ЭГЛН1

ЭГЛН1
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
showСписок идентификационных кодов PDB
	2G19, 2G1M, 2HBT, 2HBU, 2Y33, 2Y34, 3HQR, 3HQU, 3OUH, 3OUI, 3OUJ, 4BQW, 4BQX, 4BQY, 4JZR, 4KBZ, 4UWD, 5A3U
Идентификаторы
Псевдонимы	EGLN1 , C1orf12, ECYT3, HIF-PH2, HIFPH2, HPH-2, HPH2, PHD2, SM20, ZMYND6, HALAH, фактор 1, индуцируемый семейной гипоксией egl-9
Внешние идентификаторы	Опустить : 606425 ; МГИ : 1932286 ; Гомологен : 56936 ; Генные карты : EGLN1 ; ОМА : EGLN1 — ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 1 (human)
End	231,422,287 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 8 (mouse)
End	125,676,063 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	gastrocnemius muscle; ; Achilles tendon; ; muscle of thigh; ; ventricular zone; ; islet of Langerhans; ; body of pancreas; ; ganglionic eminence; ; right auricle; ; smooth muscle tissue; ; left ventricle;
	Top expressed in
	myocardium of ventricle; ; digastric muscle; ; cardiac muscle tissue of left ventricle; ; interventricular septum; ; right ventricle; ; extraocular muscle; ; plantaris muscle; ; vastus lateralis muscle; ; triceps brachii muscle; ; extensor digitorum longus muscle;
	More reference expression data
	More reference expression data
showГенная онтология
Molecular function	2-oxoglutarate-dependent dioxygenase activity; iron ion binding; L-ascorbic acid binding; dioxygenase activity; metal ion binding; protein binding; oxidoreductase activity, acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen; peptidyl-proline dioxygenase activity; enzyme binding; oxidoreductase activity; peptidyl-proline 4-dioxygenase activity; ferrous iron binding;
Cellular component	cytoplasm; nucleus; cytosol; postsynaptic density; glutamatergic synapse;
Biological process	response to hypoxia; heart trabecula formation; ventricular septum morphogenesis; labyrinthine layer development; response to nitric oxide; peptidyl-proline hydroxylation to 4-hydroxy-L-proline; cardiac muscle tissue morphogenesis; regulation of angiogenesis; negative regulation of DNA-binding transcription factor activity; regulation of transcription from RNA polymerase II promoter in response to hypoxia; negative regulation of cyclic-nucleotide phosphodiesterase activity; oxygen homeostasis; regulation of neuron death; cellular iron ion homeostasis; positive regulation of transcription by RNA polymerase II; regulation of postsynapse organization; regulation of protein catabolic process at postsynapse, modulating synaptic transmission;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	54583
	112405
	ENSG00000135766
	ENSMUSG00000031987
	Q9GZT9
	Q91YE3
	НМ_022051 ; НМ_001377260 ; НМ_001377261
	НМ_053207 ; НМ_001363475
	НП_071334
	НП_444437 ; НП_001350404
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Индуцируемый гипоксией фактор пролилгидроксилаза 2 (HIF-PH2) или белок 2, содержащий домен пролилгидроксилазы (PHD2), представляет собой фермент, кодируемый EGLN1 геном . Он также известен как девятый гомолог Egl 1 . ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}^{[ 8 ]} PHD2 представляет собой α-кетоглутарат/2-оксоглутарат-зависимую гидроксилазу , надсемейство негемовых железосодержащих белков. У человека PHD2 является одной из трех изоформ индуцируемого гипоксией фактор-пролиндиоксигеназы , которая также известна как HIF-пролилгидроксилаза .

Реакция на гипоксию

HIF-1α представляет собой повсеместно встречающийся конститутивно синтезируемый фактор транскрипции , ответственный за усиление экспрессии генов, участвующих в клеточном ответе на гипоксию . Эти генные продукты могут включать белки, такие как гликолитические ферменты и ангиогенные факторы роста. ^{[ 9 ]} При нормоксии альфа-субъединицы HIF отмечены для убиквитин-протеасомы пути деградации посредством гидроксилирования пролина - 564 и пролина-402 с помощью PHD2. Гидроксилирование пролила имеет решающее значение для стимулирования связывания pVHL с HIF, который нацелен на HIF для полиубиквитилирования. ^{[ 8 ]}

Структура

PHD2 представляет собой фермент массой 46 кДа, который состоит из N-концевого домена, гомологичного доменам цинковых пальцев MYND , и С-концевого домена, гомологичного 2- оксоглутаратдиоксигеназам . Каталитический домен состоит из двухцепочечного ядра β-спирали , стабилизированного тремя α-спиралями, расположенными вдоль основного β-листа. ^{[ 10 ]} Активный центр, который находится в кармане между β-листами, хелатирует железо(II) посредством координации гистидина и аспартата. 2-оксоглутарат также замещает молекулу воды и связывает железо. ^{[ 11 ]} Активный центр покрыт гидрофобными остатками, возможно, потому, что такие остатки менее восприимчивы к потенциальному окислительному повреждению, вызываемому утечкой реактивных частиц из железного центра. ^{[ 10 ]}

PHD2 катализирует гидроксилирование двух сайтов HIF-α, которые называются N-концевым доменом кислородзависимой деградации (остатки 395–413, NODD) и C-концевым доменом кислородзависимой деградации (остатки 556–574, CODD). ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]} эти два субстрата HIF обычно представлены пептидами длиной 19 аминокислот В экспериментах in vitro . ^{[ 14 ]} Рентгеновская кристаллография и ЯМР-спектроскопия показали, что оба пептида связываются с одним и тем же сайтом связывания на PHD2, в щели на поверхности PHD2. ^{[ 11 ]}^{[ 15 ]} Механизм индуцированного соответствия был указан на структуре, в которой остатки 237-254 принимают конформацию с замкнутой петлей, в то время как в структуре без CODD или NODD те же остатки принимают конформацию открытого пальца. ^{[ 11 ]}^{[ 15 ]} Такое конформационное изменение было подтверждено данными ЯМР-спектроскопии. ^{[ 15 ]} Рентгеновская кристаллография ^{[ 11 ]}^{[ 15 ]} и молекулярно-динамические расчеты. ^{[ 16 ]} Недавнее исследование обнаружило второй сайт связывания пептида на PHD2, хотя связывание пептида с этим альтернативным сайтом, по-видимому, не влияет на каталитическую активность фермента. ^{[ 17 ]} Необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять биологическое значение этого второго сайта связывания пептида.

Фермент имеет высокое сродство к железу(II) и 2-оксоглутарату (также известному как α-кетоглутарат) и образует долгоживущий комплекс с этими факторами. ^{[ 18 ]} Было высказано предположение, что концентрации косубстрата и железа заставляют HIF-гидроксилазы реагировать на подходящее «гипоксическое окно» для определенного типа клеток или ткани. ^{[ 19 ]} Исследования показали, что PHD2 имеет K _M для дикислорода, немного превышающую его концентрацию в атмосфере, и PHD2 считается наиболее важным датчиком кислородного статуса клетки. ^{[ 20 ]}

Механизм

Фермент включает один атом кислорода из дикислорода в гидроксилированный продукт и один атом кислорода в сукцинатный побочный продукт. ^{[ 21 ]} Его взаимодействие с HIF-1α основано на области мобильной петли, которая помогает закрывать сайт гидроксилирования и помогает стабилизировать связывание как железа, так и 2-оксиглутарата. ^{[ 11 ]} Был также предложен механизм регуляции по принципу обратной связи , который включает замещение HIF-1α гидроксилированным HIF-1α при ограничении 2-оксоглутарата. ^{[ 22 ]}

Биологическая роль и актуальность болезней

PHD2 является основным регулятором стабильных уровней HIF-1α в клетке. PHD2 Нокдаун показал повышение уровней HIF-1α при нормоксии, а также увеличение ядерного накопления HIF-1α и HIF-зависимой транскрипции. Накопление HIF-1α в равновесном состоянии зависело от степени подавления PHD, вызванного siRNA в клетках HeLa и множестве других клеточных линий человека. ^{[ 8 ]}

Однако, хотя может показаться, что PHD2 подавляет HIF-1α и, следовательно, также онкогенез, существуют предположения о парадоксальной роли PHD2 в пролиферации опухолей . Например, одно исследование на животных показало уменьшение опухоли у мышей с дефицитом PHD2 за счет активации антипролиферативной передачи сигналов TGF-β . ^{[ 23 ]} Другие модели in vivo продемонстрировали опухолесупрессирующую активность PHD2 при раке поджелудочной железы , а также раке печени . ^{[ 24 ]}^{[ 25 ]} Исследование 121 пациента-человека показало, что PHD2 является сильным прогностическим маркером рака желудка , причем у PHD2-отрицательных пациентов выживаемость сокращается по сравнению с PHD2-положительными пациентами. ^{[ 26 ]}

Недавние полногеномные ассоциативные исследования показали, что EGLN1 может быть вовлечен в фенотип низкого гематокрита , проявляемый тибетской популяцией, и, следовательно, что EGLN1 может играть роль в наследственной адаптации этой популяции к жизни на большой высоте. ^{[ 27 ]}

В качестве терапевтической цели

Важная роль HIF как гомеостатического медиатора предполагает, что PHD2 является терапевтической мишенью для ряда нарушений, связанных с ангиогенезом, эритропоэзом и клеточной пролиферацией. Был интерес как к усилению, так и к ингибированию активности PHD2. ^{[ 9 ]} Например, метилселеноцистеином ингибирование HIF-1α (MSC) приводило к ингибированию роста опухоли при почечно-клеточной карциноме PHD-зависимым образом. Считается, что в основе этого явления лежит PHD-стабилизация, однако механистические детали этого процесса еще не исследованы. ^{[ 28 ]} С другой стороны, скрининг низкомолекулярных хелаторов выявил гидроксипироны и гидроксипиридоны как потенциальные ингибиторы PHD2. ^{[ 29 ]} Недавно было обнаружено, что дигидропиразолы, небольшие молекулы на основе триазола, являются мощным ингибитором PHD2, который активен как in vitro , так и in vivo . ^{[ 30 ]} Также были разработаны пептиды- субстраты-аналоги, демонстрирующие ингибирующую селективность в отношении PHD2 по сравнению с фактором, ингибирующим HIF (FIH), в отношении которого некоторые другие ингибиторы PHD демонстрируют перекрывающуюся специфичность. ^{[ 31 ]} Газотрансмиттеры, включая окись углерода ^{[ 32 ]} и оксид азота ^{[ 33 ]}^{[ 34 ]} также являются ингибиторами PHD2, конкурируя с молекулярным кислородом за связывание иона Fe (II) в активном центре.

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000135766 – Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031987 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Дюпюи Д., Обер И., Дюпера В.Г., Пети Дж., Тэн Л., Стеф М., Блох Б., Арвейлер Б. (ноябрь 2000 г.). «Картирование, характеристика и анализ экспрессии человеческого гомолога SM-20, c1orf12, и идентификация нового родственного гена SCAND2». Геномика . 69 (3): 348–54. дои : 10.1006/geno.2000.6343 . ПМИД 11056053 .
^ Тейлор М.С. (2001). «Характеристика и сравнительный анализ семейства генов EGLN». Джин . 275 (1): 125–32. дои : 10.1016/S0378-1119(01)00633-3 . ПМИД 11574160 .
^ «Ген Энтрез: EGLN1 egl девятый гомолог 1 (C. elegans)» .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Берра Э., Бенизри Э., Жинувес А., Волма В., Ру Д., Пуиссегюр Ж. (август 2003 г.). «HIF-пролилгидроксилаза 2 является ключевым сенсором кислорода, определяющим низкие устойчивые уровни HIF-1α при нормоксии» . Журнал ЭМБО . 22 (16): 4082–4090. дои : 10.1093/emboj/cdg392 . ПМК 175782 . ПМИД 12912907 .
^ Jump up to: ^а ^б Уильям С., Николлс Л., Рэтклифф П., Пью С., Максвелл П. (2004). «Ферменты пролилгидроксилазы, которые действуют как сенсоры кислорода, регулируя разрушение фактора α, индуцируемого гипоксией». Адван. Фермент Регул . 44 : 75–92. дои : 10.1016/j.advenzreg.2003.11.017 . ПМИД 15581484 .
^ Jump up to: ^а ^б Макдонаф М, Ли В, Флэшман Э, Чоудхури Р, Мор С, Льенар З.Дж., Олдхэм Н., Клифтон И., Льюис Дж., Макнил Л., Курзея Р., Хьюитсон К., Ян Э., Джордан С., Сайед Р., Шофилд С (июнь 2006 г.) ). «Клеточное восприятие кислорода: кристаллическая структура индуцируемого гипоксией фактора пролилгидроксилазы (PHD2)» . Proc Natl Acad Sci США . 103 (26): 9814–9. Бибкод : 2006PNAS..103.9814M . дои : 10.1073/pnas.0601283103 . ПМК 1502536 . ПМИД 16782814 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Чоудхури Р., Макдонаф М., Мецинович Дж., Лоэнарц С., Флэшман Э., Хьюитсон К., Домен С. , Шофилд С. (июль 2009 г.). «Структурная основа связывания фактора, индуцируемого гипоксией, с кислородчувствительными пролилгидроксилазами» . Структура . 17 (7): 981–9. дои : 10.1016/j.str.2009.06.002 . ПМИД 19604478 .
^ Иллингворт CJ, Лоэнарц C, Шофилд CJ, Домен C (август 2010 г.). «Химическая основа селективности супрессора опухоли фон Хиппель Линдау pVHL в отношении пролилгидроксилированного HIF-1α». Биохимия . 49 (32): 6936–6944. дои : 10.1021/bi100358t . ПМИД 20695530 .
^ Аббуд М.И., Чоудхури Р., Люнг И.К., Липпл К., Лоэнарц С., Кларидж Т.Д., Шофилд С.Дж. (август 2018 г.). «Исследование субстратной селективности каталитического домена индуцируемого гипоксией фактора пролилгидроксилазы 2» . ХимБиоХим . 19 (21): 2262–2267. дои : 10.1002/cbic.201800246 . hdl : 11343/261073 . ПМИД 30144273 . S2CID 52078684 .
^ Флэшман Э., Бэгг Э.А., Чоудхури Р., Мечинович Дж., Лоэнарц С., Макдонаф М.А., Хьюитсон К.С., Шофилд С.Дж. (февраль 2008 г.). «Кинетическое обоснование селективности по отношению к N- и C-концевым кислородзависимым субстратам домена деградации, опосредованной петлевой областью индуцируемого гипоксией фактора пролилгидроксилазы» . J Биол Хим . 283 (7): 3808–3815. дои : 10.1074/jbc.M707411200 . ПМИД 18063574 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Чоудхури Р., Люнг И.К., Тиан Ю.М., Аббуд М.И., Ге В., Домен С. , Кантрелле Ф.С., Ландриу И., Харди А.П., Пью К.В., Рэтклифф П.Дж., Кларидж Т.Д., Шофилд С.Дж. (август 2016 г.). «Структурные основы селективности домена деградации кислорода пролилгидроксилаз HIF» . Нат Коммун . 7 : 12673. Бибкод : 2016NatCo...712673C . дои : 10.1038/ncomms12673 . ПМК 5007464 . ПМИД 27561929 .
^ Вик Ч.Р., Ланиг Х., Ягер С.М., Бурцлафф Н., Кларк Т. (ноябрь 2012 г.). «Структурное понимание пролилгидроксилазы PHD2: молекулярная динамика и исследование DFT» . Eur J Inorg Chem . 2012 (31): 4973–4985. дои : 10.1002/ejic.201200391 .
^ Макаллистер Т.Э., Йе Т.Л., Аббуд М.И., Люнг И.К., Хукуэй Э.С., Кинг ОН, Бхушан Б., Уильямс С.Т., Хопкинсон Р.Дж., Мюнцель М., Лоик Н.Д., Чоудхури Р., Опперманн Ю., Кларидж Т.Д., Гото Ю., Шуга Х., Шофилд С.Дж. , Кавамура А (2018). «Неконкурентные циклические пептиды для воздействия на фермент-субстратные комплексы» . Химическая наука . 9 (20): 4569–4578. дои : 10.1039/C8SC00286J . ПМЦ 5969509 . ПМИД 29899950 .
^ Макнил Л., Флэшман Э., Бак М., Хьюитсон К., Клифтон И., Йешке Г., Кларидж Т., Эрисманн Д., Олдэм Н., Шофилд С. (октябрь 2005 г.). «Индуцируемый гипоксией фактор пролилгидроксилаза 2 обладает высоким сродством к двухвалентному железу и 2-оксоглутарату». Мол. Биосист . 1 (4): 321–4. дои : 10.1039/b511249b . ПМИД 16880998 .
^ Эхрисманн Д., Флэшман Э., Генн Д.Н., Матиудакис Н., Хьюитсон К.С., Рэтклифф П.Дж., Шофилд С.Дж. (январь 2007 г.). «Исследование активности гидроксилаз, индуцируемых гипоксией, с использованием анализа потребления кислорода» . Биохим. Дж . 401 (1): 227–34. дои : 10.1042/BJ20061151 . ПМК 1698668 . ПМИД 16952279 .
^ Хирсиля М., Койвунен П., Гюнцлер В., Кивирикко К.И., Мюллюхарью Дж. (август 2003 г.). «Характеристика пролил-4-гидроксилаз человека, которые модифицируют фактор, индуцируемый гипоксией» . Ж. Биол. Хим . 278 (33): 30772–80. дои : 10.1074/jbc.M304982200 . ПМИД 12788921 .
^ Макнил Л.А., Хьюитсон К.С., Глидл Дж.М., Хорсфолл Л.Е., Олдхэм, Нью-Джерси, Максвелл П.Х., Пью К.В., Рэтклифф П.Дж., Шофилд С.Дж. (июнь 2002 г.). «Использование дикислорода пролилгидроксилазой HIF (PHD1)». Биоорг. Мед. Хим . 12 (12): 1547–50. дои : 10.1016/S0960-894X(02)00219-6 . ПМИД 12039559 .
^ Аббуд М.И., Макаллистер Т.Е., Люнг И.К., Чоудхури Р., Йоргенсен С., Домен С. , Мецинович Дж., Липпль К., Хэнкок Р.Л., Хопкинсон Р.Дж., Кавамура А., Кларидж Т.Д., Шофилд С.Дж. (март 2018 г.). «2-оксоглутарат регулирует связывание гидроксилированного фактора, индуцируемого гипоксией, с доменом 2 пролилгидроксилазы» . хим. Коммун . 54 (25): 3130–3133. дои : 10.1039/C8CC00387D . ПМЦ 5885369 . ПМИД 29522057 .
^ Амельн А.К., Муштер А., Мамлюк С., Калука Дж., Праде И., Франке К., Резаи М., Поитц Д.М., Брейер Г., Вилокс Б. (май 2011 г.). «Ингибирование пролилгидроксилазы-2 HIF блокирует рост опухоли у мышей за счет антипролиферативной активности TGFβ» . Рак Рез . 71 (9): 3306–16. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-3838 . ПМИД 21436457 .
^ Су Ю, Лоос М., Гизе Н., Метцен Э., Бюхлер М.В., Фрисс Х., Корнберг А., Бюхлер П. (февраль 2012 г.). «Пролилгидроксилаза-2 (PHD2) оказывает опухолесупрессирующую активность при раке поджелудочной железы» . Рак . 118 (4): 960–72. дои : 10.1002/cncr.26344 . ПМИД 21792862 . S2CID 24482234 .
^ Хайндрикс Ф., Кучнио А., Кастельейн С., Кулон С., Оливье К., Колле И., Гертс А., Либбрехт Л., Кармелиет П., Ван Влиерберге Х. (июль 2012 г.). «Влияние гаплодефицита домена-2 пролилгидроксилазы на гепатокарциногенез у мышей». Дж. Гепатол . 57 (1): 61–8. дои : 10.1016/j.jhep.2012.02.021 . ПМИД 22420978 .
^ Камфуес К., Виттшибер Д., Клаушен Ф., Касажима А., Дитель М., Шмидт С.К., Гланеманн М., Бахра М., Нойхаус П., Вейхерт В., Стенцингер А. (январь 2012 г.). «Белок домена 2 пролилгидроксилазы является сильным прогностическим маркером рака желудка человека» . Патобиология . 79 (1): 11–17. дои : 10.1159/000330170 . ПМИД 22236543 .
^ Саймонсон Т.С., Ян Ю, Хафф CD, Юн Х, Цинь Джи, Уизерспун DJ, Бай З, Лоренцо ФР, Син Дж, Хорд ЛБ, Прчал Дж.Т., Ге Р (июль 2010 г.). «Генетические доказательства высотной адаптации в Тибете» . Наука . 329 (5987): 72–5. Бибкод : 2010Sci...329...72S . дои : 10.1126/science.1189406 . ПМИД 20466884 . S2CID 45471238 .
^ Чинтала С., Наджрана Т., Тот К., Као С., Дуррани Ф., Пили Р., Рустум Ю. (2012). «Зависимая от пролилгидроксилазы 2 и независимая от фон-Хиппеля-Линдау деградация индуцируемых гипоксией факторов 1 и 2 альфа под действием селена при светлоклеточной почечно-клеточной карциноме приводит к ингибированию роста опухоли» . БМК Рак . 12 : 293. дои : 10.1186/1471-2407-12-293 . ПМЦ 3466155 . ПМИД 22804960 .
^ Флэгг СК, Мартин CB, Таабазуинг CY, Холмс BE, Кнапп MJ (август 2012 г.). «Скрининг хелатирующих ингибиторов домена 2 HIF-пролилгидроксилазы (PHD2) и фактора, ингибирующего HIF (FIH)» . Дж. Неорг. Биохим . 113 : 25–30. дои : 10.1016/j.jinorgbio.2012.03.002 . ПМЦ 3525482 . ПМИД 22687491 .
^ Чан М.К., Атасойлу О., Ходсон Э., Тамбер А., Люнг И.К., Чоудхури Р., Гомес-Перес В., Деметриадес М., Рыдзик А.М., Холт-Мартин Дж., Тиан Ю.М., Бишоп Т., Кларидж Т.Д., Кавамура А., Пью К.В., Рэтклифф Пи Джей, Шофилд Си Джей (июль 2015 г.). «Мощные и селективные ингибиторы на основе триазола фактора пролилгидроксилазы, индуцируемого гипоксией, с активностью в мозге мышей» . ПЛОС ОДИН . 6 (10): e0132004. Бибкод : 2015PLoSO..1032004C . дои : 10.1371/journal.pone.0132004 . ПМЦ 4492579 . ПМИД 26147748 .
^ Квон Х.С., Чой Ю.К., Ким Дж.В., Пак Ю.К., Ян Э.Г., Ан Д.Р. (июль 2011 г.). «Ингибирование домена пролилгидроксилазы (PHD) пептидами-аналогами субстрата». Биоорг. Мед. хим. Летт . 21 (14): 4325–8. дои : 10.1016/j.bmcl.2011.05.050 . ПМИД 21665470 .
^ Мбенза Н.М., Насарудин Н., Вадаккедат П.Г., Патель К., Исмаил А.З., Ханиф М., Райт Л.Дж., Сароджини В., Хартингер К.Г., Люнг И.К. (июнь 2021 г.). «Мооксид углерода является ингибитором домена 2 пролилгидроксилазы HIF». ХимияБиоХим 22 (15): 2521–2525. дои : 10.1002/cbic.202100181 . hdl : 11343/298654 . ПМИД 34137488 . S2CID 235460239 .
^ Метцен Э., Чжоу Дж., Йелькманн В., Фандрей Дж., Брюне Б. (август 2003 г.). «Оксид азота ухудшает нормоксическую деградацию HIF-1α за счет ингибирования пролилгидроксилаз» . Молекулярная биология клетки . 14 (8): 3470–3481. doi : 10.1091/mbc.E02-12-0791 . ПМК 181582 . ПМИД 12925778 .
^ Берхнер-Пфанншмидт У, Ямак Х, Тринидад Б, Фэндри Дж (январь 2007 г.). «Оксид азота модулирует чувствительность к кислороду посредством индуцируемой гипоксией фактора 1-зависимой индукции пролилгидроксилазы 2» . Журнал биологической химии . 282 (3): 1788–1796. дои : 10.1074/jbc.M607065200 . ПМИД 17060326 .

Дальнейшее чтение

Семенза Г.Л. (2001). «HIF-1, O (2) и 3 PHD: как клетки животных сигнализируют ядру о гипоксии» . Клетка . 107 (1): 1–3. дои : 10.1016/S0092-8674(01)00518-9 . ПМИД 11595178 . S2CID 14922615 .
Вакс С.Д., Цао Л., Либ М.Э. и др. (1996). «SM-20 — это новый белок массой 40 кД, экспрессия которого в артериальной стенке ограничена гладкими мышцами». Лаб. Инвестируйте . 74 (4): 797–808. ПМИД 8606489 .
Тейлор М.С. (2001). «Характеристика и сравнительный анализ семейства генов EGLN». Джин . 275 (1): 125–32. дои : 10.1016/S0378-1119(01)00633-3 . ПМИД 11574160 .
Эпштейн А.С., Глидл Дж.М., Макнил Л.А. и др. (2001). «C. elegans EGL-9 и гомологи млекопитающих определяют семейство диоксигеназ, которые регулируют HIF путем гидроксилирования пролила» . Клетка . 107 (1): 43–54. дои : 10.1016/S0092-8674(01)00507-4 . ПМИД 11595184 . S2CID 18372306 .
Оме Ф., Эллингхаус П., Колкхоф П. и др. (2002). «Сверхэкспрессия PH-4, новой предполагаемой пролин-4-гидроксилазы, модулирует активность факторов транскрипции, индуцируемых гипоксией». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 296 (2): 343–9. дои : 10.1016/S0006-291X(02)00862-8 . ПМИД 12163023 .
Иван М., Хабербергер Т., Герваси Д.С. и др. (2002). «Биохимическая очистка и фармакологическое ингибирование пролилгидроксилазы млекопитающих, действующей на фактор, индуцируемый гипоксией» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 99 (21): 13459–64. Бибкод : 2002PNAS...9913459I . дои : 10.1073/pnas.192342099 . ПМК 129695 . ПМИД 12351678 .
Штраусберг Р.Л., Фейнгольд Е.А., Граус Л.Х. и др. (2003). «Получение и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 99 (26): 16899–903. Бибкод : 2002PNAS...9916899M . дои : 10.1073/pnas.242603899 . ПМК 139241 . ПМИД 12477932 .
Метцен Э., Берхнер-Пфанншмидт У., Стенгель П. и др. (2003). «Внутриклеточная локализация альфа-гидроксилаз HIF-1 человека: значение для восприятия кислорода» . Дж. Клеточная наука . 116 (Часть 7): 1319–26. дои : 10.1242/jcs.00318 . ПМИД 12615973 .
Чиоффи CL, Лю XQ, Косински П.А. и др. (2003). «Дифференциальная регуляция генов альфа-пролил-4-гидроксилазы HIF-1 под действием гипоксии в сердечно-сосудистых клетках человека». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 303 (3): 947–53. дои : 10.1016/S0006-291X(03)00453-4 . ПМИД 12670503 .
Апреликова О., Чандрамули Г.В., Вуд М. и др. (2004). «Регуляция пролилгидроксилаз HIF факторами, индуцируемыми гипоксией» . Дж. Селл. Биохим . 92 (3): 491–501. дои : 10.1002/jcb.20067 . ПМИД 15156561 . S2CID 24455956 .
Аппельхофф Р.Дж., Тиан Ю.М., Раваль Р.Р. и др. (2004). «Дифференциальная функция пролилгидроксилаз PHD1, PHD2 и PHD3 в регуляции фактора, индуцируемого гипоксией» . Ж. Биол. Хим . 279 (37): 38458–65. дои : 10.1074/jbc.M406026200 . ПМИД 15247232 .
Метцен Э., Штиль Д.П., Доге К. и др. (2006). «Регуляция гена белка 2 домена пролилгидроксилазы (phd2/egln-1): идентификация функционального элемента, реагирующего на гипоксию» . Биохим. Дж . 387 (Часть 3): 711–7. дои : 10.1042/BJ20041736 . ПМК 1135001 . ПМИД 15563275 .
Пэк Дж. Х., Махон ПК, О Дж. и др. (2005). «OS-9 взаимодействует с индуцируемым гипоксией фактором 1альфа и пролилгидроксилазами, способствуя кислородзависимой деградации HIF-1альфа» . Мол. Клетка . 17 (4): 503–12. doi : 10.1016/j.molcel.2005.01.011 . ПМИД 15721254 .
Озер А., Ву Л.К., Бруик Р.К. (2005). «Кандидат-супрессор опухоли ING4 подавляет активацию фактора, индуцируемого гипоксией (HIF)» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 102 (21): 7481–6. Бибкод : 2005PNAS..102.7481O . дои : 10.1073/pnas.0502716102 . ПМЦ 1140452 . ПМИД 15897452 .
Чой КО, Ли Т., Ли Н. и др. (2006). «Ингибирование каталитической активности индуцируемого гипоксией фактора-1альфа-пролилгидроксилазы 2 цинковым пальцем типа MYND». Мол. Фармакол . 68 (6): 1803–9. дои : 10.1124/моль.105.015271 . ПМИД 16155211 . S2CID 6673747 .
К К.К., Хуан ЛЭ (2006). «ПОДУПЛЕНИЕ ТРАНСКРИПЦИОННОЙ АКТИВНОСТИ HIF-1α С ПОМОЩЬЮ HIF ПРОЛИЛГИДРОКСИЛАЗЫ EGLN1» . Ж. Биол. Хим . 280 (45): 38102–7. дои : 10.1074/jbc.M504342200 . ПМК 1307502 . ПМИД 16157596 .
Като Х., Иноуэ Т., Асанома К. и др. (2006). «Индукция старения раковых клеток эндометрия человека посредством модуляции активности HIF-1альфа с помощью EGLN1» . Межд. Дж. Рак . 118 (5): 1144–53. дои : 10.1002/ijc.21488 . ПМИД 16161047 .

Внешние ссылки

Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q9GZT9 (девятый гомолог Egl 1) в PDBe-KB .

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000135766 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031987 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[pmid11056053-5] Дюпюи Д., Обер И., Дюпера В.Г., Пети Дж., Тэн Л., Стеф М., Блох Б., Арвейлер Б. (ноябрь 2000 г.). «Картирование, характеристика и анализ экспрессии человеческого гомолога SM-20, c1orf12, и идентификация нового родственного гена SCAND2». Геномика . 69 (3): 348–54. дои : 10.1006/geno.2000.6343 . ПМИД 11056053 .

[pmid11574160-6] Тейлор М.С. (2001). «Характеристика и сравнительный анализ семейства генов EGLN». Джин . 275 (1): 125–32. дои : 10.1016/S0378-1119(01)00633-3 . ПМИД 11574160 .

[entrez-7] «Ген Энтрез: EGLN1 egl девятый гомолог 1 (C. elegans)» .

[pmid12912907-8] Jump up to: ^а ^б ^с Берра Э., Бенизри Э., Жинувес А., Волма В., Ру Д., Пуиссегюр Ж. (август 2003 г.). «HIF-пролилгидроксилаза 2 является ключевым сенсором кислорода, определяющим низкие устойчивые уровни HIF-1α при нормоксии» . Журнал ЭМБО . 22 (16): 4082–4090. дои : 10.1093/emboj/cdg392 . ПМК 175782 . ПМИД 12912907 .

[pmid15581484-9] Jump up to: ^а ^б Уильям С., Николлс Л., Рэтклифф П., Пью С., Максвелл П. (2004). «Ферменты пролилгидроксилазы, которые действуют как сенсоры кислорода, регулируя разрушение фактора α, индуцируемого гипоксией». Адван. Фермент Регул . 44 : 75–92. дои : 10.1016/j.advenzreg.2003.11.017 . ПМИД 15581484 .

[pmid16782814-10] Jump up to: ^а ^б Макдонаф М, Ли В, Флэшман Э, Чоудхури Р, Мор С, Льенар З.Дж., Олдхэм Н., Клифтон И., Льюис Дж., Макнил Л., Курзея Р., Хьюитсон К., Ян Э., Джордан С., Сайед Р., Шофилд С (июнь 2006 г.) ). «Клеточное восприятие кислорода: кристаллическая структура индуцируемого гипоксией фактора пролилгидроксилазы (PHD2)» . Proc Natl Acad Sci США . 103 (26): 9814–9. Бибкод : 2006PNAS..103.9814M . дои : 10.1073/pnas.0601283103 . ПМК 1502536 . ПМИД 16782814 .

[pmid19604478-11] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Чоудхури Р., Макдонаф М., Мецинович Дж., Лоэнарц С., Флэшман Э., Хьюитсон К., Домен С. , Шофилд С. (июль 2009 г.). «Структурная основа связывания фактора, индуцируемого гипоксией, с кислородчувствительными пролилгидроксилазами» . Структура . 17 (7): 981–9. дои : 10.1016/j.str.2009.06.002 . ПМИД 19604478 .

[pmid20695530-12] Иллингворт CJ, Лоэнарц C, Шофилд CJ, Домен C (август 2010 г.). «Химическая основа селективности супрессора опухоли фон Хиппель Линдау pVHL в отношении пролилгидроксилированного HIF-1α». Биохимия . 49 (32): 6936–6944. дои : 10.1021/bi100358t . ПМИД 20695530 .

[pmid30144273-13] Аббуд М.И., Чоудхури Р., Люнг И.К., Липпл К., Лоэнарц С., Кларидж Т.Д., Шофилд С.Дж. (август 2018 г.). «Исследование субстратной селективности каталитического домена индуцируемого гипоксией фактора пролилгидроксилазы 2» . ХимБиоХим . 19 (21): 2262–2267. дои : 10.1002/cbic.201800246 . hdl : 11343/261073 . ПМИД 30144273 . S2CID 52078684 .

[pmid18063574-14] Флэшман Э., Бэгг Э.А., Чоудхури Р., Мечинович Дж., Лоэнарц С., Макдонаф М.А., Хьюитсон К.С., Шофилд С.Дж. (февраль 2008 г.). «Кинетическое обоснование селективности по отношению к N- и C-концевым кислородзависимым субстратам домена деградации, опосредованной петлевой областью индуцируемого гипоксией фактора пролилгидроксилазы» . J Биол Хим . 283 (7): 3808–3815. дои : 10.1074/jbc.M707411200 . ПМИД 18063574 .

[pmid27561929-15] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Чоудхури Р., Люнг И.К., Тиан Ю.М., Аббуд М.И., Ге В., Домен С. , Кантрелле Ф.С., Ландриу И., Харди А.П., Пью К.В., Рэтклифф П.Дж., Кларидж Т.Д., Шофилд С.Дж. (август 2016 г.). «Структурные основы селективности домена деградации кислорода пролилгидроксилаз HIF» . Нат Коммун . 7 : 12673. Бибкод : 2016NatCo...712673C . дои : 10.1038/ncomms12673 . ПМК 5007464 . ПМИД 27561929 .

[ejic201200391-16] Вик Ч.Р., Ланиг Х., Ягер С.М., Бурцлафф Н., Кларк Т. (ноябрь 2012 г.). «Структурное понимание пролилгидроксилазы PHD2: молекулярная динамика и исследование DFT» . Eur J Inorg Chem . 2012 (31): 4973–4985. дои : 10.1002/ejic.201200391 .

[C8SC00286J-17] Макаллистер Т.Э., Йе Т.Л., Аббуд М.И., Люнг И.К., Хукуэй Э.С., Кинг ОН, Бхушан Б., Уильямс С.Т., Хопкинсон Р.Дж., Мюнцель М., Лоик Н.Д., Чоудхури Р., Опперманн Ю., Кларидж Т.Д., Гото Ю., Шуга Х., Шофилд С.Дж. , Кавамура А (2018). «Неконкурентные циклические пептиды для воздействия на фермент-субстратные комплексы» . Химическая наука . 9 (20): 4569–4578. дои : 10.1039/C8SC00286J . ПМЦ 5969509 . ПМИД 29899950 .

[pmid16880998-18] Макнил Л., Флэшман Э., Бак М., Хьюитсон К., Клифтон И., Йешке Г., Кларидж Т., Эрисманн Д., Олдэм Н., Шофилд С. (октябрь 2005 г.). «Индуцируемый гипоксией фактор пролилгидроксилаза 2 обладает высоким сродством к двухвалентному железу и 2-оксоглутарату». Мол. Биосист . 1 (4): 321–4. дои : 10.1039/b511249b . ПМИД 16880998 .

[pmid16952279-19] Эхрисманн Д., Флэшман Э., Генн Д.Н., Матиудакис Н., Хьюитсон К.С., Рэтклифф П.Дж., Шофилд С.Дж. (январь 2007 г.). «Исследование активности гидроксилаз, индуцируемых гипоксией, с использованием анализа потребления кислорода» . Биохим. Дж . 401 (1): 227–34. дои : 10.1042/BJ20061151 . ПМК 1698668 . ПМИД 16952279 .

[pmid12788921-20] Хирсиля М., Койвунен П., Гюнцлер В., Кивирикко К.И., Мюллюхарью Дж. (август 2003 г.). «Характеристика пролил-4-гидроксилаз человека, которые модифицируют фактор, индуцируемый гипоксией» . Ж. Биол. Хим . 278 (33): 30772–80. дои : 10.1074/jbc.M304982200 . ПМИД 12788921 .

[pmid12039559-21] Макнил Л.А., Хьюитсон К.С., Глидл Дж.М., Хорсфолл Л.Е., Олдхэм, Нью-Джерси, Максвелл П.Х., Пью К.В., Рэтклифф П.Дж., Шофилд С.Дж. (июнь 2002 г.). «Использование дикислорода пролилгидроксилазой HIF (PHD1)». Биоорг. Мед. Хим . 12 (12): 1547–50. дои : 10.1016/S0960-894X(02)00219-6 . ПМИД 12039559 .

[pmid29522057-22] Аббуд М.И., Макаллистер Т.Е., Люнг И.К., Чоудхури Р., Йоргенсен С., Домен С. , Мецинович Дж., Липпль К., Хэнкок Р.Л., Хопкинсон Р.Дж., Кавамура А., Кларидж Т.Д., Шофилд С.Дж. (март 2018 г.). «2-оксоглутарат регулирует связывание гидроксилированного фактора, индуцируемого гипоксией, с доменом 2 пролилгидроксилазы» . хим. Коммун . 54 (25): 3130–3133. дои : 10.1039/C8CC00387D . ПМЦ 5885369 . ПМИД 29522057 .

[pmid21436457-23] Амельн А.К., Муштер А., Мамлюк С., Калука Дж., Праде И., Франке К., Резаи М., Поитц Д.М., Брейер Г., Вилокс Б. (май 2011 г.). «Ингибирование пролилгидроксилазы-2 HIF блокирует рост опухоли у мышей за счет антипролиферативной активности TGFβ» . Рак Рез . 71 (9): 3306–16. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-3838 . ПМИД 21436457 .

[pmid21792862-24] Су Ю, Лоос М., Гизе Н., Метцен Э., Бюхлер М.В., Фрисс Х., Корнберг А., Бюхлер П. (февраль 2012 г.). «Пролилгидроксилаза-2 (PHD2) оказывает опухолесупрессирующую активность при раке поджелудочной железы» . Рак . 118 (4): 960–72. дои : 10.1002/cncr.26344 . ПМИД 21792862 . S2CID 24482234 .

[pmid22420978-25] Хайндрикс Ф., Кучнио А., Кастельейн С., Кулон С., Оливье К., Колле И., Гертс А., Либбрехт Л., Кармелиет П., Ван Влиерберге Х. (июль 2012 г.). «Влияние гаплодефицита домена-2 пролилгидроксилазы на гепатокарциногенез у мышей». Дж. Гепатол . 57 (1): 61–8. дои : 10.1016/j.jhep.2012.02.021 . ПМИД 22420978 .

[pmid22236543-26] Камфуес К., Виттшибер Д., Клаушен Ф., Касажима А., Дитель М., Шмидт С.К., Гланеманн М., Бахра М., Нойхаус П., Вейхерт В., Стенцингер А. (январь 2012 г.). «Белок домена 2 пролилгидроксилазы является сильным прогностическим маркером рака желудка человека» . Патобиология . 79 (1): 11–17. дои : 10.1159/000330170 . ПМИД 22236543 .

[pmid20466884-27] Саймонсон Т.С., Ян Ю, Хафф CD, Юн Х, Цинь Джи, Уизерспун DJ, Бай З, Лоренцо ФР, Син Дж, Хорд ЛБ, Прчал Дж.Т., Ге Р (июль 2010 г.). «Генетические доказательства высотной адаптации в Тибете» . Наука . 329 (5987): 72–5. Бибкод : 2010Sci...329...72S . дои : 10.1126/science.1189406 . ПМИД 20466884 . S2CID 45471238 .

[bmc-chintala-28] Чинтала С., Наджрана Т., Тот К., Као С., Дуррани Ф., Пили Р., Рустум Ю. (2012). «Зависимая от пролилгидроксилазы 2 и независимая от фон-Хиппеля-Линдау деградация индуцируемых гипоксией факторов 1 и 2 альфа под действием селена при светлоклеточной почечно-клеточной карциноме приводит к ингибированию роста опухоли» . БМК Рак . 12 : 293. дои : 10.1186/1471-2407-12-293 . ПМЦ 3466155 . ПМИД 22804960 .

[pmid22687491-29] Флэгг СК, Мартин CB, Таабазуинг CY, Холмс BE, Кнапп MJ (август 2012 г.). «Скрининг хелатирующих ингибиторов домена 2 HIF-пролилгидроксилазы (PHD2) и фактора, ингибирующего HIF (FIH)» . Дж. Неорг. Биохим . 113 : 25–30. дои : 10.1016/j.jinorgbio.2012.03.002 . ПМЦ 3525482 . ПМИД 22687491 .

[pmid26147748-30] Чан М.К., Атасойлу О., Ходсон Э., Тамбер А., Люнг И.К., Чоудхури Р., Гомес-Перес В., Деметриадес М., Рыдзик А.М., Холт-Мартин Дж., Тиан Ю.М., Бишоп Т., Кларидж Т.Д., Кавамура А., Пью К.В., Рэтклифф Пи Джей, Шофилд Си Джей (июль 2015 г.). «Мощные и селективные ингибиторы на основе триазола фактора пролилгидроксилазы, индуцируемого гипоксией, с активностью в мозге мышей» . ПЛОС ОДИН . 6 (10): e0132004. Бибкод : 2015PLoSO..1032004C . дои : 10.1371/journal.pone.0132004 . ПМЦ 4492579 . ПМИД 26147748 .

[pmid21665470-31] Квон Х.С., Чой Ю.К., Ким Дж.В., Пак Ю.К., Ян Э.Г., Ан Д.Р. (июль 2011 г.). «Ингибирование домена пролилгидроксилазы (PHD) пептидами-аналогами субстрата». Биоорг. Мед. хим. Летт . 21 (14): 4325–8. дои : 10.1016/j.bmcl.2011.05.050 . ПМИД 21665470 .

[doi101002cbic202100181-32] Мбенза Н.М., Насарудин Н., Вадаккедат П.Г., Патель К., Исмаил А.З., Ханиф М., Райт Л.Дж., Сароджини В., Хартингер К.Г., Люнг И.К. (июнь 2021 г.). «Мооксид углерода является ингибитором домена 2 пролилгидроксилазы HIF». ХимияБиоХим 22 (15): 2521–2525. дои : 10.1002/cbic.202100181 . hdl : 11343/298654 . ПМИД 34137488 . S2CID 235460239 .

[pmid12925778-33] Метцен Э., Чжоу Дж., Йелькманн В., Фандрей Дж., Брюне Б. (август 2003 г.). «Оксид азота ухудшает нормоксическую деградацию HIF-1α за счет ингибирования пролилгидроксилаз» . Молекулярная биология клетки . 14 (8): 3470–3481. doi : 10.1091/mbc.E02-12-0791 . ПМК 181582 . ПМИД 12925778 .

[pmid17060326-34] Берхнер-Пфанншмидт У, Ямак Х, Тринидад Б, Фэндри Дж (январь 2007 г.). «Оксид азота модулирует чувствительность к кислороду посредством индуцируемой гипоксией фактора 1-зависимой индукции пролилгидроксилазы 2» . Журнал биологической химии . 282 (3): 1788–1796. дои : 10.1074/jbc.M607065200 . ПМИД 17060326 .

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

v т и Оксидоредуктазы : диоксигеназы , включая стероидные гидроксилазы ( EC 1.14)
1.14.11: 2-oxoglutarate	Prolyl hydroxylase HIF prolyl-hydroxylase EGLN1 EGLN2 EGLN3 P4HTM Lysyl hydroxylase AlkB ALKBH1 FTO
1.14.13: NADH or NADPH	Flavin-containing monooxygenase FMO1 FMO2 FMO3 FMO4 FMO5 Nitric oxide synthase NOS1 NOS2 NOS3 Cholesterol 7 alpha-hydroxylase Methane monooxygenase 3A4 14α-demethylase 24-hydroxycholesterol 7α-hydroxylase
1.14.14: reduced flavin or flavoprotein	19A1 2D6 2E1
1.14.15: reduced iron–sulfur protein	11B1 11B2 11A1
1.14.16: reduced pteridine (BH4 dependent)	Phenylalanine hydroxylase Tyrosine hydroxylase Tryptophan hydroxylase
1.14.17: reduced ascorbate	Dopamine beta-hydroxylase
1.14.18-19: other	Tyrosinase Stearoyl-CoA desaturase-1
1.14.99 - miscellaneous	Cyclooxygenase Heme oxygenase (HMOX1) Squalene monooxygenase 17A1 21A2 Ecdysone 20-monooxygenase Deoxyhypusine monooxygenase

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)