✖


Jump to content

Фенилаланингидроксилаза

ПАУ
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы PAH , PH, PKU, PKU1, фенилаланингидроксилаза
Внешние идентификаторы ОМИМ : 612349 ; МГИ : 97473 ; Гомологен : 234 ; GeneCards : ПАУ ; ОМА : ПАУ – ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

5053

18478

Вместе

ENSG00000171759

ЭНСМУСГ00000020051

ЮниПрот

P00439

P16331

RefSeq (мРНК)

НМ_000277
НМ_001354304

НМ_008777

RefSeq (белок)

НП_000268
НП_001341233

НП_032803

Местоположение (UCSC) Чр 12: 102,84 – 102,96 Мб Чр 10: 87,36 – 87,42 Мб
в PubMed Поиск [3] [4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Фенилаланингидроксилаза ( ПАУ ) ( EC 1.14.16.1 ) представляет собой фермент , который катализирует гидроксилирование ароматической боковой цепи фенилаланина с образованием тирозина . ПАУ является одним из трех членов биоптерин -зависимых гидроксилаз ароматических аминокислот , класса монооксигеназ , которые используют тетрагидробиоптерин (BH 4 , птеридиновый кофактор) и негемовое железо для катализа. В ходе реакции молекулярный кислород гетеролитически расщепляется с последовательным включением одного атома кислорода в BH 4 и фенилаланиновый субстрат. [5] [6] У людей мутации в кодирующем его гене PAH могут привести к метаболическому расстройству фенилкетонурии .

Реакция, катализируемая ПАУ.
Реакция, катализируемая ПАУ

Ферментативный механизм

[ редактировать ]

Предполагается, что реакция протекает в следующие стадии:

  1. образование мостика Fe(II)-OO-BH 4 .
  2. гетеролитический разрыв связи OO с образованием феррилоксогидроксилирующего промежуточного соединения Fe(IV)=O
  3. атака Fe(IV)=O с образованием гидроксила фенилаланинового субстрата до тирозина. [7]
Образование и разрыв мостика Fe(II)-OO-BH4.
Механизм ПАУ, часть I

Формирование и расщепление железо-пероксиптеринового мостика. Хотя данные убедительно подтверждают, что Fe(IV)=O является промежуточным продуктом гидроксилирования, [8] детали механизма, лежащие в основе образования мостика Fe(II)-OO-BH 4 перед гетеролитическим расщеплением, остаются спорными. Два пути были предложены на основе моделей, которые различаются близостью железа к кофактору птерина и количеством молекул воды, которые, как предполагается, координируются железом во время катализа. Согласно одной из моделей, первоначально образуется и стабилизируется дикислородный комплекс железа как резонансный гибрид Fe. 2+ О 2 и Fe 3+ Около 2 − . Активированный O 2 затем атакует BH 4 , образуя переходное состояние , характеризующееся разделением зарядов между электронодефицитным птериновым кольцом и богатыми электронами дикислородными частицами. [9] Fe(II)-OO-BH 4 Впоследствии образуется мостик . С другой стороны, образование этого мостика было смоделировано в предположении, что BH4 расположен в первой координационной сфере железа и что железо не координировано ни с какими молекулами воды. Эта модель предсказывает другой механизм, включающий радикал птерина и супероксид в качестве критических промежуточных продуктов. [10] После образования мостик Fe(II)-OO-BH 4 разрывается за счет гетеролитического разрыва связи ОО до Fe(IV)=O и 4а-гидрокситетрагидробиоптерина; таким образом, молекулярный кислород является источником как атомов кислорода, используемых для гидроксилирования птеринового кольца, так и фенилаланина.

Гидроксилирование фенилаланина до тирозина.
Механизм ПАУ, часть II

Гидроксилирование фенилаланина феррилоксо-интермедиатом. Поскольку механизм включает в себя промежуточное гидроксилирование Fe(IV)=O (в отличие от пероксиптерина), окисление кофактора BH 4 и гидроксилирование фенилаланина могут быть разделены, что приводит к непроизводительному потреблению BH 4 и образованию H 2 O 2 . [7] Однако при продуктивности промежуточное соединение Fe (IV) = O добавляется к фенилаланину в реакции электрофильного ароматического замещения, которая восстанавливает железо из феррильного состояния в двухвалентное состояние. [7] Хотя первоначально был предложен ареноксид или радикальный промежуточный продукт, анализ родственных триптофан- и тирозингидроксилаз показал, что вместо этого реакция протекает через катионный промежуточный продукт, который требует координации Fe(IV)=O с водным лигандом, а не с гидроксогруппой. . [7] [11] Этот катионный промежуточный продукт впоследствии подвергается 1,2-гидридному сдвигу NIH, в результате чего образуется диеноновый промежуточный продукт, который затем таутомеризуется с образованием тирозинового продукта. [12] Кофактор птерина регенерируется путем гидратации карбиноламинового продукта ПАУ до хиноноидного дигидробиоптерина (qBH 2 ), который затем восстанавливается до BH 4 . [13]

Регуляция ферментов

[ редактировать ]

Для ФАГ предложено использовать морфеиновую модель аллостерической регуляции . [14] [15]

ПАУ млекопитающих существует в равновесии, состоящем из тетрамеров двух различных архитектур, с одной или несколькими димерными формами как часть равновесия. Такое поведение согласуется с диссоциативным аллостерическим механизмом. [15]

Многие исследования показывают, что ПАУ млекопитающих демонстрирует поведение, сравнимое с поведением порфобилиногенсинтазы (PBGS), при этом, как сообщается, различные факторы, такие как pH и связывание лиганда, влияют на активность фермента и стабильность белка. [15]

Структура

[ редактировать ]

Мономер PAH (51,9 кДа) состоит из трех отдельных доменов: регуляторного N-концевого домена (остатки 1–117), который содержит Phe-связывающий субдомен ACT, каталитического домена (остатки 118–427) и C-концевого домена. (остатки 428–453), ответственные за олигомеризацию идентичных мономеров. Был проведен обширный кристаллографический анализ, особенно каталитического домена, координируемого птерином и железом, для изучения активного центра. Также была определена структура N-концевого регуляторного домена и вместе с решенной структурой гомологичного С-концевого тетрамеризационного домена тирозингидроксилазы предложена структурная модель тетрамерного ПАУ. [13] С помощью рентгеновской кристаллографии структура полноразмерного крысиного ПАУ была определена экспериментально и показала автоингибированную форму фермента или форму покоя. [16] Форма состояния покоя (RS-PAH) архитектурно отличается от активированной формы (A-PAH). [17] Полноразмерная структура A-PAH в настоящее время отсутствует, но стабилизированная Phe граница раздела ACT-ACT была определена, что характерно для A-PAH, и была предложена структурная модель A-PAH, основанная на анализе SAXS. [18] [19]

Модель активного участка ЛАГ.
Модель активного центра ПАУ, связанного с BH4, железом и аналогом фенилаланина. (из PDB 1KW0) Аналог фенилаланина , BH4 , железо , Fe(II)-координированные остатки His и Glu

Каталитический домен

[ редактировать ]

Раскрытые кристаллические структуры каталитического домена показывают, что активный центр состоит из открытого и просторного кармана, выстланного в основном гидрофобными остатками, хотя также присутствуют три остатка глутаминовой кислоты, два гистидина и тирозин, связывающие железо. [13] Существуют противоречивые данные о координационном состоянии атома железа и его близости к BH4 внутри активного центра. По данным кристаллографического анализа, Fe(II) координируется водой, His285, His290 и Glu330 (граневая триада 2-гис-1-карбоксилата) с октаэдрической геометрией. [20] Включение аналога Phe в кристаллическую структуру изменяет как железо из шести- в пятикоординированное состояние, включающее одну молекулу воды и бидентатную координацию с Glu330, так и открытие места для связывания кислорода. BH4 при этом смещается в сторону атома железа, хотя кофактор птерина остается во второй координационной сфере. [21] С другой стороны, конкурирующая модель, основанная на анализе ЯМР и молекулярного моделирования, предполагает, что все координированные молекулы воды вытесняются из активного центра во время каталитического цикла, в то время как BH4 становится непосредственно координированным с железом. [22] Как обсуждалось выше, разрешение этого несоответствия будет важно для определения точного механизма катализа ПАУ.

N-концевой регуляторный домен

[ редактировать ]

Регуляторная природа N-концевого домена (остатки 1–117) обусловлена ​​его структурной гибкостью. [23] Анализ обмена водорода/дейтерия показывает, что аллостерическое связывание Phe глобально изменяет конформацию ПАУ, так что активный центр менее закупорен, поскольку граница раздела между регуляторным и каталитическими доменами все больше подвергается воздействию растворителя. [23] [24] [25] Это наблюдение согласуется с кинетическими исследованиями, которые показывают изначально низкую скорость образования тирозина для полноразмерных ПАУ. Однако это время задержки не наблюдается для укороченного ПАУ, лишенного N-концевого домена, или если полноразмерный фермент предварительно инкубируется с Phe. Удаление N-концевого домена также устраняет время задержки, одновременно увеличивая сродство к Phe почти в два раза; никакой разницы в V max или K m для кофактора тетрагидробиоптерина не наблюдается. [26] Дополнительную регуляцию обеспечивает Ser16; фосфорилирование этого остатка не меняет конформацию фермента, но снижает концентрацию Phe, необходимую для аллостерической активации. [25] Этот N-концевой регуляторный домен не наблюдается в бактериальных ПАУ, но демонстрирует значительную структурную гомологию с регуляторным доменом фосфогилцератдегидрогеназы, фермента пути биосинтеза серина. [25]

Домен тетрамеризации

[ редактировать ]

Прокариотический ПАУ является мономерным, тогда как эукариотический ПАУ существует в равновесии между гомотетрамерной и гомодимерной формами. [7] [13] Интерфейс димеризации состоит из связанных по симметрии петель, которые связывают идентичные мономеры, в то время как перекрывающийся С-концевой домен тетрамеризации опосредует ассоциацию конформационно различных димеров, которые характеризуются различной относительной ориентацией каталитического и тетрамеризационного доменов (Flatmark, Erlandsen). Возникающее в результате нарушение симметрии тетрамера проявляется в различной площади поверхности границ раздела димеризации и отличает ПАУ от тетрамерно-симметричной тирозингидроксилазы. [13] Был предложен механизм замены доменов, опосредующий образование тетрамера из димеров, в котором С-концевые альфа-спирали взаимно изменяют свою конформацию вокруг гибкой С-концевой шарнирной области с пятью остатками, образуя структуру спиральной спирали, смещая равновесие. в сторону тетрамерной формы. [7] [13] [27] Хотя как гомодимерная, так и гомотетрамерная формы ПАУ каталитически активны, они обладают различной кинетикой и регуляцией. Помимо сниженной каталитической эффективности, димер не проявляет положительной кооперативной активности по отношению к L-Phe (который при высоких концентрациях активирует фермент), что позволяет предположить, что L-Phe аллостерически регулирует ФАГ, влияя на взаимодействие димер-димер. [27]

Биологическая функция

[ редактировать ]

ПАУ является важнейшим ферментом в метаболизме фенилаланина и катализирует лимитирующую стадию его полного катаболизма до углекислого газа и воды. [13] [28] Регулирование потока через связанные с фенилаланином пути имеет решающее значение для метаболизма млекопитающих, о чем свидетельствует токсичность высоких уровней этой аминокислоты в плазме, наблюдаемая при фенилкетонурии (см. ниже). Основным источником фенилаланина являются поступающие в организм белки, но относительно небольшая часть этого пула используется для синтеза белка. [28] Вместо этого большая часть поступившего в организм фенилаланина катаболизируется через ПАУ с образованием тирозина ; добавление гидроксильной группы позволяет разорвать бензольное кольцо на последующих стадиях катаболизма. Трансаминирование до фенилпирувата , метаболиты которого выводятся с мочой, представляет собой еще один путь обмена фенилаланина, но преобладает катаболизм через ПАУ. [28]

У человека этот фермент экспрессируется как в печени, так и в почках, и есть некоторые признаки того, что в этих тканях он может по-разному регулироваться. [29] ПАУ необычен среди гидроксилаз ароматических аминокислот своим участием в катаболизме; С другой стороны, тирозин- и триптофангидроксилазы экспрессируются преимущественно в центральной нервной системе и катализируют этапы, ограничивающие скорость биосинтеза нейромедиаторов/гормонов. [13]

Актуальность заболевания

[ редактировать ]

Дефицит активности ФАГ из-за мутаций ФАГ вызывает гиперфенилаланинемию (ГФА), а когда уровень фенилаланина в крови увеличивается более чем в 20 раз по сравнению с нормальной концентрацией, возникает метаболическое заболевание фенилкетонурия (ФКУ). [28] ФКУ является как генотипически, так и фенотипически гетерогенной: было идентифицировано более 300 различных патогенных вариантов, большинство из которых соответствуют миссенс-мутациям, которые картируются в каталитическом домене. [13] [20] Когда группа идентифицированных мутантов ФАГ экспрессировалась в рекомбинантных системах, ферменты проявляли измененное кинетическое поведение и/или пониженную стабильность, что согласуется со структурным картированием этих мутаций как в каталитическом, так и в тетрамеризационном доменах фермента. [13] BH4 4 применялся в качестве фармакологического лечения, и было показано, что он снижает уровень фенилаланина в крови у части пациентов с фенилкетонурией, чьи генотипы приводят к некоторой остаточной активности ЛАГ, но не имеют дефектов в синтезе или регенерации BH4 4 . Последующие исследования показывают, что в случае некоторых мутантов PAH избыток BH4 4 действует как фармакологический шаперон для стабилизации мутантных ферментов с нарушенной сборкой тетрамеров и повышенной чувствительностью к протеолитическому расщеплению и агрегации. [30] Мутации, выявленные в локусе PAH, задокументированы в Базе знаний локуса фенилаланингидроксилазы (PAHdb, https://web.archive.org/web/20130718162051/http://www.pahdb.mcgill.ca/ ).

Поскольку фенилкетонурия может вызвать необратимые повреждения, крайне важно выявить дефицит фенилаланингидроксилазы на ранних стадиях развития. Первоначально это делалось с использованием анализа ингибирования бактерий, известного как тест Гатри . В настоящее время ФКУ является частью скрининга новорожденных во многих странах, а повышенные уровни фенилаланина выявляются вскоре после рождения путем измерения с помощью тандемной масс-спектрометрии . Помещение человека на диету с низким содержанием фенилаланина и высоким содержанием тирозина может помочь предотвратить любой долгосрочный ущерб его развитию.

Модель нокаута ПАУ

[ редактировать ]

О первой попытке создания модели мыши Pah -KO сообщалось в исследовательской статье, опубликованной в 2021 году. [31] Эта нокаутная мышь была создана как гомозиготная путем ее развития в штамме C57BL/6 J с использованием CRISPR / Cas9 . [32] Кодон 7, GAG, в гене Pah был заменен на стоп-кодон TAG, что указывает на преднамеренную точечную мутацию . Гомозиготных мышей мужского пола в возрасте от двух до шести месяцев изучали с помощью научных методов, таких как поведенческие и биохимические анализы, МРТ и гистопатология. Гомозиготных мышей обычно сравнивали с контрольными мышами, гетерозиготными мышами Pah -KO, соответствующими по возрасту и полу, которые экспрессировали достаточную активность фермента PAH для обеспечения уровней фенилаланина и тирозина, аналогичных мышам дикого типа .

Мышиная модель Pah -KO демонстрировала высокий уровень фенилаланина в крови и низкий уровень тирозина, гипохолестеринемию , высокий уровень фенилаланина и низкий уровень нейротрансмиттеров и тирозина в мозге, гипомиелинизацию, низкую массу мозга и тела, высокую степень глазной патологии, гипопигментацию и прогрессирующее поведенческое поведение. дефицит по сравнению с гетерозиготными мышами. [31] После уничтожения гомозиготных мышей с помощью вестерн-блоттинга белки печени ФАГ не были обнаружены . [33] Повышенное количество фенилаланина в гомогенатах цельного мозга гомозиготных мышей было сходным с таковым у пациентов с ФКУ. Цвет шерсти обеих мышей зависел от количества пигмента меланина в стержнях волос; таким образом, гомозиготные мыши были склонны иметь более светло-коричневый цвет из-за меньшего количества меланина. Поведение мышей проверяли с помощью анализа гнездового строительства. [31]

Эта модель открывает возможности для обширного исследования биологии ФКУ, напоминающей пациентов с ФКУ, и для оценки современных терапевтических стратегий лечения ФКУ.

[ редактировать ]
Смотрите также: Биоптерин-зависимая гидроксилаза ароматических аминокислот.

Фенилаланингидроксилаза тесно связана с двумя другими ферментами:

Эти три фермента гомологичны, то есть полагают, что они произошли от одной и той же древней гидроксилазы.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000171759 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: Ensembl, выпуск 89: ENSMUSG00000020051 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Фицпатрик П.Ф. (1999). «Гидроксилазы тетрагидроптерин-зависимых аминокислот». Ежегодный обзор биохимии . 68 : 355–81. doi : 10.1146/annurev.biochem.68.1.355 . ПМИД   10872454 .
  6. ^ Кауфман С. (февраль 1958 г.). «Новый кофактор, необходимый для ферментативного превращения фенилаланина в тирозин» . Журнал биологической химии . 230 (2): 931–9. дои : 10.1016/S0021-9258(18)70516-4 . ПМИД   13525410 .
  7. ^ Jump up to: а б с д и ж Фитцпатрик П.Ф. (декабрь 2003 г.). «Механизм гидроксилирования ароматических аминокислот» . Биохимия . 42 (48): 14083–91. дои : 10.1021/bi035656u . ПМЦ   1635487 . ПМИД   14640675 .
  8. ^ Панай А.Дж., Ли М., Кребс С., Боллинджер Дж.М., Фитцпатрик П.Ф. (март 2011 г.). «Доказательства наличия высокоспиновых разновидностей Fe (IV) в каталитическом цикле бактериальной фенилаланингидроксилазы» . Биохимия . 50 (11): 1928–33. дои : 10.1021/bi1019868 . ПМЦ   3059337 . ПМИД   21261288 .
  9. ^ Бассан А., Бломберг М.Р., Зигбан П.Е. (январь 2003 г.). «Механизм расщепления дикислорода в тетрагидробиоптеринзависимых гидроксилазах аминокислот» . Химия: Европейский журнал . 9 (1): 106–15. дои : 10.1002/chem.200390006 . ПМИД   12506369 .
  10. ^ Олссон Э., Мартинес А., Тейген К., Дженсен В.Р. (март 2011 г.). «Образование железо-оксогидроксилирующих частиц в каталитическом цикле гидроксилаз ароматических аминокислот». Химия: Европейский журнал . 17 (13): 3746–58. дои : 10.1002/chem.201002910 . ПМИД   21351297 .
  11. ^ Бассан А., Бломберг М.Р., Зигбан П.Е. (сентябрь 2003 г.). «Механизм ароматического гидроксилирования активированным ядром FeIV = O в тетрагидробиоптерин-зависимых гидроксилазах». Химия: Европейский журнал . 9 (17): 4055–67. дои : 10.1002/chem.200304768 . ПМИД   12953191 .
  12. ^ Павон Дж. А., Фитцпатрик П.Ф. (сентябрь 2006 г.). «Понимание каталитических механизмов фенилаланин- и триптофангидроксилазы на основе кинетического изотопного воздействия на ароматическое гидроксилирование» . Биохимия . 45 (36): 11030–7. дои : 10.1021/bi0607554 . ЧВК   1945167 . ПМИД   16953590 .
  13. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Флэтмарк Т., Стивенс Р.К. (август 1999 г.). «Структурное понимание гидроксилаз ароматических аминокислот и их мутантных форм, связанных с заболеваниями». Химические обзоры . 99 (8): 2137–2160. дои : 10.1021/cr980450y . ПМИД   11849022 .
  14. ^ Селвуд Т., Яффе ЭК (март 2012 г.). «Динамическая диссоциация гомоолигомеров и контроль функции белка» . Архив биохимии и биофизики . 519 (2): 131–43. дои : 10.1016/j.abb.2011.11.020 . ПМЦ   3298769 . ПМИД   22182754 .
  15. ^ Jump up to: а б с Джаффе Э.К., Стит Л., Лоуренс Ш., Андрейк М., Данбрэк Р.Л. (февраль 2013 г.). «Новая модель аллостерической регуляции фенилаланингидроксилазы: значение для болезней и терапии» . Архив биохимии и биофизики . 530 (2): 73–82. дои : 10.1016/j.abb.2012.12.017 . ПМК   3580015 . ПМИД   23296088 .
  16. ^ Артуро Э.К., Гупта К., Эру А., Стит Л., Кросс П.Дж., Паркер Э.Дж., Лолл П.Дж., Яффе Е.К. (март 2016 г.). «Первая структура полноразмерной фенилаланингидроксилазы млекопитающих раскрывает архитектуру автоингибированного тетрамера» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (9): 2394–9. Бибкод : 2016PNAS..113.2394A . дои : 10.1073/pnas.1516967113 . ПМК   4780608 . ПМИД   26884182 .
  17. ^ Яффе ЭК (август 2017 г.). «Новые белковые структуры обеспечивают обновленное понимание фенилкетонурии» . Молекулярная генетика и обмен веществ . 121 (4): 289–296. дои : 10.1016/j.ymgme.2017.06.005 . ПМЦ   5549558 . ПМИД   28645531 .
  18. ^ Патель Д., Копец Дж., Фитцпатрик Ф., МакКорви Т.Дж., Юэ У.В. (апрель 2016 г.). «Структурная основа лиганд-зависимой димеризации регуляторного домена фенилаланингидроксилазы» . Научные отчеты . 6 (1): 23748. Бибкод : 2016НатСР...623748П . дои : 10.1038/srep23748 . ПМЦ   4822156 . ПМИД   27049649 .
  19. ^ Мейсбургер С.П., Тейлор А.Б., Хан К.А., Чжан С., Фитцпатрик П.Ф., Андо Н. (май 2016 г.). «Движения доменов при активации фенилаланингидроксилазы, характеризуемые методами кристаллографии и хроматографически-связанного малоуглового рентгеновского рассеяния» . Журнал Американского химического общества . 138 (20): 6506–16. дои : 10.1021/jacs.6b01563 . ПМЦ   4896396 . ПМИД   27145334 .
  20. ^ Jump up to: а б Эрландсен Х., Фузетти Ф., Мартинес А., Хаф Э., Флэтмарк Т., Стивенс Р.К. (декабрь 1997 г.). «Кристаллическая структура каталитического домена фенилаланингидроксилазы человека раскрывает структурную основу фенилкетонурии». Структурная биология природы . 4 (12): 995–1000. дои : 10.1038/nsb1297-995 . ПМИД   9406548 . S2CID   6293946 .
  21. ^ Андерсен О.А., Флэтмарк Т., Хаф Э. (июль 2002 г.). «Кристаллическая структура тройного комплекса каталитического домена фенилаланингидроксилазы человека с тетрагидробиоптерином и 3-(2-тиенил)-L-аланином и ее значение для механизма катализа и активации субстрата». Журнал молекулярной биологии . 320 (5): 1095–108. дои : 10.1016/S0022-2836(02)00560-0 . ПМИД   12126628 .
  22. ^ Тейген К., Фрёйстейн Н.А., Мартинес А. (декабрь 1999 г.). «Структурные основы распознавания кофакторов фенилаланина и птерина фенилаланингидроксилазой: значение для каталитического механизма». Журнал молекулярной биологии . 294 (3): 807–23. дои : 10.1006/jmbi.1999.3288 . ПМИД   10610798 .
  23. ^ Jump up to: а б Ли Дж., Данготт Л.Дж., Фитцпатрик П.Ф. (апрель 2010 г.). «Регуляция фенилаланингидроксилазы: конформационные изменения при связывании фенилаланина, обнаруженные с помощью водородно-дейтериевого обмена и масс-спектрометрии» . Биохимия . 49 (15): 3327–35. дои : 10.1021/bi1001294 . ПМЦ   2855537 . ПМИД   20307070 .
  24. ^ Ли Дж., Илангован Ю., Даубнер С.К., Хинк А.П., Фитцпатрик П.Ф. (январь 2011 г.). «Прямое доказательство наличия фенилаланинового сайта в регуляторном домене фенилаланингидроксилазы» . Архив биохимии и биофизики . 505 (2): 250–5. дои : 10.1016/j.abb.2010.10.009 . ПМК   3019263 . ПМИД   20951114 .
  25. ^ Jump up to: а б с Коби Б., Дженнингс И.Г., Хаус СМ, Мичелл Б.Дж., Гудвилл К.Е., Сантарсиеро Б.Д., Стивенс Р.К., Коттон Р.Г., Кемп Б.Е. (май 1999 г.). «Структурные основы ауторегуляции фенилаланингидроксилазы». Структурная биология природы . 6 (5): 442–8. дои : 10.1038/8247 . ПМИД   10331871 . S2CID   11709986 .
  26. ^ Даубнер С.К., Хиллас П.Дж., Фитцпатрик П.Ф. (декабрь 1997 г.). «Экспрессия и характеристика каталитического домена фенилаланингидроксилазы человека». Архив биохимии и биофизики . 348 (2): 295–302. дои : 10.1006/abbi.1997.0435 . ПМИД   9434741 .
  27. ^ Jump up to: а б Бьорго Э., де Карвалью Р.М., Флэтмарк Т. (февраль 2001 г.). «Сравнение кинетических и регуляторных свойств тетрамерных и димерных форм дикого типа и Thr427 → Pro-мутантной фенилаланингидроксилазы человека: вклад гибкой шарнирной области Asp425-Gln429 в тетрамеризацию и кооперативное связывание субстрата». Европейский журнал биохимии . 268 (4): 997–1005. дои : 10.1046/j.1432-1327.2001.01958.x . ПМИД   11179966 .
  28. ^ Jump up to: а б с д Кауфман С. (март 1999 г.). «Модель метаболизма фенилаланина человека у нормальных людей и у пациентов с фенилкетонурией» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (6): 3160–4. Бибкод : 1999PNAS...96.3160K . дои : 10.1073/pnas.96.6.3160 . ПМК   15912 . ПМИД   10077654 .
  29. ^ Лихтер-Конецкий У., Хипке С.М., Конецкий Д.С. (август 1999 г.). «Экспрессия гена фенилаланингидроксилазы человека в почках и других непеченочных тканях». Молекулярная генетика и обмен веществ . 67 (4): 308–16. дои : 10.1006/mgme.1999.2880 . ПМИД   10444341 .
  30. ^ Мунтау AC, Герстинг SW (декабрь 2010 г.). «Фенилкетонурия как модель заболеваний, связанных с неправильным сворачиванием белков, и для разработки орфанных лекарств следующего поколения для пациентов с врожденными нарушениями метаболизма». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 33 (6): 649–58. дои : 10.1007/s10545-010-9185-4 . ПМИД   20824346 . S2CID   20843095 .
  31. ^ Jump up to: а б с Сингх К., Корнелл К.С., Джексон Р., Кабири М., Фиппс М., Десаи М., Фогл Р., Ин Икс, Анарат-Капиллино Г., Геллер С., Джонсон Дж., Робертс Э., Мэлли К., Девлин Т., ДеРизо М., Бертелетт П., Чжан Ю.В., Райан С., Рао С., Терберг Б.Л., Бангари Д.С., Киостио-Мур С. (31 марта 2021 г.). «CRISPR/Cas9 создал нокаутных мышей, у которых отсутствует белок фенилаланингидроксилазы, в качестве новой доклинической модели фенилкетонурии человека» . Научные отчеты . 11 (1): 7254. doi : 10.1038/s41598-021-86663-8 . ПМК   8012645 . ПМИД   33790381 .
  32. ^ «Информационный бюллетень о нокаутирующих мышах» . Genome.gov .
  33. ^ «ПАУ-фенилаланингидроксилаза [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Phenylalanine_hydroxylase&oldid=1236086639"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 880afa16c07d0fa41cd55416e43dc854__1721670240
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/88/54/880afa16c07d0fa41cd55416e43dc854.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Phenylalanine hydroxylase - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)