Мпп +
| |
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное имя IUPAC
1-метил-4-фенилпиридин-1-иум | |
| Другие имена
Cyperquat; 1-метил-4-фенилпиридиний; N -метил-4-фенилпиридин
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| Чеби | |
| Химический | |
| Chemspider | |
| ЕС номер |
|
| Сетка | 1-метил-4-фенилпиридиний |
PubChem CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Comptox Dashboard ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| C 12 H 12 N + | |
| Молярная масса | 170.25 g/mol |
| Появление | Белый до бежевого порошка |
| 10 мг/мл | |
За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
| |
Мпп + ( 1-метил-4-фенилпиридиний ) является положительно заряженной органической молекулой с химической формулой C 12 H 12 N + Полем Это моноаминергический нейротоксин , который действует путем вмешательства в окислительное фосфорилирование в митохондриях, ингибируя комплекс I , что приводит к истощению АТФ и возможной гибели клеток . [ 1 ]
Мпп + возникает в организме как токсичный метаболит тесно связанного соединения MPTP . MPTP преобразуется в мозг в MPP + Ферментом паркинсонизм Мао -Б , в конечном итоге, вызывая у приматов за счет убийства определенных дофаминовых нейронов черной в субстанции . Способность MPP + Чтобы вызвать болезнь Паркинсона, сделало ее важным соединением в исследованиях Паркинсона с тех пор, как эта собственность была обнаружена в 1983 году. [ 2 ] [ 3 ]
Хлоридная соль MPP + Найдено в 1970 -х годах в качестве гербицида под торговым названием Cyperquat . [ 3 ] Несмотря на то, что он больше не используется в качестве гербицида, тесно связанный структурный аналоговый парават Cyperquat по -прежнему находит широкое использование, что вызывает некоторые проблемы безопасности.
История
[ редактировать ]Мпп + был известен как минимум с 1920 -х годов, с синтезом соединения, опубликованного в немецком химическом журнале в 1923 году. [ 4 ] Его нейротоксические эффекты, однако, не были известны гораздо позже, с первой статьей окончательно идентифицирующей MPP + как яд, вызывающий паркинсон, опубликован в 1983 году. [ 5 ] Эта статья последовала за серией отравлений, которые происходили в Сан -Хосе, штат Калифорния, в 1982 году, в которой пользователи незаконно синтезированного аналога меперидина представляли в отделения неотложной помощи больниц с симптомами Паркинсона. [ 2 ] Поскольку большинство пациентов были молодыми и в остальном здоровым, а болезнь Паркинсона имеет тенденцию оживлять людей в гораздо более старшем возрасте, исследователи в больнице начали тщательно изучать незаконно синтезированные опиаты, которые пациенты принимали. [ 2 ] Исследователи обнаружили, что опиаты были испорчены MPTP , который является биологическим предшественником нейротоксического MPP + . [ 2 ] MPTP присутствовал в незаконно синтезированном аналоге меперидина как примесей, который имел прецедент в случае 1976 года, в котором участвовал химический аспирант, синтезирующий меперидин и внедряющий полученный продукт в себя. [ 6 ] Студент пришел к симптомам болезни Паркинсона, и его синтезированный продукт, как было обнаружено, сильно загрязнен MPTP. [ 6 ]
Открытие, что MPP + мог надежно и необратимо вызвать болезнь Паркинсона у млекопитающих, возродило интерес к исследованиям Паркинсона, которые ранее были бездействующими на протяжении десятилетий. [ 7 ] После откровения MPP + и MPTP был продан практически во всех химических каталогах, вновь спустя месяцы, с увеличением цены в 100 раз. [ 7 ]
Синтез
[ редактировать ]Лаборатория
[ редактировать ]
Мпп + Может быть легко синтезирован в лаборатории, когда Чжан и его коллеги публикуют репрезентативный синтез в 2017 году. [ 8 ] Синтез включает в себя реагирование 4-фенилпиридина с метил йодид в ацетонитрильном растворителе в рефлюксе в течение 24 часов. [ 8 ] Инертная атмосфера используется для обеспечения количественного урожая. [ 8 ] Продукт образуется в виде йодидной соли, а реакция проходит через путь S N 2 . [ 8 ] Промышленный синтез MPP + На продажу, как гербицидный циперкват использовал метилхлорид в качестве источника метильной группы.
Биологический
[ редактировать ]Мпп + производится in vivo из предшественника MPTP. Процесс включает в себя два последовательных окисления молекулы моноаминоксидазой B, чтобы сформировать окончательный MPP + продукт. [ 9 ] Этот метаболический процесс происходит преимущественно в астроцитах в мозге. [ 9 ]
Механизм токсичности
[ редактировать ]Мпп + демонстрирует свою токсичность, главным образом, способствуя образованию реактивных свободных радикалов в митохондриях дофаминергических нейронов в черной субстанции . [ 9 ] [ 10 ] Мпп + Может ли электроны сифона из митохондриальной цепи транспорта электронов в комплексе I и быть уменьшенными, в процессе образуя радикальные активные формы кислорода , которые продолжаются, чтобы вызвать дальнейшее, генерализованное повреждение клеток. [ 9 ] [ 10 ] Кроме того, общее ингибирование транспортной цепи электронов в конечном итоге приводит к задержке продукции АТФ и возможной гибели дофаминергических нейронов, что в конечном итоге демонстрирует себя клинически как симптомы болезни Паркинсона. [ 1 ] [ 9 ] [ 10 ]
Мпп + Также демонстрирует токсичность, ингибируя синтез катехоламинов , снижение уровней дофамина и сердечного норэпинефрина и инактивирующей тирозин -гидроксилазы . [ 1 ]
Механизм поглощения MPP + важен для его токсичности. Мпп + Вводимый в качестве водного раствора в кровоток не вызывает симптомов паркинсонизма у испытуемых, поскольку высоко заряженная молекула не может распространяться через гематоэнцефалический барьер . [ 9 ] Кроме того, Mpp + показывает небольшую токсичность для клеток, отличных от дофаминергических нейронов, что позволяет предположить, что эти нейроны имеют уникальный процесс, с помощью которого они могут поглощать молекулу, поскольку, заряженная, MPP + не может легко диффундировать по всему липидному бислою , который сочетает в себе клеточные мембраны. [ 9 ]
В отличие от MPP + , его общий биологический предшественник MPTP-это растворимая липидная растворимая молекула, которая легко диффундирует через гематоэнцефалический барьер. [ 9 ] Однако сам MPTP не является цитотоксичным и должен метаболизировать в MPP + от Мао-Б, чтобы показать какие-либо признаки токсичности. [ 9 ] Окисление MPTP до MPP + это процесс, который может быть катализирован только MAO-B, а клетки, которые экспрессируют другие формы MAO, не показывают никаких MPP + производство. [ 9 ] Исследования, в которых MAO-B был избирательно ингибирован, показали, что MPTP не оказывал токсического эффекта, что еще больше цементировало решающую роль MAO-B в MPTP и MPP + токсичность. [ 11 ]
Исследования на крысах и мышах показывают, что различные соединения, в том числе нобилетин , флавоноид, обнаруженный в цитрусовых, могут спасать дофаминергические нейроны от дегенерации, вызванные лечением MPP + . [ 10 ] Конкретный механизм защиты, однако, остается неизвестным. [ 10 ]
Использование
[ редактировать ]В научных исследованиях
[ редактировать ]Мпп + и его предшественник MPTP широко используется на животных моделях болезни Паркинсона, чтобы необратимо вызвать болезнь. [ 2 ] Отличная селективность и контроль дозы могут быть достигнуты путем введения соединения непосредственно в интересующие типы ячеек. [ 9 ] [ 10 ] Большинство современных исследований используют крыс в качестве модельной системы, и много исследований направлено на выявление соединений, которые могут ослаблять или обратить вспять эффекты MPP + . [ 7 ] [ 10 ] Обычно изучаемые соединения включают различные ингибиторы МАО и общие антиоксиданты . [ 7 ] [ 10 ] В то время как некоторые из этих соединений весьма эффективны для остановки нейротоксических эффектов MPP + Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить их потенциальную эффективность в лечении клинического Паркинсона. [ 10 ]
Откровение, которое MPP + Вызывает смерть дофаминергических нейронов и, в конечном счете, вызывает симптомы болезни Паркинсона, имели решающее значение для установления отсутствия дофамина в качестве центрального для болезни Паркинсона. [ 2 ] Levodopa или L-Dopa стали общепринятыми в качестве лекарства от Паркинсона благодаря результатам, вызванным исследованиями с использованием MPP + . [ 2 ] Дальнейшие лекарства проходят испытание для лечения самой прогрессирования самого заболевания, а также моторных и немоторных симптомов, связанных с Паркинсоном, с MPP + Все еще широко используется в ранних испытаниях для проверки эффективности. [ 12 ]
Как пестицид
[ редактировать ]
Мпп + Продано в качестве хлоридной соли под названием бренда Cyperquat, в 1970 -х годах использовалась в качестве гербицида для защиты сельскохозяйственных культур от Nutsedge, члена рода Cyperus растений. [ 3 ] Мпп + Поскольку соль имеет гораздо более низкую острую токсичность, чем его предшественник MPTP из-за неспособности первого пройти через гематоэнцефалический барьер и в конечном итоге получить доступ к единственным клеткам, которые позволят его поглощение, дофаминергические нейроны. [ 9 ] В то время как Cyperquat больше не используется в качестве гербицида, тесно связанное соединение под названием Paraquat . [ 3 ] Учитывая структурное сходство, некоторые [ 3 ] выразили обеспокоенность по поводу активного использования Parquat в качестве гербицида для тех, кто справляется с ним. Тем не менее, исследования показали, что паракват гораздо менее нейротоксичен, чем MPP + , поскольку паракват не связывается с комплексом I в митохондриальной цепи транспорта электронов, и, следовательно, его токсические эффекты не могут быть реализованы. [ 11 ]
Безопасность
[ редактировать ]Мпп + обычно продается как растворимая в воде йодидной соль и представляет собой порошок белого-негиж. [ 13 ] Специфические токсикологические данные на соединении несколько не хватает, но один MSDS цитирует LD 50 из 29 мг/кг по внутрибрюшинному маршруту и 22,3 мг/кг по подкожному пути воздействия. [ 14 ] Оба значения поступают из системы моделей мыши. [ 14 ]
Мпп + Встречаемое в форме соли гораздо менее токсична при приеме, ингаляции и воздействии кожи, чем его биологический предшественник MPTP, из -за невозможности MPP + пересечь гематоэнцефалический барьер и свободно диффундировать по клеточным мембранам . [ 11 ]
Нет специфического противоядия от MPP + отравление. Клиницистам рекомендуется лечить симптоматическое лечение. [ 14 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в Pubchem Compound Intpry на MPP +
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Locklear M (18 мая 2016 г.). «Как испорченные наркотики» заморозили «молодые люди, но начали исследование Паркинсона» . Ars Technica .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Вольф Л.К. (25 ноября 2013 г.). «Соединение пестицидов» . Химические и инженерные новости . 91 (47): 11–15. doi : 10.1021/cen-09147-Cover .
- ^ Эммерт Б (1923). «С помощью чингидроподобных соединений N, N '-''- диаскил- [dihydro γ, γ'-дипиридила]». Химические отчеты . 56 : 500.
- ^ Langston JW, Ballard P, Tetrud JW, Irwin I (февраль 1983 г.). «Хронический паркинсонизм у людей из-за продукта синтеза меперидина-аналога». Наука . 219 (4587): 979–80. Bibcode : 1983sci ... 219..979L . doi : 10.1126/science.6823561 . PMID 6823561 .
- ^ Jump up to: а беременный Фан С. (1996-12-26). «Случай замороженных наркоманов: как решение необычайной медицинской загадки породило революцию в понимании и лечении болезни Паркинсона». Новая Англия Журнал медицины . 335 (26): 2002–2003. doi : 10.1056/nejm199612263352618 . ISSN 0028-4793 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Langston JW (2017-03-06). «История MPTP» . Журнал болезни Паркинсона . 7 (S1): S11 - S22. doi : 10.3233/jpd-179006 . PMC 5345642 . PMID 28282815 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Zhang Y, Zhou Ty, Zhang KD, Dai JL, Zhu YY, Zhao X (июнь 2014 г.). «Инкапсуляция усилила димеризацию серии 4-арил-N-метилпиридиния в воде: новые строительные блоки для самосборки в водной среде». Химия: азиатский журнал . 9 (6): 1530–4. doi : 10.1002/Asia.201400006 . PMID 24756985 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л Копин IJ (ноябрь 1987). «MPTP: промышленное химическое вещество и загрязнение незаконных наркотиков стимулируют новую эру в исследованиях по болезни Паркинсона» . Перспективы здоровья окружающей среды . 75 : 45–51. doi : 10.1289/ehp.877545 . PMC 1474453 . PMID 3319563 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Jeong KH, Jeon Mt, Kim HD, Jung UJ, Jang MC, Chu JW, Yang SJ, Choi Iy, Choi MS, Kim Sr (апрель 2015). «Нобилетин защищает дофаминергические нейроны в 1-метил-4-фенилпиридинии, обработанной моделью крысы от болезни Паркинсона». Журнал лекарственной еды . 18 (4): 409–14. doi : 10.1089/jmf.2014.3241 . PMID 25325362 .
- ^ Jump up to: а беременный в Хасан М.Н., Такар Дж. Н., Граймс Дж. Д. (1987). "Cyperquat (Mpp + ), но не MPTP или Parquat ингибирует потребление кислорода в митохондриях из стриатума крысы ». Базальные ганглии II . Достижения в поведенческой биологии. Том 32. Бостон, Массачусетс: Спрингер. С. 169–173. Дои : 10,1007/978-1 -4684-5347-8_11 9781468453492 .
- ^ «Терапия в развитии болезни Паркинсона» . Фонд Майкла Дж. Фокс для исследований Паркинсона | Болезнь Паркинсона . Получено 2018-04-26 .
- ^ "MPP + йодид D048 " . Sigma-Aldrich . Получено 2018-05-02 .
- ^ Jump up to: а беременный в "MPP+ йодидный лист безопасности безопасности" (PDF) . 2017-03-10.