4-гидроксифенилпируватдиоксигеназа
| 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназа | |||
|---|---|---|---|
 Гомодимер 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. Красная лента представляет собой железосодержащий каталитический домен (Fe 2+ представлен в виде красно-оранжевых сфер); синий представляет олигомерный домен. Изображение создано на основе опубликованных структурных данных. [ 1 ] | |||
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 1.13.11.27 | ||
| Номер CAS. | 9029-72-5 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
| 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназа | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | HPPD | ||
| Альт. символы | HPD; ППД | ||
| ген NCBI | 3242 | ||
| HGNC | 5147 | ||
| МОЙ БОГ | 609695 | ||
| RefSeq | НМ_002150 | ||
| ЮниПрот | P32754 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 1.13.11.27 | ||
| Локус | Хр. 12 квартал 24 квартала | ||
| |||
4-Гидроксифенилпируватдиоксигеназа ( HPPD ), также известная как α-кетоизокапроатдиоксигеназа ( диоксигеназа ), представляет собой Fe(II) -содержащую негемовую оксигеназу , которая катализирует вторую реакцию катаболизма - тирозина KIC — превращение 4-гидроксифенилпирувата в гомогентизировать . HPPD также катализирует превращение фенилпирувата в 2-гидроксифенилацетат и превращение α-кетоизокапроата в β-гидрокси β-метилбутират . [ 2 ] [ 3 ] HPPD — это фермент , который встречается почти во всех аэробных формах жизни. [ 4 ]
Ферментативный механизм
[ редактировать ]HPPD относится к классу ферментов оксигеназ, которые обычно используют α-кетоглутарат и двухатомный кислород для оксигенации или окисления целевой молекулы. [ 5 ] Однако HPPD отличается от большинства молекул этого класса тем, что он не использует α-кетоглутарат и использует только два субстрата, добавляя оба атома двухатомного кислорода в продукт — гомогентизат. [ 6 ] Реакция HPPD происходит посредством сдвига NIH и включает окислительное декарбоксилирование α-оксокислоты, а также ароматического кольца гидроксилирование . Сдвиг NIH, который был продемонстрирован в ходе исследований по мечению изотопов, включает миграцию алкильной группы с образованием более стабильного карбокатиона . Этот сдвиг объясняет наблюдение, что C3 связан с C4 в 4-гидроксифенилпирувате, но с C5 в гомогентизате. Предсказанный механизм HPPD можно увидеть на следующем рисунке:
Структура
[ редактировать ]HPPD представляет собой фермент, который обычно связывается с образованием тетрамеров у бактерий и димеров у эукариот , и имеет массу субъединицы 40-50 кДа. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Разделив фермент на N-конец и С-конец, можно заметить, что N-конец различается по составу, в то время как С-конец остается относительно постоянным. [ 10 ] (С-конец у растений немного отличается от С-конца у других существ). В 1999 году была создана первая рентгеновская кристаллографическая структура HPPD. [ 11 ] и с тех пор было обнаружено, что активный центр HPPD полностью состоит из остатков вблизи С-конца фермента. Активный сайт HPPD полностью не картирован, но известно, что он состоит из иона железа , окруженного аминокислотами, простирающимися внутрь от бета-листов (за исключением С-концевой спирали). Хотя о функции N-конца фермента известно еще меньше, ученые обнаружили, что изменение одной аминокислоты в N-концевой области может вызвать заболевание, известное как хоккинсинурия . [ 12 ]
Функция
[ редактировать ]ответственна 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназа Почти у всех аэробных существ за превращение 4- гидроксифенилпирувата в гомогентизат . [ 13 ] Это превращение является одним из многих этапов расщепления L -тирозина на ацетоацетат и фумарат . [ 14 ] В то время как все продукты этого цикла используются для производства энергии, растения и эукариоты более высокого порядка используют HPPD по гораздо более важной причине. У эукариот HPPD используется для регулирования уровня тирозина в крови, а растения используют этот фермент для выработки кофакторов пластохинона и токоферола , которые необходимы растению для выживания. [ 15 ]
Актуальность заболевания
[ редактировать ]HPPD может быть связан с одним из старейших известных наследственных нарушений обмена веществ, известным как алкаптонурия , которое вызвано высоким уровнем гомогентизата в кровотоке. [ 16 ] HPPD также напрямую связан с тирозинемией III типа. [ 17 ] Когда концентрация активного фермента HPPD в организме человека низкая, это приводит к высокому уровню концентрации тирозина в крови, что может вызвать легкую умственную отсталость при рождении и ухудшение зрения по мере взросления пациента. [ 18 ]
При тирозинемии I типа другой фермент, фумарилацетоацетатгидролаза , мутирует и не работает, что приводит к накоплению в организме очень вредных продуктов. [ 19 ] Фумарилацетоацетатгидролаза действует на тирозин после HPPD, поэтому ученые, работающие над созданием гербицидов из класса ингибиторов HPPD, предположили, что ингибирование HPPD и контроль тирозина в рационе могут лечить это заболевание. Была предпринята серия небольших клинических испытаний с одним из их соединений, нитизинон был проведен и оказался успешным, что привело к тому, что нитизинон был выведен на рынок как орфанный препарат . [ 20 ] [ 21 ]
Промышленная значимость
[ редактировать ]Из-за роли HPPD в производстве необходимых кофакторов в растениях, на рынке имеется несколько ингибиторов HPPD гербицидов- , которые блокируют активность этого фермента, и ведутся исследования по поиску новых. [ 22 ] [ 23 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Фритце И.М., Линден Л., Фрейганг Дж., Ауэрбах Г., Хубер Р., Штайнбахер С. (апрель 2004 г.). «Кристаллические структуры Zea mays и Arabidopsis 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы » . Физиология растений . 134 (4): 1388–400. дои : 10.1104/стр.103.034082 . ПМК 419816 . ПМИД 15084729 . ; визуализировано с помощью UCSF Chimera [1]
- ^ «Homo sapiens: реакция 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы» . МетаЦик . НИИ Интернешнл. 20 августа 2012 года . Проверено 6 июня 2016 г.
- ^ Кольмайер М (2015). «Лейцин» . Метаболизм питательных веществ: структуры, функции и гены (2-е изд.). Академическая пресса. стр. 385–388. ISBN 9780123877840 . Проверено 6 июня 2016 г.
- ^ Гансиор М., Равель Дж., Чаллис Г.Л., Таунсенд, Калифорния (январь 2004 г.). «Преобразование п-гидроксифенилпируватдиоксигеназы в п-гидроксиманделатсинтазу и доказательства предлагаемого промежуточного соединения оксида бензола в образовании гомогентизата». Биохимия . 43 (3): 663–74. дои : 10.1021/bi035762w . ПМИД 14730970 .
- ^ Хаузингер Р.П. (2004). «FeII/альфа-кетоглутарат-зависимые гидроксилазы и родственные ферменты». Критические обзоры по биохимии и молекулярной биологии . 39 (1): 21–68. дои : 10.1080/10409230490440541 . ПМИД 15121720 . S2CID 85784668 .
- ^ Моран Г.Р. (январь 2005 г.). «4-Гидроксифенилпируватдиоксигеназа». Архив биохимии и биофизики . 433 (1): 117–28. дои : 10.1016/j.abb.2004.08.015 . ПМИД 15581571 .
- ^ Вада Г.Х., Феллман Дж.Х., Фудзита Т.С., Рот Э.С. (сентябрь 1975 г.). «Очистка и свойства п-гидроксифенилпируватгидроксилазы печени птиц» . Журнал биологической химии . 250 (17): 6720–6. дои : 10.1016/S0021-9258(19)40992-7 . ПМИД 1158879 .
- ^ Линдблад Б., Линдстедт Г., Линдстедт С., Рундгрен М. (июль 1977 г.). «Очистка и некоторые свойства 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы человека (I)» . Журнал биологической химии . 252 (14): 5073–84. дои : 10.1016/S0021-9258(17)40160-8 . ПМИД 873932 .
- ^ Бактал DJ, Рош, Пенсильвания, Мурхед Т.Дж., Форбс Б.Дж., Гамильтон, Джорджия (1987). «4-Гидроксифенилпируватдиоксигеназа из печени свиньи». Метаболизм ароматических аминокислот и аминов . Методы энзимологии. Том. 142. стр. 132–8. дои : 10.1016/s0076-6879(87)42020-x . ISBN 9780121820428 . ПМИД 3298972 .
- ^ Ян С., Пфлуграт Дж.В., Кампер Д.Л., Фостер М.Л., Пернич Д.Д., Уолш Т.А. (август 2004 г.). «Структурные основы селективности гербицидных ингибиторов, выявленные путем сравнения кристаллических структур 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназ растений и млекопитающих». Биохимия . 43 (32): 10414–23. дои : 10.1021/bi049323o . ПМИД 15301540 .
- ^ Серр Л., Сайланд А., Си Д., Боудек П., Роллан А., Пебай-Пейрула Э., Коэн-Аддад С. (август 1999 г.). «Кристаллическая структура 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы Pseudomonas fluorescens: фермент, участвующий в пути деградации тирозина» . Структура . 7 (8): 977–88. дои : 10.1016/s0969-2126(99)80124-5 . ПМИД 10467142 .
- ^ Томоеда К., Авата Х., Мацуура Т., Мацуда И., Плохл Е., Миловач Т., Бонех А., Скотт Ч.Р., Данкс Д.М., Эндо Ф (ноябрь 2000 г.). «Мутации в гене диоксигеназы 4-гидроксифенилпировиноградной кислоты ответственны за тирозинемию III типа и хоккинсинурию». Молекулярная генетика и обмен веществ . 71 (3): 506–10. дои : 10.1006/mgme.2000.3085 . ПМИД 11073718 .
- ^ Зеа-Рей А.В., Крус-Камино Х., Васкес-Канту Д.Л., Гутьеррес-Гарсия В.М., Сантос-Гусман Х., Канту-Рейна К. (27 ноября 2017 г.). «Заболеваемость транзиторной неонатальной тирозинемией среди населения Мексики» (PDF) . Журнал врожденных ошибок метаболизма и скрининга . 5 : 232640981774423. doi : 10.1177/2326409817744230 .
- ^ Нокс В.Е., ЛеМэй-Нокс М. (октябрь 1951 г.). «Окисление в печени l-тирозина до ацетоацетата через п-гидроксифенилпируват и гомогентизиновую кислоту» . Биохимический журнал . 49 (5): 686–93. дои : 10.1042/bj0490686 . ПМК 1197578 . ПМИД 14886367 .
- ^ Мерсер Э., Гудвин Т. (1988). Введение в биохимию растений (2-е изд.). Оксфорд: Пергамон Пресс. ISBN 978-0-08-024922-3 .
- ^ Гаррод Э.А. (1902). «Заболеваемость алкаптонурией: исследование химической индивидуальности» . Ланцет . 160 (4134): 1616–1620. дои : 10.1016/s0140-6736(01)41972-6 . ПМК 2230159 . ПМИД 8784780 .
- ^ Томоеда К., Авата Х., Мацуура Т., Мацуда И., Плохл Е., Миловач Т., Бонех А., Скотт Ч.Р., Данкс Д.М., Эндо Ф (ноябрь 2000 г.). «Мутации в гене диоксигеназы 4-гидроксифенилпировиноградной кислоты ответственны за тирозинемию III типа и хоккинсинурию». Молекулярная генетика и обмен веществ . 71 (3): 506–10. дои : 10.1006/mgme.2000.3085 . ПМИД 11073718 .
- ^ Хюн Р., Стермер Х., Клингеле Б., Бауш Э., Фойс А., Фарнетани М., Ди Рокко М., Буэ Дж., Кирк Дж. М., Коулман Р., Шерер Г. (март 1998 г.). «Новые и рецидивирующие мутации гена тирозинаминотрансферазы при тирозинемии II типа». Генетика человека . 102 (3): 305–13. дои : 10.1007/s004390050696 . ПМИД 9544843 . S2CID 19425434 .
- ^ Национальная организация редких заболеваний. Руководство для врачей по тирозинемии типа 1. Архивировано 11 февраля 2014 г. в Wayback Machine.
- ^ Лок Э.А., Эллис М.К., Гаскин П., Робинсон М., Аутон Т.Р., Прован В.М., Смит Л.Л., Присбилла М.П., Муттер Л.К., Ли Д.Л. (август 1998 г.). «От токсикологической проблемы к терапевтическому использованию: открытие механизма действия 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогександиона (NTBC), его токсикология и разработка как лекарственного средства». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 21 (5): 498–506. дои : 10.1023/А:1005458703363 . ПМИД 9728330 . S2CID 6717818 .
- ^ «Нитизинон (пероральный путь) Описание и торговые марки -» . Клиника Майо.
- ^ ван Алмсик А (2009). «Новые ингибиторы HPPD - проверенный способ действия как новая надежда на решение текущих проблем с сорняками». Перспективы борьбы с вредителями . 20 (1): 27–30. дои : 10.1564/20 февраля 2009 г.
- ^ Джала А.Дж., Кумар В., Ядав Р. и др. (2023). «Гербициды, ингибирующие 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу (HPPD): прошлое, настоящее и будущее» . Технология сорняков . 37 : 1–14. дои : 10.1017/wet.2022.79 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Сайто I, Чудзё Ю, Симадзу Х, Ямане М, Мацуура Т (сентябрь 1975 г.). «Неферментативное окисление п-гидроксифенилпировиноградной кислоты синглетным кислородом до гомогентизиновой кислоты. Модель действия п-гидроксифенилпируватгидроксилазы». Журнал Американского химического общества . 97 (18): 5272–7. дои : 10.1021/ja00851a042 . ПМИД 1165361 .
- Вада Г.Х., Феллман Дж.Х., Фудзита Т.С., Рот Э.С. (сентябрь 1975 г.). «Очистка и свойства п-гидроксифенилпируватгидроксилазы печени птиц» . Журнал биологической химии . 250 (17): 6720–6. дои : 10.1016/S0021-9258(19)40992-7 . ПМИД 1158879 .
- Джонсон-Винтерс К., Пурперо В.М., Кавана М., Нельсон Т., Моран Г.Р. (февраль 2003 г.). «(4-Гидроксифенил)пируватдиоксигеназа из Streptomyces avermitilis: основа упорядоченного добавления субстрата». Биохимия . 42 (7): 2072–80. дои : 10.1021/bi026499m . ПМИД 12590595 .
