Десметилпродин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | 4-пропионилокси-4-фенил-N-метилпиперидин, МППП, 3-десметилпродин |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 15 Н 21 Н О 2 |
| Молярная масса | 247.338 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Десметилпродин или 1-метил-4-фенил-4-пропионоксипиперидин ( MPPP, Ro 2-0718 ) — опиоидный анальгетик, разработанный в 1940-х годах исследователями из Hoffmann-La Roche . [1] Десметилпродин внесен Управлением по борьбе в список препаратов I Списка с наркотиками в США . Это аналог петидина в (меперидина), входящего список II . Химически это обращенный эфир петидина, эффективность которого составляет около 70% морфина . В отличие от своего производного продина , он не проявляет оптической изомерии. [2] Сообщалось, что его активность в 30 раз выше петидина и больший обезболивающий эффект, чем у морфина, у крыс, а также было продемонстрировано, что он вызывает стимуляцию центральной нервной системы у мышей. [2]
История
[ редактировать ]Десметилпродин был впервые синтезирован в 1947 году в лабораториях Hoffman-LaRoche Альбертом Зирингом и Джоном Ли. он оказывает действие, подобное морфину . Они обнаружили, что при введении крысам [3] Зиринг искал синтетические обезболивающие, вызывающие меньшее привыкание, чем морфин. Новый препарат представлял собой легкий вариант петидина. Было обнаружено, что он не более эффективен, чем петидин, и никогда не продавался. [4] В результате этого исследования был получен анальгетик альфапродин (Нисентил, Присилидин), очень близкое соединение. [2]
В 1976 году 23-летний аспирант химического факультета Барри Кидстон искал способ изготовления легального рекреационного наркотика. Прочитав статью Зиринга и Ли, он пришел к выводу, что может создать препарат с эффектом петидина без юридических ограничений, поскольку десметилпродин представляет собой другую молекулу и никогда не рассматривался законом. Кидстон успешно синтезировал и использовал десметилпродин в течение нескольких месяцев, после чего внезапно почувствовал симптомы болезни Паркинсона и был госпитализирован. Врачи были в недоумении, поскольку болезнь Паркинсона была бы большой редкостью у такого молодого человека, но L-допа , стандартное лекарство от болезни Паркинсона, облегчила его симптомы. L-допа является предшественником дофамина, нейромедиатора, недостаток которого вызывает симптомы болезни Паркинсона. Позже выяснилось, что болезнь Паркинсона у него возникла из-за распространенной примеси в синтезе MPPP, называемой MPTP (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) , нейротоксина , который специфически нацелен на нейроны, продуцирующие дофамин. . [4] [5]
В Соединенных Штатах MPPP в настоящее время включен в Список I Закона о контролируемых веществах с нулевой совокупной квотой на производство с 2014 года. Коэффициент конверсии свободного основания для солей включает 0,87 для гидрохлорида. [6] Он включен в Единую конвенцию о наркотических средствах и контролируется в большинстве стран так же, как и морфин.
Токсичные примеси
[ редактировать ]Промежуточный третичный спирт подвержен дегидратации в кислой среде, если температура реакции поднимается выше 30 °C. Кидстон не осознавал этого и этерифицировал промежуточное соединение пропионовым ангидридом при повышенной температуре. Следовательно, MPTP образовывался как основная примесь. [7]
1-Метил-4-фенилпиридиний (MPP + ), метаболит МФТП, вызывает быстрое появление необратимых симптомов, подобных болезни Паркинсона. [8] [9] MPTP метаболизируется до нейротоксина MPP. + ферментом МАО-В , который экспрессируется в глиальных клетках. Это избирательно убивает ткань головного мозга в области мозга, называемой черной субстанцией , и вызывает постоянные симптомы болезни Паркинсона. [10]
Аналоги
[ редактировать ]структурные аналоги десметилпродина с N -заместителями, отличными от группы пиперидина метильной Исследованы . Некоторые из них обладают значительно большей эффективностью in vitro по сравнению с десметилпродином. [11] [12] [13]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ US 2765314 , Schmidle CJ, Mansfield RC, «Приготовление сложных эфиров», выдан 2 октября 1956 г., присвоен Rohm and Haas.
- ^ Jump up to: а б с Рейнольдс А.К., Рэндалл Л.О. (1957). Морфин и родственные ему наркотики . п. 310.
- ^ Зиринг А., Ли Дж. (ноябрь 1947 г.). «Производные пиперидина; 1,3-диалкил-4-арил-4-ацилоксипиперидины». Журнал органической химии . 12 (6): 911–4. дои : 10.1021/jo01170a024 . ПМИД 18919744 .
- ^ Jump up to: а б Шварц Дж. (2005). «Цель выше: синтетические опиаты вызывают удивительные побочные эффекты» . Канадские химические новости . 57 (10): 10.
- ^ Гибб Би Джей (2007). Грубое руководство по мозгу . Лондон: Rough Guides Ltd., с. 166. ИСБН 978-1-4093-5993-7 .
- ^ «Квоты-2014» . Отдел контроля утечки DEA . Архивировано из оригинала 4 марта 2016 г. Проверено 26 февраля 2016 г.
- ^ Йоханнессен Дж. Н., Марки С. П. (июль 1984 г.). «Оценка опиатных свойств двух составляющих токсичной смеси запрещенных наркотиков». Наркотическая и алкогольная зависимость . 13 (4): 367–74. дои : 10.1016/0376-8716(84)90004-8 . ПМИД 6148225 .
- ^ Дэвис Г.К., Уильямс А.С., Марки С.П., Эберт М.Х., Кейн Э.Д., Райхерт К.М., Копин И.Дж. (декабрь 1979 г.). «Хронический паркинсонизм, вызванный внутривенным введением аналогов меперидина». Психиатрические исследования . 1 (3): 249–54. дои : 10.1016/0165-1781(79)90006-4 . ПМИД 298352 . S2CID 44304872 .
- ^ Уоллис С. (24 июня 2001 г.). «Неожиданная разгадка болезни Паркинсона» . Время . Архивировано из оригинала 11 февраля 2007 года . Проверено 13 мая 2010 г.
- ^ Шмидт Н., Фергер Б. (2001). «Нейрохимические данные в модели MPTP болезни Паркинсона». Журнал нейронной передачи . 108 (11): 1263–82. дои : 10.1007/s007020100004 . ПМИД 11768626 . S2CID 2834254 .
- ^ Элперн Б., Веттерау В., Карабатеас П., Грумбах Л. (1958). «Сильные анальгетики. Получение некоторых 4-ацилокси-1-аралкил-4-фенилпиперидинов». Журнал Американского химического общества . 80 (18): 4916–4918. дои : 10.1021/ja01551a038 .
- ^ Карабатеас П.М., Грумбах Л. (сентябрь 1962 г.). «Сильные анальгетики. Некоторые 1-замещенные 4-фенил-4-пропионоксипиперидины». Журнал медицинской и фармацевтической химии . 91 (5): 913–9. дои : 10.1021/jm01240a003 . ПМИД 14056434 .
- ^ Янссен П.А., Эдди Н.Б. (февраль 1960 г.). «Соединения, родственные петидину-IV. Новые общехимические методы повышения анальгетической активности петидина». Журнал медицинской и фармацевтической химии . 2 : 31–45. дои : 10.1021/jm50008a003 . ПМИД 14406754 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Десметилпродин - PubChem
- Уличные наркотики, вызывающие паркинсонизм от 22 июня 1984 г. - предупреждение Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC) относительно побочного продукта MPTP в MPPP.