Фумарилацетоацетатгидролаза (FAH) представляет собой гомодимер белка, который расщепляет фумарилацетоацетат по его углерод-углеродной связи во время реакции гидролиза. [8] Являясь важнейшим ферментом метаболизма фенилаланина и тирозина, 4-фумарилацетоацетатгидролаза катализирует заключительную стадию катаболизма 4-фумарилацетоацетата и воды в ацетоацетат, фумарат и H. + соответственно. [9] Эти гидролитические реакции необходимы для метаболизма ароматических аминокислот в организме человека. Более того, FAH не имеет общих известных гомологов белковой последовательности с другими нуклеотидами или аминокислотами. [8]
Модель активного центра 4-фумарилацетоацетатазы, связанной с сайтами связывания металл-лиганда, и аналога фумарилацетоацетата. Аналог фумарилацетоацетата (зеленый), Mg 2+ (Синий), Калифорния 2+ (Красный), координированные с субстратом остатки (Бежевый) [9] [10]
Активный центр ФАГ содержит Ca 2+ который действует, связывая субстрат, и функционирует каталитическая триада Glu-His-Water, где имидаксоловое кольцо His133 активирует нуклеофильную молекулу воды для атаки углерод-углеродной связи фумарилактоацетата, образуя таким образом фумарат и ацетоацетат. [11] Подобно путям, связанным с фенилаланином, молекулярная основа реакции имеет решающее значение в метаболизме млекопитающих, о чем свидетельствует наблюдаемая активность ферментов печени при дефиците ФАГ во время наследственной тирозинемии 1 типа. [12] [13] У человека этот фермент в основном экспрессируется в печени. FAH относится к гидроксилазам аминокислот. [10] Тирозинаминотрансфераза ( ТАТ ), 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназа ( ГПД ), гомогентизат-1,2-диоксигеназа ( ГГД ), фенилаланин-4-гидроксилаза ( ПАУ ), малеилацетоацетатизомераза ( GSTZ1 ) и катаболические гидроксилазы других аминокислот связаны в биологическом также процесс гидроксилаз. [7] [14] Подпуть FAH является частью процесса деградации основной аминокислоты L-фенилаланина. [10] В случае перорального фенилаланина оборот синтеза белка FAH напрямую связан с методологией лечения.
На этом изображении показано превращение 4-фумарилацетоацетата в фумарат и ацетоацетат, а также связь с другими путями распада фенилаланина, которые катализируют каждый этап, и необходимыми кофакторами.
Определена активность фумарилацетоацетатфумарилгидролазы печени человека с использованием фумарилацетоацетата в качестве субстрата. [15] является врожденным нарушением метаболизма и Тирозинемия типа I возникает из-за дефицита ферментативного катаболического пути фумарилацетоацетатгидролазы (ФАГ). В настоящее время зарегистрированные мутации включают молчащие мутации, замены аминокислот в пределах одноосновных замен, нонсенс-кодоны и дефекты сплайсинга. [15] [16] [17] Мутации, распространяющиеся по гену FAH, наблюдают за кластерами аминокислотных остатков, таких как остатки аланина и аспарагиновой кислоты. [15] Наследственная тирозинемия 1 типа — нарушение обмена веществ с аутосомно-рецессивным типом наследования. Заболевание вызвано дефицитом фумарилацетоацетатгидролазы (ФАГ), последнего фермента на пути деградации тирозина. Наследственная тирозинемия 1 типа проявляется как в острой, так и в хронической форме. [18] [14] Однако симптомы могут появиться при гетерозиготных мутациях гена FAH, как это было зарегистрировано у 12-летнего американского мальчика с хронической тирозинемией 1 типа. [19] В частности, материнские аллели кодона 234 демонстрируют эту мутацию, которая превращает триптофан в глицин. Это, возможно, предполагает, что миссенс-мутации HT1 также ингибируют ферментативную активность. [18] Это также объясняется наблюдаемой кластеризацией между активными сайтами аминокислотных остатков 230 и 250 среди сотен других мутаций в гене FAH. [17] В настоящее время корреляция гена FAH с HT1 не связывает клинический фенотип с генотипом. [18] [15] [16]
Возможным симптомом заболевания является развитие наследственной тирозинемии 1 типа (НТ1). [15] Вызванный отсутствием фумарилацетоацетатгидролазы (FAH), последнего фермента тирозинового катаболического пути, HT 1 наследуется как редкое аутосомно-рецессивное заболевание с распространенностью в Европе 1:50 000. [15] [18] Однако в изолированных частях провинций Квебека частота может достигать 1:2000 с частотой носительства 1:20, возможно, из-за единственной мутации-основателя. [5] [17] Дефицит ФАГ приводит к накоплению метаболитов алкилафинга, которые вызывают повреждение печени. Заболевание проявляется как острый, хронический или промежуточный легкий фенотип. Острая форма проявляется в течение первого полугодия и характеризуется печеночной недостаточностью, поражением почек и возможной смертью на первом году жизни. [20] Хроническая форма имеет возраст начала более одного года после рождения; [21] рахит и прогрессирующее заболевание печени часто приводят к развитию гепатоцеллюлярной карциномы. [18] Другие симптомы могут включать повреждение почечных канальцев, некроз печени, эпизодическую слабость, судороги. Помимо поражения печени и почек, также упоминаются почечный синдром Фанкони и порфировые кризы. [18]
В настоящее время не существует лечения тирозинемии 1-го типа. Лицам, у которых диагностирован этот диагноз, необходимо на протяжении всей жизни соблюдать специальные диетические ограничения по аминокислотам, фенилаланину и тирозину. [22] [23] Пострадавших также можно лечить одобренным FDA лекарством под названием нитизинон. Рекомендуемое лечение должно начинаться как можно раньше после постановки диагноза. Анализ бактериального ингибирования, такой как тест Гатри, может использоваться для скрининга новорожденных. [21] дефицита ФАГ в дополнение к повышенному уровню фенилаланина. [23] [24] Другие методы диагностики включают измерения с фрагментацией тандемной масс-спектрометрии. Некоторым людям требуется трансплантация печени, если заболевание печени прогрессирует до начала диетического лечения.
Ранее был установлен полный генотип FAH. [10] Все возможные полосы демонстрируют две вредные мутации. Проанализировано влияние этих мутаций на большинство аномалий мРНК ФАГ. Идентификация генных дефектов на обоих аллелях позволяет провести первичный генотип-фенотипический анализ пациентов с хронической, подострой и острой НТ 1. FAH Ген расположен в районе хромосомы 15q25.1 и содержит 14 экзонов . Он кодирует белок высотой 46 кДа. [8] Было обнаружено множество изоформ белка, возникших в результате альтернативного сплайсинга . Ген преимущественно экспрессируется в печени и почках.
^ Jump up to: а б Номер доступа к универсальному белковому ресурсу P16930 для «FAH - Фумарилацетоацетаза - Homo sapiens (Human) - Ген и белок FAH» на UniProt .
^ Квиттинген, Э.А.; Джеллум, Э.; Стокке, О. (24 сентября 1981 г.). «Анализ фумарилацетоацетатфумарилгидролазы в печени человека - недостаточная активность при наследственной тирозинемии». Клиника Химика Акта . 115 (3): 311–319. дои : 10.1016/0009-8981(81)90244-8 . ПМИД 7296877 .
^ Квиттинген, Э.А.; Джеллум, Э.; Стокке, О. (24 сентября 1981 г.). «Анализ фумарилацетоацетатфумарилгидролазы в печени человека - недостаточная активность при наследственной тирозинемии». Клинический химический акт . 115 (3): 311–319. дои : 10.1016/0009-8981(81) 90244-8 ISSN 0009-8981 . ПМИД 7296877 .
^ Jump up to: а б Снайдерман Кинг Л., Трамс С., Скотт С.Р. (июль 2006 г.). «Тирозинемия I типа» . Адам М.П., Ардингер Х.Х., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж., Стивенс К., Амемия А. (ред.). Джин Обзоры . Сиэтл: Вашингтонский университет. ПМИД 20301688 .
^ Jump up to: а б с д и ж Лабелль И., Фанеф Д., Леклерк Б., Танге Р.М. (июль 1993 г.). «Характеристика гена фумарилацетоацетатгидролазы человека и идентификация миссенс-мутации, устраняющей ферментативную активность». Молекулярная генетика человека . 2 (7): 941–6. дои : 10.1093/hmg/2.7.941 . ПМИД 8364576 .
^ Jump up to: а б с д и ж Плоос ван Амстел Дж.К., Бергман А.Дж., ван Берден Э.А., Ройерс Дж.Ф., Пилен Т., ван ден Берг И.Е., Poll-The BT, Квиттинген Э.А., Бергер Р. (январь 1996 г.). «Наследственная тирозинемия типа 1: новые миссенс-, нонсенс-мутации и консенсусные мутации сплайсинга в гене фумарилацетоацетатгидролазы человека; вариабельность отношений генотип-фенотип». Генетика человека . 97 (1): 51–9. дои : 10.1007/BF00218833 . ПМИД 8557261 . S2CID 20070794 .
Квиттинген Э.А., Джеллум Э., Стокке О (сентябрь 1981 г.). «Анализ фумарилацетоацетатфумарилгидролазы при недостаточности печени человека при наследственной тирозинемии». Клиника Химика Акта; Международный журнал клинической химии . 115 (3): 311–9. дои : 10.1016/0009-8981(81)90244-8 . ПМИД 7296877 .
Сен-Луи М., Пудрие Дж., Фанеф Д., Леклерк Б., Лафрамбуаз Р., Танге Р.М. (февраль 1995 г.). «Две новые мутации, связанные с наследственной тирозинемией I типа». Молекулярная генетика человека . 4 (2): 319–20. дои : 10.1093/hmg/4.2.319 . ПМИД 7757089 .
Като С., Секине С., О С.В., Ким Н.С., Умезава Ю., Абэ Н., Ёкояма-Кобаяши М., Аоки Т. (декабрь 1994 г.). «Создание банка полноразмерной кДНК человека». Джин . 150 (2): 243–50. дои : 10.1016/0378-1119(94)90433-2 . ПМИД 7821789 .
Лабелль И., Фанеф Д., Леклерк Б., Танге Р.М. (июль 1993 г.). «Характеристика гена фумарилацетоацетатгидролазы человека и идентификация миссенс-мутации, устраняющей ферментативную активность». Молекулярная генетика человека . 2 (7): 941–6. дои : 10.1093/hmg/2.7.941 . ПМИД 8364576 .
Лабелль И., Пуимират Дж., Тангуай Р.М. (январь 1993 г.). «Локализация клеток в мозге крысы, экспрессирующих фумарилацетоацетатгидролазу, фермент, дефицитный при наследственной тирозинемии типа 1». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1180 (3): 250–6. дои : 10.1016/0925-4439(93)90046-4 . ПМИД 8422430 .
Плоос ван Амстел Дж.К., Бергман А.Дж., ван Берден Э.А., Ройерс Дж.Ф., Пилен Т., ван ден Берг И.Е., Poll-The BT, Квиттинген Э.А., Бергер Р. (январь 1996 г.). «Наследственная тирозинемия типа 1: новые миссенс-, нонсенс-мутации и консенсусные мутации сплайсинга в гене фумарилацетоацетатгидролазы человека; вариабельность отношений генотип-фенотип». Генетика человека . 97 (1): 51–9. дои : 10.1007/bf00218833 . ПМИД 8557261 . S2CID 20070794 .
Arc.Ask3.Ru Номер скриншота №: 577fbf407b0dc07d8d1cc443d9122700__1720441680 URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/57/00/577fbf407b0dc07d8d1cc443d9122700.html Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1: Fumarylacetoacetate hydrolase - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)
