Сериндегидратаза
| Сериндегидратаза | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Паспорт безопасности | ||
| ген NCBI | 10993 | ||
| HGNC | 10691 | ||
| МОЙ БОГ | 182128 | ||
| RefSeq | НМ_006843 | ||
| ЮниПрот | P20132 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 4.3.1.17 | ||
| Локус | Хр. 12 q24.21 | ||
| |||
Сериндегидратаза или L -серин аммиаклиаза (SDH) относится к β-семейству пиридоксальфосфат-зависимых (PLP) ферментов. СДГ широко встречается в природе, но его структура и свойства различаются у разных видов. СДГ обнаружен в дрожжах , бактериях и цитоплазме млекопитающих гепатоцитов . СДГ катализирует дезаминирование L - серина с образованием пирувата с выделением аммиака . [1]
Этот фермент имеет один субстрат , L -серин , и два продукта , пируват и NH 3 , и использует один кофактор , пиридоксальфосфат (PLP). Основная роль фермента заключается в глюконеогенезе в печени цитоплазме . [ нужна ссылка ]
Номенклатура
[ редактировать ]Сериндегидратаза также известна как: [2]
- L-серин аммиак-лиаза
- Сериндезаминаза
- Дегидратаза L-гидроксиаминокислот
- L-сериндезаминаза
- L-сериндегидратаза
- L-серин гидролиаза
Структура
[ редактировать ]Голофермент остатков SDH содержит 319 , одну PLP молекулу кофактора . [1] Общая складка мономера очень похожа на складку других PLP-зависимых ферментов бета-семейства. Фермент содержит большой каталитический домен , связывающий PLP , и небольшой домен. Домены связаны двумя остатками 32–35 и 138–146, при этом образующийся внутренний разрыв является пространством для активного сайта. [1]
Связывание кофактора
[ редактировать ]Кофактор PLP расположен между бета-цепями 7 и 10 большого домена и лежит на большом внутреннем разрыве, образованном между малым и большим доменом. Кофактор ковалентно связан посредством связи основания Шиффа с Lys41 . Кофактор расположен между боковой цепью Phe 40 и основной цепью Ala222 . Каждый из полярных заместителей ПЛП координируется функциональными группами: пиридиний азот ПЛП связан водородной связью с боковой цепью Cys 303, С3-гидроксильная группа ПЛП связана водородной связью с боковой цепью Asn 67 и фосфатная группа PLP координируется амидами основной цепи тетраглициновой петли. [1] [3] (Рисунок 3 и Рисунок 4).
Механизм
[ редактировать ]Реакция , катализируемая сериндегидратазой, повторяет картину, наблюдаемую в других PLP-зависимых реакциях. Образуется Шиффовская базовая связь и высвобождается аминоакрилатная группа, которая подвергается неферментативному гидролитическому дезаминированию до пирувата . [4]
Ингибиторы
[ редактировать ]По данным серии опытов Клеланда (1967) линейная скорость образования пирувата при различных концентрациях ингибиторов показала, что L- цистеин и D- серин конкурентно ингибируют фермент СДГ. [5] Причина, по которой активность SDH ингибируется L-цистеином, заключается в том, что неорганическая сера образуется из L- цистеина с помощью цистиндесульфразы, а серосодержащие группы, как известно, способствуют ингибированию. [6] L-треонин также конкурентно ингибирует сериндегидратазу.
Более того, известно, что инсулин ускоряет гликолиз и подавляет индукцию сериндегидратазы печени у взрослых крыс с диабетом . [7] Были проведены исследования, которые показали, что инсулин вызывает 40-50% ингибирование индукции сериндегидратазы глюкагоном в гепатоцитах крыс. [8] Исследования также показали, что инсулин и адреналин ингибируют активность сериндегидратазы, подавляя транскрипцию гена SDH в гепатоцитах. [9] Аналогичным образом, повышение уровня глюкагона увеличивает активность СДГ, поскольку этот гормон активирует фермент СДГ. Это имеет смысл в контексте глюконеогенеза . Основная роль СДГ заключается в создании пирувата , который может превращаться в свободную глюкозу. А глюкагон дает сигнал к подавлению глюконеогенеза и увеличению количества свободной глюкозы в крови за счет высвобождения запасов гликогена из печени.
Гомоцистеин , соединение, которое СДГ объединяет с серином для создания цистатионина , также неконкурентно ингибирует действие СДГ. Исследования показали, что гомоцистеин реагирует с коферментом PLP SDH, образуя комплекс. Этот комплекс лишен коферментной активности и СДГ не способен функционировать (см. раздел «Ферментный механизм»). [10] В общем, гомоцистеин представляет собой аминокислоту и метаболит метионина ; повышенный уровень гомоцистеина может привести к гомоцистинурии (см. раздел «Значение заболевания»). [11]
Биологическая функция
[ редактировать ]В целом уровни SDH снижаются с увеличением размера млекопитающих. [12]
Фермент SDH играет важную роль в глюконеогенезе. Активность повышается за счет высокобелковой диеты и голодания. В периоды с низким содержанием углеводов серин превращается в пируват через СДГ. Этот пируват поступает в митохондрии , где может превращаться в оксалоацетат и, таким образом, в глюкозу. [13]
Мало что известно о свойствах и функциях человеческого СДГ, поскольку печень человека имеет низкую активность СДГ. В исследовании, проведенном Йошидой и Кикучи, были измерены пути распада глицина. Глицин может превращаться в серин и либо становиться пируватом посредством сериндегидратазы, либо подвергаться окислительному расщеплению на метилен-ТГФ , аммиак и диоксид углерода. Результаты показали второстепенную важность пути SDH. [13] [14]
Актуальность заболевания
[ редактировать ]СДГ может иметь значение в развитии гипергликемии и опухолей.
Некетотическая гипергликемия обусловлена дефицитом треониндегидратазы , близкого родственника сериндегидратазы. Также было обнаружено, что сериндегидратаза отсутствует при карциноме толстой кишки человека и саркоме крысы . Наблюдаемый ферментный дисбаланс в этих опухолях показывает, что повышенная способность синтеза серина связана с его использованием для биосинтеза нуклеотидов как часть участия в клеточной репликации в раковых клетках. Эта закономерность обнаруживается в саркомах и карциномах , а также в опухолях человека и грызунов. [15]
Эволюция
[ редактировать ]сериндегидратазы человека и крысы кДНК идентичны, за исключением участка из 36 аминокислотных остатков. Также было показано сходство между дрожжей и E. coli треониндегидратазой и сериндегидратазой человека. Человеческий SDH демонстрирует гомологию последовательности 27% с ферментом дрожжей и 27% с ферментом E. coli. [16] В целом ферменты PLP демонстрируют высокую консервативность остатков активного центра. [16]
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Серин + дегидратаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д Сунь Л., Бартлам М., Лю Ю, Пан Х., Рао З. (март 2005 г.). «Кристаллическая структура пиридоксаль-5'-фосфатзависимой сериндегидратазы печени человека» . Белковая наука . 14 (3): 791–8. дои : 10.1110/ps.041179105 . ПМК 2279282 . ПМИД 15689518 .
- ^ «Запись в базе данных KEGG ENZYME» . Киотская энциклопедия генов и геномов . Лаборатории Канеиса . Проверено 17 мая 2011 г.
- ^ Toyota CG, Бертольд С.Л., Груэс А., Йонссон С., Линдквист Ю., Камбийо С., Ричардс Н.Г. (апрель 2008 г.). «Дифференциальная субстратная специфичность и кинетическое поведение формилкофермента А трансферазы Escherichia coli YfdW и Oxalobacter formigenes» . Журнал бактериологии . 190 (7): 2556–64. дои : 10.1128/JB.01823-07 . ПМЦ 2293189 . ПМИД 18245280 .
- ^ Ямада Т., Комото Дж., Таката Ю., Огава Х., Пито Х.К., Такусагава Ф. (ноябрь 2003 г.). «Кристаллическая структура сериндегидратазы печени крысы». Биохимия . 42 (44): 12854–65. дои : 10.1021/bi035324p . ПМИД 14596599 .
- ^ Гэннон Ф., Бриджленд Э.С., Джонс К.М. (февраль 1977 г.). «L-сериндегидратаза Arthrobacter globiformis» . Биохимический журнал . 161 (2): 345–55. дои : 10.1042/bj1610345 . ПМЦ 1164512 . ПМИД 322657 .
- ^ Накагава Х., Кимура Х. (ноябрь 1969 г.). «Свойства кристаллической сериндегидратазы печени крыс». Журнал биохимии . 66 (5): 669–83. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a129180 . ПМИД 5358627 .
- ^ Фридленд Р.А., Тейлор А.Р. (декабрь 1964 г.). «Исследование глюкозо-6-фосфатазы и глутаминазы в печени и почках крыс». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) — Специализированный отдел по энзимологическим вопросам . 92 (3): 567–71. дои : 10.1016/0926-6569(64)90016-1 . ПМИД 14264889 .
- ^ Миура С., Накагава Х. (октябрь 1970 г.). «Исследование молекулярных основ развития сериндегидратазы в печени крыс». Журнал биохимии . 68 (4): 543–8. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a129384 . ПМИД 5488777 .
- ^ Канамото Р., Су Ю, Пито ХК (август 1991 г.). «Влияние глюкозы, инсулина и цАМФ на транскрипцию гена сериндегидратазы в печени крыс». Архив биохимии и биофизики . 288 (2): 562–6. дои : 10.1016/0003-9861(91)90236-C . ПМИД 1654838 .
- ^ Пестанья А, Сандовал IV, Солс А (октябрь 1971 г.). «Ингибирование гомоцистеином сериндегидратазы и других ферментов пиридоксаль-5'-фосфата крысы посредством блокировки кофактора». Архив биохимии и биофизики . 146 (2): 373–9. дои : 10.1016/0003-9861(71)90139-1 . ПМИД 4398884 .
- ^ Херд Р.В., Хаммонд Э.Дж., Уайлдер Б.Дж. (март 1981 г.). «Судороги, вызванные гомоцистеином: усиление витамином B6 и подавление гидразином». Исследования мозга . 209 (1): 250–4. дои : 10.1016/0006-8993(81)91190-2 . ПМИД 6260308 . S2CID 29790535 .
- ^ Роуселл Э.В., Карни Дж.А., Вахби С.Д., Аль-Тай А.Х., Роуселл К.В. (1979). «Активность L-сериндегидратазы и L-серин-пируватаминотрансферазы у разных видов животных». Сравнительная биохимия и физиология. Б. Сравнительная биохимия . 63 (4): 543–55. дои : 10.1016/0305-0491(79)90061-0 . ПМИД 318433 .
- ^ Jump up to: а б Снелл К. (1984). «Ферменты обмена серина в нормальных, развивающихся и опухолевых тканях крыс». Достижения в регуляции ферментов . 22 : 325–400. дои : 10.1016/0065-2571(84)90021-9 . ПМИД 6089514 .
- ^ Коята Х., Хирага К. (февраль 1991 г.). «Система расщепления глицина: структура кДНК, кодирующей H-белок человека, и частичная характеристика его гена у пациентов с гиперглицинемией» . Американский журнал генетики человека . 48 (2): 351–61. ПМК 1683031 . ПМИД 1671321 .
- ^ Снелл К., Нацумеда Ю., Эбл Дж.Н., Гловер Дж.Л., Вебер Дж. (январь 1988 г.). «Ферментный дисбаланс метаболизма серина при карциноме толстой кишки человека и саркоме крысы» . Британский журнал рака . 57 (1): 87–90. дои : 10.1038/bjc.1988.15 . ПМК 2246686 . ПМИД 3126791 .
- ^ Jump up to: а б Огава Х., Гоми Т., Кониси К., Дате Т., Накашима Х., Нос К., Мацуда Ю., Пераино С., Пито Х.К., Фудзиока М. (сентябрь 1989 г.). «Сериндегидратаза печени человека. Клонирование кДНК и гомология последовательностей с дегидратазами гидроксиаминокислот из других источников» . Журнал биологической химии . 264 (27): 15818–23. дои : 10.1016/S0021-9258(18)71550-0 . ПМИД 2674117 .