Толкапоне
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Тасмар |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а698036 |
| Данные лицензии | |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 65% |
| Связывание с белками | >99,9% |
| Метаболизм | Печень (в основном глюкуронидация) |
| Период полувыведения | 2–3 часа |
| Экскреция | Моча (60%), кал (40%); только 0,5% в неметаболизированной форме |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| PDB-лиганд | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.222.604 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 14 Н 11 Н О 5 |
| Молярная масса | 273.244 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Температура плавления | От 143 до 146 ° C (от 289 до 295 ° F) |
| Растворимость в воде | не растворимый |
| (проверять) | |
Толкапон , продаваемый под торговой маркой Тасмар , представляет собой лекарство, используемое для лечения болезни Паркинсона (БП). Это селективный, мощный и обратимый ингибитор нитрокатехинового типа фермента катехол - О -метилтрансферазы (КОМТ). [ 5 ] Он продемонстрировал значительную токсичность для печени, что привело к приостановке действия регистрационных удостоверений в ряде стран.
Толкапон, по-видимому, обладает периферической селективностью , но все же может проникать в мозг в значительных количествах и, как было обнаружено, также центрально ингибирует КОМТ. [ 6 ] [ 7 ] По сравнению с энтакапоном , другим нитрокатехоловым ингибитором КОМТ, толкапон имеет более длительный период полувыведения (2,9 часа против 0,8 часа) и может лучше проникать в головной мозг, действуя как в центральной нервной системе , так и на периферии. [ 8 ] Однако энтакапон менее токсичен для печени.
Медицинское использование
[ редактировать ]Толкапон используется при лечении болезни Паркинсона в качестве дополнения к леводопы/карбидопы или леводопы/ бенсеразида препаратам . Леводопа — это пролекарство дофамина ; , которое уменьшает симптомы Паркинсона карбидопа и бенсеразид являются ингибиторами декарбоксилазы ароматических L -аминокислот (AADC). [ 9 ]
Без применения толкапона положительный эффект леводопы обычно проходит быстрее, что приводит к двигательным флуктуациям. [ 10 ]
Противопоказания
[ редактировать ]Сочетание толкапона с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы, такими как фенелзин или транилципромин, противопоказано. [ 11 ] Толкапон также противопоказан людям с заболеваниями печени или повышенным уровнем печеночных ферментов . [ 12 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Толкапон продемонстрировал значительную печеночную токсичность (гепатотоксичность). [ 13 ] это ограничивает полезность препарата. энтакапон Альтернативой является , во многом потому, что он имеет более благоприятный профиль токсичности.
Гепатотоксичность может быть связана с повышенным уровнем трансаминаз , но исследования показали, что минимальный риск существует для тех, у кого ранее не было заболеваний печени, когда уровень их ферментов контролировался. Четкий механизм не установлен, но предполагается, что это как-то связано с аномальным митохондриальным дыханием из-за разобщения окислительного фосфорилирования . [ 14 ]
Другие побочные эффекты связаны с увеличением дофаминергической активности, включая симптомы пищеварения. [ 12 ] Лечение толкапоном сопряжено с риском возникновения или продления дискинезии ; этому можно противодействовать, уменьшив дозу леводопы. Это происходит потому, что введение толкапона приводит к накоплению биологического донора метила S -аденозил- L -метионина (SAM) в полосатом теле , что вызывает симптомы Паркинсона. [ 14 ]
Симптомы со стороны пищеварительной системы включают тошноту и диарею ; Дополнительные дофаминергические побочные эффекты включают ортостатическую гипотензию , сухость во рту, потливость и головокружение. Толкапон вызывает более тяжелую диарею, чем энтакапон; в исследованиях это была наиболее распространенная причина прекращения терапии. [ 11 ] Изменение цвета мочи происходит из-за выделения желтых метаболитов толкапона с мочой и безвредно. [ 12 ] [ 14 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Хотя повышение уровня дофамина является желательным взаимодействием, толкапон теоретически может также повышать уровни других препаратов, метаболизирующихся под действием COMT, таких как ингибиторы AADC карбидопа и бензеразид, а также метилдопа , добутамин , апоморфин , адреналин и изопреналин . В исследованиях наблюдалось незначительное взаимодействие с бензеразидом, но не с карбидопой. Другие взаимодействия с этой группой препаратов не изучались. Родственный тип теоретического взаимодействия связан с препаратами, которые повышают концентрацию катехоламинов , такими как ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) и ингибиторы обратного захвата норадреналина ; на практике они также показали лишь незначительный эффект. Комбинация с неселективными ингибиторами МАО может быть опасной. [ 11 ] [ 12 ]
Из-за его сродства к ферменту печени CYP2C9 взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизируемыми этим ферментом, также возможно, но маловероятно. В исследованиях не наблюдалось взаимодействия с толбутамидом 2C9 , субстратом . [ 12 ]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]
Толкапон избирательно и обратимо [ 11 ] связывается с каталитическим участком КОМТ как на периферии, так и в центральной нервной системе (ЦНС) с большим сродством, чем любой из трех катехоламинов , включая леводопа. [ 16 ] Таким образом, он предотвращает 3- О -метилирование леводопы с помощью КОМТ на периферии, в результате чего образуется 3- О -метилдопа, основной метаболит, который конкурирует с леводопой за проникновение через гематоэнцефалический барьер . Большая часть введенной леводопы достигает ЦНС. Кроме того, леводопа, которая уже достигла ЦНС после превращения в дофамин, не будет разлагаться так быстро, когда толкапон ингибирует активность КОМТ. Таким образом, толкапон улучшает биодоступность и снижает клиренс леводопы, а затем и дофамина из ЦНС. [ 17 ]
Силу аффинности связывания толкапона, представленную константой ингибирования K i (2,5 нМ), можно рассматривать как константу диссоциации для кинетики фермента и комплекса ингибиторов. Максимальная каталитическая активность означает эффективность толкапона (V max = 58,4 пмоль/мин·мг). [ 18 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Толкапон быстро всасывается из кишечника примерно на 85%. Его абсолютная биодоступность составляет 65%, которая лишь незначительно снижается при приеме с пищей. Вещество достигает максимальной концентрации в плазме крови примерно через два часа. Попадая в кровоток, он практически полностью (>99,9%) связывается с белками плазмы , прежде всего с альбумином . Основной стадией инактивации является глюкуронидация ; другими процессами являются метилирование с помощью COMT, гидроксилирование с помощью CYP3A4 и CYP2A6 с последующим окислением до карбоновой кислоты и, возможно, второстепенный путь с восстановлением до амина с последующим ацетилированием . [ 11 ] [ 12 ]
Период полувыведения толкапона составляет два-три часа, объем распределения (Vd ) — 0,3 л/кг (21 л у человека массой 70 кг в среднем). [ 10 ] 60% метаболитов выводится с мочой и 40% с калом. Лишь 0,5% препарата выводится в неизмененном виде с мочой. [ 11 ] [ 12 ]
99% толкапона находится . в организме в моноанионной форме, поскольку физиологический pH составляет 7,4 Толкапон проникает через гематоэнцефалический барьер гораздо лучше, чем два других нитрокатехина, нитекапон и энтакапон , поскольку он обладает более высокой липофильностью благодаря своему R-заместителю. [ нечеткий ] Коэффициенты распределения количественно определяют способность молекулы преодолевать гематоэнцефалический барьер. LogPIdce= 0,2, –1,4, –0,4 для толкапона, нитекапона и энтакопона соответственно. Коэффициенты распределения в этом случае измерялись в растворе 1,2-дихлорэтан/H 2 O, что приводило к тому, что молекулы находились в ионизированной форме. В настоящее время нет объяснения того, как эти заряженные молекулы проникают через гематоэнцефалический барьер. [ 19 ]
Сообщается, что толкапон проникает в центральную нервную систему лишь в минимальной степени и, следовательно, обладает периферической избирательностью . [ 6 ] Однако толкапон более липофильен, чем другие ингибиторы КОМТ, такие как энтакапон , и с большей вероятностью преодолевает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). [ 7 ] Визуализирующее исследование на людях показало, что толкапон также в значительной степени ингибирует КОМТ в головном мозге. [ 7 ]
Химия
[ редактировать ]соединение ярко-желтого цвета, без запаха, горького вкуса, Толкапон представляет собой негигроскопичное с кристаллическое относительной молекулярной массой 273,25 г/моль. Он плавится при температуре от 143 до 146 ° C (от 289 до 295 ° F), практически нерастворим в воде и кислотах, но растворим в 0,1 М водном растворе гидроксида натрия. Значения p K a составляют 4,5 и 10,6 для двух фенильных групп; максимальное поглощение приходится на 268 нм (в 0,1 М соляной кислоте /этаноле). [ 11 ] Его химическое название — 3,4-дигидрокси-4'-метил-5-нитробензофенон.
Синтез
[ редактировать ]Синтез толкапона, предложенный в 2008 году, начинается с реакции Гриньяра между 3-бензилокси-4-метоксибензальдегид [ 20 ] [ 21 ] и п -толилмагний бромид. Полученный таким образом спирт затем преобразуют в кетон с использованием трет- бутоксида натрия. Защитную группу бензила удаляют палладием катализируемым гидрированием в присутствии формиата аммония. Нитрогруппа вводится в положение 5 рядом с гидроксильной группой, демаскированной при отщеплении бензилового эфира. Синтез заканчивается отщеплением метоксигруппы с использованием хлорида алюминия с образованием спирта. [ 22 ]
История
[ редактировать ]Толкапон был представлен на европейском рынке в августе 1997 года, а затем на рынке США в марте 1998 года. Токсическое поражение печени было зарегистрировано у четырех человек, которым вводили толкапон, три человека умерли из-за осложнений. В результате действие регистрационного удостоверения толкапона было приостановлено с декабря 1998 г. по август 2004 г., когда оно было отменено. В ноябре 1998 года компания, производившая толкапон, добровольно [ 23 ] удалили препарат с рынка. Затем разрешение было продлено в августе 2009 года. [ 24 ]
В результате сообщений об осложнениях Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в ноябре 1998 года выпустило предупреждение о толкапоне и пересмотре этикеток, направленное на регулирование мониторинга тех, кто назначал толкапон при болезни Паркинсона. [ 25 ] Ряд других стран отозвали толкапон с рынка; Австралия в феврале 1999 г., Болгария в апреле 1999 г., Исландия в ноябре 1998 г., Литва в декабре 1998 г. [ 23 ]
Исследовать
[ редактировать ]Из-за предварительных данных, свидетельствующих о том, что препарат может обладать активностью, FDA США в 2013 году присвоило толкапону «статус орфанного препарата» в исследованиях, направленных на лечение транстиретинового семейного амилоидоза (ATTR). [ 26 ] Однако по состоянию на 2015 год [update] толкапон не был одобрен FDA для лечения этого заболевания. [ 27 ]
Толкапон изучался при лечении некоторых психических расстройств, таких как обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). [ 28 ] [ 29 ] Существует также интерес к проникающим в мозг ингибиторам КОМТ, таким как толкапон, для лечения шизофрении . [ 28 ] [ 30 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «ПДК № 784 – Перечни наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» [Постановление Коллегии Коллегии № 784 784 - Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Официальный вестник Союза (опубликован 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 года . Проверено 16 августа 2023 г.
- ^ «Тасмар 100 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Краткое описание характеристик продукта (SmPC)» . (эмс) . 9 октября 2020 г. Проверено 28 ноября 2022 г.
- ^ «Тасмар-толкапон таблетка, покрытая пленочной оболочкой» . ДейлиМед . Национальная медицинская библиотека США. 2 октября 2020 г. Проверено 28 ноября 2022 г.
- ^ Антонини А., Аббруццезе Г., Бароне П., Бонуччелли У., Лопиано Л., Онофри М. и др. (февраль 2008 г.). «Ингибирование COMT толкапоном в алгоритме лечения пациентов с болезнью Паркинсона (БП): актуальность для моторных и немоторных особенностей» . Нервно-психические заболевания и лечение . 4 (1): 1–9. дои : 10.2147/NDT.S2404 . ПМЦ 2515921 . ПМИД 18728767 .
- ^ Jump up to: а б Китинг Г.М., Лисенг-Вильямсон К.А. (2005). «Толкапон: обзор его использования при лечении болезни Паркинсона». Препараты ЦНС . 19 (2): 165–184. дои : 10.2165/00023210-200519020-00006 . ПМИД 15697329 .
Эффективность толкапона в качестве дополнения к леводопе у пациентов с болезнью Паркинсона в первую очередь объясняется его способностью ингибировать периферическую активность. Считается, что толкапон проникает в ЦНС лишь в минимальной степени.[16] Однако результаты [17] исследования на пациентах с болезнью Паркинсона, а также результаты исследований на животных [18-21] позволяют предположить, что толкапон обладает и центральной активностью.
- ^ Jump up to: а б с Фаббри М., Феррейра Дж. Дж., Лис А., Стокки Ф., Пове В., Толоса Е. и др. (октябрь 2018 г.). «Опикапон для лечения болезни Паркинсона: обзор нового лицензированного лекарства». Мов Дисорд . 33 (10): 1528–1539. дои : 10.1002/mds.27475 . ПМИД 30264443 .
Возможный центральный эффект толкапона, который более липофильен, чем энтакапон, и с большей вероятностью проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), обсуждается в течение многих лет.26 Исследование позитронно-эмиссионной томографии (18)F-дофа показало его эффект как центрального ингибитора КОМТ.27 Однако этот эффект не был преобразован в клиническую пользу у пациентов, ранее не принимавших L-дофа, у которых толкапон в монотерапии или в сочетании с селегилином сравнивался с плацебо.28 Толкапон более эффективен, чем энтакапон, поскольку сокращает общее время ВЫКЛ в среднем на 98 минут в день.
- ^ Форсберг М., Лехтонен М., Хейккинен М., Саволайнен Дж., Ярвинен Т., Мяннистё П.Т. (февраль 2003 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика энтакапона и толкапона после острого и многократного введения: сравнительное исследование на крысах». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 304 (2): 498–506. дои : 10.1124/jpet.102.042846 . ПМИД 12538800 . S2CID 24863335 .
- ^ Дингемансе Дж., Йорга К., Цюрхер Г., Шмитт М., Седек Г., Да Прада М. и др. (сентябрь 1995 г.). «Фармакокинетико-фармакодинамическое взаимодействие между ингибитором КОМТ толкапоном и леводопой в разовой дозе» . Британский журнал клинической фармакологии . 40 (3): 253–62. дои : 10.1111/j.1365-2125.1995.tb05781.x . ПМЦ 1365105 . ПМИД 8527287 .
- ^ Jump up to: а б Йорга К.М., Фоттелер Б., Хайцманн П., Цюрхер Г. (июль 1998 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика после перорального и внутривенного введения толкапона, нового дополнения к терапии болезни Паркинсона». Европейский журнал клинической фармакологии . 54 (5): 443–7. дои : 10.1007/s002280050490 . ПМИД 9754991 . S2CID 19203574 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Диннендал В., Фрике У., ред. (1998). Профили лекарств (на немецком языке). Том 10 (13 изд.). Эшборн, Германия: Govi Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час «Тасмар: EPAR – Информация о продукте» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 3 августа 2016 г. Архивировано из оригинала (PDF) 15 апреля 2017 г. . Проверено 15 апреля 2017 г.
- ^ Оланов К.В., Уоткинс П.Б. (2007). «Толкапон: обзор эффективности и безопасности (2007)». Клиническая нейрофармакология . 30 (5): 287–94. дои : 10.1097/wnf.0b013e318038d2b6 . ПМИД 17909307 . S2CID 19148461 .
- ^ Jump up to: а б с Труонг Д.Д. (2009). «Толкапон: обзор его фармакологии и применение в качестве дополнительной терапии у пациентов с болезнью Паркинсона» . Клинические вмешательства в старение . 4 : 109–13. дои : 10.2147/CIA.S3787 . ПМЦ 2685232 . ПМИД 19503773 .
- ^ Эллерманн М., Лернер С., Бурги Г., Элер А., Биссантц С., Якоб-Ретне Р. и др. (март 2012 г.). «Катехин-О-метилтрансфераза в комплексе с замещенными ингибиторами бисубстрата 3'-дезоксирибозы». Акта Кристаллографика. Раздел D. Биологическая кристаллография . 68 (Часть 3): 253–60. дои : 10.1107/S0907444912001138 . ПМИД 22349227 .
- ^ Делеу Д., Нортвей М.Г., Ханссенс Ю. (2002). «Клинические фармакокинетические и фармакодинамические свойства препаратов, применяемых при лечении болезни Паркинсона». Клиническая фармакокинетика . 41 (4): 261–309. дои : 10.2165/00003088-200241040-00003 . ПМИД 11978145 . S2CID 39359348 .
- ^ Йорга К., Фоттелер Б., Хейцманн П., Гассер Р. (октябрь 1999 г.). «Метаболизм и выведение толкапона, нового ингибитора катехол-О-метилтрансферазы» . Британский журнал клинической фармакологии . 48 (4): 513–20. дои : 10.1046/j.1365-2125.1999.00036.x . ПМК 2014389 . ПМИД 10583021 .
- ^ Форсберг М.М., Хуотари М., Саволайнен Дж., Мяннистё П.Т. (апрель 2005 г.). «Роль физико-химических свойств энтакапона и толкапона на их эффективность при местном внутриполостном введении». Европейский журнал фармацевтических наук . 24 (5): 503–11. дои : 10.1016/j.ejps.2005.01.005 . ПМИД 15784340 .
- ^ Новароли Л., Бушар Дулакас Г., Рейст М., Роландо Б., Фруттеро Р., Гаско А. и др. (2006). «Поведение липофильности трех ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и простых аналогов». Helvetica Chimica Acta . 89 (1): 144–152. дои : 10.1002/hlca.200690007 .
- ^ «3-Бензилокси-4-метоксибензальдегид» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Маникумар Г., Джин С., Редер К.С. (2008). «Удобный синтез толкапона, селективного ингибитора катехол-О-метилтрансферазы» . Синтетические коммуникации . 38 (5): 810–815. дои : 10.1080/00397910701821077 . S2CID 94242335 .
- ^ Jump up to: а б Маникумар Г., Джин С., Редер К.С. (2008). «Удобный синтез толкапона, селективного ингибитора катехол-О-метилтрансферазы». Синтетические коммуникации . 38 (5): 810–815. дои : 10.1080/00397910701821077 . S2CID 94242335 .
- ^ Jump up to: а б «Фармацевтические препараты, 2001 г.: ограничения в использовании и доступности» . Всемирная организация здравоохранения. Архивировано из оригинала 12 июня 2011 года . Проверено 31 октября 2012 г.
- ^ «Резюме EPAR Тасмара толкапона для общественности» (PDF) . Европейское Медицинское Агентство. Архивировано из оригинала (PDF) 22 мая 2013 года . Проверено 31 октября 2012 г.
- ^ Пресс-служба УД. «Доклад FDA» . Новые предупреждения о препарате от болезни Паркинсона Тасмар . Управление по контролю за продуктами и лекарствами.
- ^ «Толкапоне» . FDA: Поиск наименований и разрешений к препаратам-сиротам . 1 января 2013 г.
- ^ Рейг Н., Вентура С., Сальвадо М., Гамес Дж., Инса Р. (2015). «SOM0226, измененное соединение для лечения TTR-амилоидоза» . Orphanet J Редкий дис . 10 (Приложение 1): П9. дои : 10.1186/1750-1172-10-s1-p9 . ПМЦ 4642128 .
- ^ Jump up to: а б Кингс Э., Иоаннидис К., Грант Дж.Э., Чемберлен С.Р. (июнь 2024 г.). «Систематический обзор когнитивных эффектов ингибитора КОМТ, толкапона, у взрослых людей». Спектр ЦНС . 29 (3): 166–175. дои : 10.1017/S1092852924000130 . ПМИД 38487834 .
- ^ Грант Дж.Э., Хук Р., Валле С., Чезивуар Э., Чемберлен С.Р. (сентябрь 2021 г.). «Толкапон при обсессивно-компульсивном расстройстве: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование» . Инт Клин Психофармакол . 36 (5): 225–229. doi : 10.1097/YIC.0000000000000368 . ПМЦ 7611531 . ПМИД 34310432 .
- ^ Апуд Дж.А., Вайнбергер Д.Р. (2007). «Лечение когнитивного дефицита, связанного с шизофренией: потенциальная роль ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы». Препараты ЦНС . 21 (7): 535–557. дои : 10.2165/00023210-200721070-00002 . ПМИД 17579498 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Толкапоне» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
