обезьян были замечены симптомы, подобные Паркинсону. В ходе одного испытания этого вещества двое из шести человек умерли. [21]
МФТП используется в промышленности в качестве химического промежуточного продукта; хлорид MPP токсичного метаболита + циперкват гербицида использовался в . качестве [21] Хотя циперкват больше не используется, близкородственное вещество паракват все еще используется в качестве гербицида в некоторых странах.
В популярной культуре
[ редактировать ]- В романе «Нейромант» , автором которого является Уильям Гибсон , MPTP используется как средство, вызывающее паркинсонизм у другого персонажа.
- Болезнь Паркинсона, вызванная MPTP, показана в Закон и порядок » сериала « эпизоде «Жесткий ».
- В романе Роджера Уильямса «Метаморфоза первичного интеллекта» главный герой вводит MPTP бывшей медсестре антигероини, которая при жизни украла ее обезболивающие, делая это в качестве средства нейродегенеративной пытки.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Бучи, IJ (1952). «Синтез и обезболивающее действие некоторых 1-метил-4-фенилпиперидин-(4)-алкилсульфонов. 1-е сообщение». Helvetica Chimica Acta . 35 (5): 1527–1536. дои : 10.1002/hlca.19520350514 .
- ^ «1-Метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин» . ХимИДплюс.
- ^ Долг, Сьюзен; Дженнер, Питер (2011). «Животные модели болезни Паркинсона: источник новых методов лечения и ключей к разгадке причины заболевания» . Британский журнал фармакологии . 164 (4): 1357–1391. дои : 10.1111/j.1476-5381.2011.01426.x . ПМК 3229766 . ПМИД 21486284 .
- ^ Нармашири, Абдолвахед; Аббасзаде, Моджтаба; Газизаде, Али (2022). «Влияние 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП) на когнитивные и двигательные функции грызунов: систематический обзор и метаанализ». Неврологические и биоповеденческие обзоры . 140 : 104792. doi : 10.1016/j.neubiorev.2022.104792 . ПМИД 35872230 . S2CID 250929452 .
- ^ Фрим, Д.М.; Улер, Т.А.; Гальперн, WR; Бил, МФ; Брейкфилд, старшина; Исаксон, О. (1994). «Имплантированные фибробласты, генетически сконструированные для производства нейротрофического фактора головного мозга, предотвращают токсичность 1-метил-4-фенилпиридиния для дофаминергических нейронов у крыс» . Труды Национальной академии наук . 91 (11): 5104–5108. Бибкод : 1994PNAS...91.5104F . дои : 10.1073/pnas.91.11.5104 . ПМК 43940 . ПМИД 8197193 .
- ^ Ричардсон, Джейсон (2005). «Ричардсон, Джейсон Р. и др. «Нейротоксичность параквата отличается от нейротоксичности MPTP и ротенона» . Токсикологические науки . 88 (1): 193–201. doi : 10.1093/toxsci/kfi304 . PMID 16141438 .
- ^ Перейти обратно: а б Лэнгстон, JW (2002). «Глава 30. Влияние MPTP на исследования болезни Паркинсона: прошлое, настоящее и будущее» . В Факторе, SA; Вайнер, У.Дж. (ред.). Болезнь Паркинсона. Диагностика и клиническое ведение . Медицинское издательство Демос.
- ^ «Модели болезни Паркинсона» (PDF) . Нейро Детектив Интернэшнл . Проверено 6 марта 2012 г.
- ^ Ло Цинь; Пэн Гогуан; Ван Цзяцай; Ван Шаоцзюнь (2010). «Установление хронической болезни Паркинсона на мышиной модели, вызванной MPTP» . Журнал Чунцинского медицинского университета . 2010 (8): 1149–1151 . Проверено 6 марта 2012 г.
- ^ Фан, С. (1996). «Рецензия на книгу — Дело о замороженных наркоманах: как разгадка чрезвычайной медицинской загадки породила революцию в понимании и лечении болезни Паркинсона». Медицинский журнал Новой Англии . 335 (26): 2002–2003. дои : 10.1056/NEJM199612263352618 .
- ^ Дэвис Г.К., Уильямс А.С., Марки С.П., Эберт М.Х., Кейн Э.Д., Райхерт К.М., Копин И.Дж. (1979). «Хронический паркинсонизм, вторичный по отношению к внутривенному введению аналогов меперидина». Психиатрические исследования . 1 (3): 249–254. дои : 10.1016/0165-1781(79)90006-4 . ПМИД 298352 . S2CID 44304872 .
- ^ «Фальшивый героин приносит болезни на побережье» . Нью-Йорк Таймс . 9 декабря 1983 года . Проверено 3 сентября 2023 г.
- ^ «Сообщено об успехе в использовании тканей плода для восстановления мозга» . Нью-Йорк Таймс . 26 ноября 1992 г.
- ^ «Как испорченные наркотики «заморозили» молодых людей, но положили начало исследованиям болезни Паркинсона» . Арс Техника . Проверено 21 мая 2016 г.
- ^ Лэнгстон, JW ; Палфриман, Дж. (май 1995 г.). Дело о замороженных наркоманах . Книги Пантеона . ISBN 978-0-679-42465-9 .
- ^ «Дело о замороженных наркоманах» первая трансляция 7 апреля 1986 года и первая трансляция «Пробуждение замороженных наркоманов» 4 января 1993 года. См. Список эпизодов Horizon .
- ^ Джексон-Льюис, В.; Пшедборски, С. (2007). «Протокол для мышиной модели болезни Паркинсона MPTP». Протоколы природы . 2 (1): 141–151. дои : 10.1038/nprot.2006.342 . ПМИД 17401348 . S2CID 39743261 .
- ^ «Пестициды и болезнь Паркинсона – критический обзор» (PDF) . Институт окружающей среды и здоровья Крэнфилдского университета . Октябрь 2005 г. Архивировано из оригинала (PDF) 27 февраля 2008 г.
- ^ «Краткое содержание статьи доктора Гринамира о пестицидах и болезни Паркинсона» . Национальный институт неврологических расстройств и инсульта. 9 февраля 2005 г. Архивировано из оригинала 16 октября 2007 г.
- ^ Ли, Дж.; Зиринг, А.; Хейнеман, SD; Бергер, Л. (1947). «Производные пиперидина. Часть II. 2-фенил- и 2-фенилалкилпиперидины». Журнал органической химии . 12 (6): 885–893. дои : 10.1021/jo01170a021 . ПМИД 18919741 .
- ^ Перейти обратно: а б Винкен, ПиДжей; Брюн, GW (1994). Интоксикации нервной системы . Elsevier Науки о здоровье. п. 369. ИСБН 978-0-444-81284-1 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Лэнгстон, Дж. Уильям; Баллард, Филип; Тетруда, Джеймс В.; Ирвин, Ян (25 февраля 1983 г.). «Хронический паркинсонизм у человека вследствие продукта синтеза аналога меперидина». Наука . 219 (4587): 979–980. Бибкод : 1983Sci...219..979L . дои : 10.1126/science.6823561 . JSTOR 1690734 . ПМИД 6823561 . S2CID 31966839 .
- «Неожиданная разгадка болезни Паркинсона» . Журнал «Тайм» . 24 июня 2001 г. Архивировано из оригинала 30 марта 2005 г.
- «Как мозг наркомана помогает пациентам с болезнью Паркинсона» . Проводной . 21 сентября 2007 г.
- Erowid MPTP Vault — содержит информацию о MPTP как нейротоксине.
- Эпизод PBS NOVA «Дело замороженного наркомана» https://openvault.wgbh.org/catalog/V_474CF2C8A20B4173988486AC4C605A3C
- «История MPTP» Дж. Уильяма Лэнгстона . nih.gov.
| Базы данных органов управления : Национальные |
|---|