Карбидопа
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Лодосин |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Данные лицензии | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | 76% |
| Метаболизм | 7 метаболитов известны, но не подвергаются интенсивному метаболизму |
| Период полувыведения | 2 часа |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.044.778 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 10 Н 14 Н 2 О 4 |
| Молярная масса | 226.232 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Температура плавления | От 203 до 205 ° C (от 397 до 401 ° F) |
  (что это?) (проверять) | |
Карбидопа ( Лодосин ) — препарат, людям с болезнью Паркинсона с целью ингибирования периферического метаболизма леводопы назначаемый . Это свойство важно тем, что оно позволяет большей части введенной леводопы преодолевать гематоэнцефалический барьер для воздействия на центральную нервную систему вместо того, чтобы метаболизироваться на периферии в вещества, неспособные преодолеть указанный барьер.
Фармакология
[ редактировать ]Карбидопа ингибирует декарбоксилазу ароматических L-аминокислот (декарбоксилазу ДОФА или DDC), [1] фермент, важный в биосинтезе в L-триптофана серотонин и в биосинтезе L-ДОФА в дофамин (ДА). ДДК существует как вне (периферии тела), так и в пределах гематоэнцефалического барьера .
Карбидопа используется для лечения, среди других заболеваний, болезни Паркинсона (БП), состояния, характеризующегося гибелью дофаминергических нейронов черной субстанции . Повышенная доступность дофамина может повысить эффективность оставшихся нейронов и на время облегчить симптомы. Фармакологическая цель состоит в том, чтобы ввести экзогенный предшественник дофамина, известный как леводопа/L-ДОФА, в мозг пациентов с болезнью Паркинсона, испытывающих дефицит дофамина. Леводопа/L-ДОФА может преодолевать гематоэнцефалический барьер, а дофамин – нет. Использование карбидопы кажется нелогичным при болезни Паркинсона (БП), поскольку оно предотвращает превращение DDC леводопы/L-ДОФА в дофамин. Однако при экзогенном обеспечении левадопа/L-ДОФА метаболизируется периферически до активного метаболита дофамина, прежде чем достичь гематоэнцефалического барьера. Следовательно, мозг при БП, испытывающий дефицит дофамина, не будет получать столько же своего предшественника-пролекарства леводопы/L-ДОФА из-за периферического распада DDC. Однако карбидопа может снижать периферическую конверсию леводопы/L-ДОФА в ДДК до того, как она пересечет гематоэнцефалический барьер. Карбидопа действует как периферический ингибитор DDC, поскольку карбидопа сама по себе не может проникать через гематоэнцефалический барьер. Другими словами, карбидопа не влияет на превращение DDC в мозге леводопы/L-ДОФА в дофамин. В конечном итоге, большая часть экзогенно поступившей леводопы/L-ДОФА достигает мозга. Коммерчески, Комбинации карбидопы/леводопы доступны для лечения центрального дефицита дофамина.
Помимо карбидопы, другими ингибиторами DDC являются бенсеразид (Ro-4-4602), дифторметилдопа и α-метилдопа .
Фармакология 2
[ редактировать ]Карбидопа, ингибитор декарбоксилирования ароматических аминокислот, представляет собой белое кристаллическое соединение, малорастворимое в воде, с молекулярной массой 244,3. Химически он обозначается как моногидрат N -амино-α-метил-3-гидрокси-L-тирозина. Его эмпирическая формула: C 10 H 14 N 2 O 4 •H 2 O. При использовании в тандеме с L-ДОФА (также известным как леводопа, предшественник дофамина, превращающийся в организме в дофамин), он увеличивает период полувыведения леводопы из плазмы. от 50 минут до полутора часов. КарбиДОФА не может проникать через гематоэнцефалический барьер, поэтому ингибирует только периферический ДДК. Таким образом, он предотвращает периферическое превращение L-ДОФА в дофамин. Это уменьшает побочные эффекты, вызванные дофамином на периферии, а также увеличивает концентрацию L-ДОФА и дофамина в мозге.
Комбинация карбидопы/леводопы носит торговые марки Kinson , Sinemet , Pharmacopa и Atamet ; тогда как Сталево представляет собой комбинацию с энтакапоном , которая повышает биодоступность карбидопы и леводопы.
Карбидопа чаще всего используется как метод ингибирования активности ДОФА-декарбоксилазы. Это фермент, который расщепляет L-дофа на периферии и превращает ее в дофамин. Это приводит к тому, что вновь образовавшийся дофамин не может преодолеть гематоэнцефалический барьер, и эффективность лечения L-дофой значительно снижается. Карбидопа снижает количество леводопы, необходимое для достижения данного ответа, примерно на 75% и при применении с леводопой увеличивает как уровни в плазме, так и период полувыведения леводопы из плазмы, а также снижает уровень дофамина в плазме и моче и гомованилиновой кислоты. Период полувыведения леводопы в присутствии карбидопы составляет около 1,5 часов. После приема SINEMET CR кажущийся период полувыведения леводопы может быть увеличен из-за продолжительной абсорбции. Это чрезвычайно полезно при лечении симптомов болезни Паркинсона, поскольку можно значительно уменьшить количество леводопы, вводимой пациенту. Такое снижение дозировки чрезвычайно полезно из-за побочных эффектов, которые могут возникнуть при передозировке L-допы в организме.
Карбидопа также используется в сочетании с 5-HTP , природной аминокислотой, которая является предшественником нейромедиатора серотонина и промежуточным продуктом метаболизма триптофана . Карбидопа, которая используется при БП для предотвращения превращения леводопы в дофамин, предотвращает метаболизм 5-гидрокситриптофана (5-HTP) в печени и вызывает снижение уровня серотонина.в крови. [ нужна ссылка ] Исследования показывают, что одновременное применение 5-HTP и карбидопы значительно повышает уровень 5-HTP в плазме. нескольких случаях склеродермиоподобного заболевания у пациентов, принимавших карбидопу и 5-HTP. Сообщалось о [2] В Европе 5-HTP назначают вместе с карбидопой, чтобы предотвратить превращение 5-HTP в серотонин, пока он не достигнет мозга. [ нужна ссылка ]
Синтез
[ редактировать ]
Синтез начинается с модифицированной реакции Стрекера с использованием гидразина и цианида калия на арилацетоне ( 1 ) с получением 2 . Затем его гидролизуют холодной HCl с образованием карбоксамида 3 . Более энергичный гидролиз с 48% HBr расщепляет амидную связь и арилэфирную группу с образованием карбидопы ( 4 ).
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Гилберт Дж. А., Фредерик Л. М., Эймс М. М. (ноябрь 2000 г.). «Ингибитор декарбоксилазы ароматических L-аминокислот карбидопа избирательно цитотоксичен для клеток карциноида легких и мелкоклеточного рака легких человека» . Клинические исследования рака . 6 (11): 4365–4372. ПМИД 11106255 .
- ^ «Присоединяйтесь к Truestar сейчас и добейтесь полного здоровья и потери веса прямо сейчас!» . Архивировано из оригинала 8 января 2014 г. Проверено 9 января 2014 г.
- ^ Слетцингер М., Чемерда Дж.М., Боллинджер Ф.В. (март 1963 г.). «Мощные ингибиторы декарбоксилазы. Аналоги метилдопы». Журнал медицинской химии . 6 (2): 101–103. дои : 10.1021/jm00338a003 . ПМИД 14188777 .
- ^ Каради С., Ли М.Г., Пайнс Ш., Слетцингер М. (1971). «Синтез D- и L-α-(3,4-дигидроксибензил)-α-гидразинопропионовой кислоты путем разделения». Журнал органической химии . 36 (14): 1946–1948. дои : 10.1021/jo00813a023 .
- ^ Каради С., Ли М.Г., Пайнс Ш., Слетцингер М. (1971). «Синтез L-α-(3,4-дигидроксибензил)-α-гидразинопропионовой кислоты из оптически активных предшественников методом N-гомологизации». Журнал органической химии . 36 (14): 1949–1951. дои : 10.1021/jo00813a024 .
- ^ GB 940596 , Chemerda JM, Sletzinger M, Bollinger FW, «α-гидразинокислоты», опубликовано 30 октября 1963 г., передано Merck & Co. Inc.
- ^ DE 2062285 , Каради С., Пайнс С.Х., Ли М.Г., Слетцингер М., Аллегретти Дж.Е., Вильдман-младший А.С., «Лекарственное средство, содержащее соединения L-α-гидразино-β-фенилпропионовой кислоты [соединения L-альфа-гидразино-бета-фенилпропионовой кислоты, декарбоксилаза ингибиторы]», опубликовано 1 июля 1971 г., передано компании Merck & Co. Inc.
- ^ DE 2062332 , Каради С., Пайнс С.Х., Ли М.Г., Слетцингер М., Аллегретти Дж.Э., Вильдман младший А.С., «Соединения L-α-гидразино-β-фенилпропионовой кислоты и способ их получения [L-альфа-гидразино-бета-фенилпропионовая кислота] соединения и способы их получения]», опубликовано 15 июля 1971 г., передано компании Merck & Co. Inc.