✖


Jump to content

Альфа-кетоглутарат-зависимые гидроксилазы

Альфа-кетоглутарат-зависимые гидроксилазы представляют собой основной класс негемовых белков железа , которые катализируют широкий спектр реакций. Эти реакции включают реакции гидроксилирования, деметилирования, расширения кольца, закрытия кольца и десатурации. [ 1 ] [ 2 ] Функционально αKG-зависимые гидроксилазы сравнимы с цитохрома P450 ферментами . Оба используют O 2 и восстанавливающие эквиваленты в качестве косубстратов и оба генерируют воду. [ 3 ]

Биологическая функция

[ редактировать ]

αKG-зависимые гидроксилазы играют разнообразную роль. [ 4 ] [ 5 ] У микроорганизмов, таких как бактерии, αKG-зависимые диоксигеназы участвуют во многих биосинтетических и метаболических путях; [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] например, у E. coli фермент AlkB связан с восстановлением поврежденной ДНК . [ 9 ] [ 10 ] У растений αKG-зависимые диоксигеназы участвуют в разнообразных реакциях растительного метаболизма. [ 11 ] К ним относятся биосинтез флавоноидов, [ 12 ] и биосинтез этилена. [ 13 ] У млекопитающих и человека αKG-зависимая диоксигеназа играет функциональную роль в биосинтезе (например, биосинтезе коллагена). [ 14 ] и биосинтез L-карнитина [ 15 ] ), посттрансляционные модификации (например, гидроксилирование белка [ 16 ] ), эпигенетические регуляции (например, гистонов и ДНК деметилирование [ 17 ] ), а также датчики энергетического обмена . [ 18 ]

Многие αKG-зависимые диоксигеназы также катализируют несвязанный оборот, при котором окислительное декарбоксилирование αKG в сукцинат и диоксид углерода протекает в отсутствие субстрата. Каталитическая активность многих αKG-зависимых диоксигеназ зависит от восстанавливающих агентов (особенно аскорбата), хотя точная роль их не ясна. [ 19 ] [ 20 ]

Каталитический механизм

[ редактировать ]

αKG-зависимые диоксигеназы катализируют реакции окисления путем включения одного атома кислорода из молекулярного кислорода (O 2 ) в свои субстраты. Это превращение сопровождается окислением косубстрата αKG в сукцинат и диоксид углерода. [ 1 ] [ 2 ] Если в качестве субстрата помечен O 2 , одна метка появляется в сукцинате, а другая - в гидроксилированном субстрате: [ 21 ] [ 22 ]

Р 3 СН + О 2 + − О 2 CC(O)CH 2 CH 2 CO 2 − → Р 3 С О Н + СО 2 + − О О ССН 2 СН 2 СО 2 −

Первый этап включает связывание αKG и субстрата с активным центром. αKG координируется как бидентатный лиганд с Fe(II), тогда как субстрат удерживается в непосредственной близости нековалентными силами. Впоследствии молекулярный кислород связывается с конца Fe-цис с двумя донорами αKG. Некоординированный конец супероксидного лиганда атакует кетоуглерод, вызывая высвобождение CO 2 и образуя промежуточное соединение Fe(IV)-оксо . Этот центр Fe=O затем насыщает субстрат кислородом по механизму отскока кислорода . [ 1 ] [ 2 ]

Альтернативные механизмы не получили поддержки. [ 23 ]

Консенсусный каталитический механизм суперсемейства αKG-зависимых диоксигеназ.

Структура

[ редактировать ]

Белок

[ редактировать ]

Все αKG-зависимые диоксигеназы содержат консервативную складку двухцепочечной β-спирали (DSBH, также известную как купин), которая образована двумя β-листами. [ 24 ] [ 25 ]

Металлокофактор

[ редактировать ]

Активный центр содержит высококонсервативный мотив триады аминокислотных остатков 2-His-1-карбоксилата (HXD/E...H), в котором каталитически необходимый Fe(II) удерживается двумя гистидиновыми остатками и одним аспарагиновой кислотой. остаток глутаминовой кислоты. Триада N 2 O связывается с одной гранью Fe-центра, оставляя на октаэдре три лабильных места для связывания αKG и O 2 . [ 1 ] [ 2 ] Похожий мотив связывания Fe на лице, но с наличием массива «его-его-его», обнаружен в цистеиндиоксигеназе .

Связывание с субстратом и косубстратом

[ редактировать ]

Связывание αKG с субстратом анализировали методами рентгеновской кристаллографии, молекулярно-динамических расчетов и ЯМР-спектроскопии. Связывание кетоглутарата наблюдалось при использовании ингибиторов ферментов. [ 26 ]

Некоторые αKG-зависимые диоксигеназы связывают свой субстрат посредством механизма индуцированной подгонки. Например, значительные структурные изменения белка наблюдались при связывании субстрата изоформы 2 пролилгидроксилазы человека (PHD2). [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] αKG-зависимая диоксигеназа, которая участвует в чувствительности к кислороду, [ 30 ] и изопенициллин-N-синтаза (IPNS), микробная αKG-зависимая диоксигеназа. [ 31 ]

Упрощенный вид активного сайта изоформы 2 пролилгидроксилазы (PHD2), αKG-зависимой диоксигеназы человека. Fe(II) координируется двумя имидазолами и одним карбоксилатом, обеспечиваемыми белком. Другие лиганды железа, временно оккупированные αKG и O 2 , для ясности опущены.

Ингибиторы

[ редактировать ]

Учитывая важную биологическую роль, которую играет αKG-зависимая диоксигеназа, было разработано множество ингибиторов αKG-зависимой диоксигеназы. Ингибиторы, которые регулярно использовались для воздействия на αKG-зависимую диоксигеназу, включают N-оксалилглицин (NOG), пиридин-2,4-дикарбоновую кислоту (2,4-PDCA), 5-карбокси-8-гидроксихинолин, FG-2216 и FG- 4592, которые были созданы имитирующими ко-субстрат αKG и конкурирующими со связыванием αKG в активном сайте фермента Fe(II). [ 32 ] [ 33 ] Хотя они являются мощными ингибиторами αKG-зависимой диоксигеназы, им недостает избирательности, поэтому их иногда называют ингибиторами так называемого «широкого спектра действия». [ 34 ] Также были разработаны ингибиторы, конкурирующие с субстратом, такие как ингибиторы на основе пептидила, нацеленные на домен 2 пролилгидроксилазы человека (PHD2). [ 35 ] и Милдронат , молекула лекарственного средства, которая обычно используется в России и Восточной Европе и нацелена на гамма-бутиробетаиндиоксигеназу . [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] Наконец, поскольку αKG-зависимые диоксигеназы требуют молекулярного кислорода в качестве ко-субстрата, также было показано, что газообразные молекулы, такие как окись углерода, [ 39 ] и оксид азота [ 40 ] [ 41 ] являются ингибиторами αKG-зависимых диоксигеназ, предположительно конкурируя с молекулярным кислородом за связывание в активном центре иона Fe(II).

Распространенные ингибиторы αKG-зависимых диоксигеназ. Они конкурируют с косубстратом αKG за связывание с активным центром Fe(II).

Анализы

[ редактировать ]

Для изучения αKG-зависимых диоксигеназ было разработано множество анализов, чтобы можно было получить такую ​​​​информацию, как кинетика ферментов, ингибирование ферментов и связывание лигандов. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) широко применяется для изучения αKG-зависимых диоксигеназ. [ 42 ] Например, были разработаны анализы для изучения связывания лигандов, [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] кинетика ферментов, [ 46 ] способы торможения [ 47 ] а также конформационные изменения белка. [ 48 ] Масс-спектрометрия также широко применяется. Его можно использовать для характеристики кинетики ферментов, [ 49 ] для руководства разработкой ингибиторов ферментов, [ 50 ] изучение связывания лигандов и металлов [ 51 ] а также анализировать конформационные изменения белков. [ 52 ] Также использовались анализы с использованием спектрофотометрии. [ 53 ] например те, которые измеряют окисление 2OG, [ 54 ] образование побочного продукта сукцината [ 55 ] или формирование продукта. [ 56 ] Другие биофизические методы, включая (но не ограничиваясь ими) изотермическую титровальную калориметрию (ИТК). [ 57 ] и электронный парамагнитный резонанс (ЭПР). [ 58 ] Радиоактивные анализы, в которых используются 14 Также были разработаны и использованы субстраты, меченные C. [ 59 ] Учитывая, что αKG-зависимые диоксигеназы для своей каталитической активности нуждаются в кислороде, также применяли анализ потребления кислорода. [ 60 ]

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д Флэшмен Э., Шофилд СиДжей (февраль 2007 г.). «Самый универсальный из всех реактивных промежуточных продуктов?» . Нат. хим. Биол . 3 (2): 86–87. дои : 10.1038/nchembio0207-86 . ПМИД   17235343 .
  2. ^ Jump up to: а б с д Хаузингер Р.П. (январь – февраль 2004 г.). «Fe (II) / α-кетоглутарат-зависимые гидроксилазы и родственные ферменты». Крит. Преподобный Биохим. Мол. Биол . 39 (1): 21–68. дои : 10.1080/10409230490440541 . ПМИД   15121720 . S2CID   85784668 .
  3. ^ Соломон Э.И., Декер А., Ленерт Н. (апрель 2003 г.). «Негемовые железоферменты: контрасты с гемовым катализом» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 100 (7): 3589–3594. дои : 10.1073/pnas.0336792100 . ПМК   152966 . ПМИД   12598659 .
  4. ^ Прескотт АГ, Ллойд, доктор медицинских наук (август 2000 г.). «Железо(II) и 2-оксокислотно-зависимые диоксигеназы и их роль в метаболизме». Нат. Прод. Представитель . 17 (4): 367–383. дои : 10.1039/A902197C . ПМИД   11014338 .
  5. ^ Лоэнарц К., Шофилд СиДжей (январь 2011 г.). «Физиологические и биохимические аспекты гидроксилирования и деметилирования, катализируемые 2-оксоглутаратоксигеназами человека». Тенденции биохимии. Наука . 36 (1): 7–18. дои : 10.1016/j.tibs.2010.07.002 . ПМИД   20728359 .
  6. ^ Скотти Дж.С., Люнг И.К., Ге В., Бентли М.А., Папс Дж., Крамер Х.Б., Ли Дж., Айк В., Чой Х., Полсен С.М., Боуман Л.А., Лоик Н.Д., Хорита С., Хо CH, Кершоу Н.Дж., Тан CM, Кларидж Т.Д. , Престон ГМ, Макдоно М.А., Шофилд С.Дж. (сентябрь 2014 г.). «Ощущение кислорода человеком может быть связано с пролил-гидроксилированием фактора элонгации прокариот Ту» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 111 (37): 13331–13336. Бибкод : 2014PNAS..11113331S . дои : 10.1073/pnas.1409916111 . ПМК   4169948 . ПМИД   25197067 .
  7. ^ Клифтон И.Дж., Доан Л.К., Слиман МС, Топф М., Сузуки Х., Уилмут Р.С., Шофилд СиДжей (июнь 2003 г.). «Кристаллическая структура карбапенемсинтазы (CarC)» . Ж. Биол. Хим . 278 (23): 20843–20850. дои : 10.1074/jbc.M213054200 . ПМИД   12611886 . S2CID   9662423 .
  8. ^ Кершоу, штат Нью-Джерси, Кейнс, М.Э., Слиман MC, Шофилд CJ (сентябрь 2005 г.). «Энзимология биосинтеза клавама и карбапенема». хим. Коммун. (34): 4251–4263. дои : 10.1039/b505964j . ПМИД   16113715 .
  9. ^ Ю, Бомина; Хант, Джон Ф. (25 августа 2009 г.). «Энзимологические и структурные исследования механизма беспорядочного распознавания субстратов ферментом окислительной репарации ДНК AlkB» . Труды Национальной академии наук США . 106 (34): 14315–14320. Бибкод : 2009PNAS..10614315Y . дои : 10.1073/pnas.0812938106 . ПМК   2725012 . ПМИД   19706517 .
  10. ^ Эргель, Бурче; Гилл, Мишель Л.; Браун, Льюис; Ю, Бомина; Палмер III, Артур Г.; Хант, Джон Ф. (24 октября 2014 г.). «Динамика белка контролирует развитие и эффективность цикла каталитической реакции фермента восстановления ДНК AlkB Escherichia coli» . Журнал биологической химии . 289 (43): 29584–29601. дои : 10.1074/jbc.M114.575647 . ПМК   4207975 . ПМИД   25043760 .
  11. ^ Фэрроу СК, Факкини П.Дж. (октябрь 2014 г.). «Функциональное разнообразие 2-оксоглутарат/Fe(II)-зависимых диоксигеназ в метаболизме растений» . Передний. Наука о растениях . 5 : 524. doi : 10.3389/fpls.2014.00524 . ПМК   4191161 . ПМИД   25346740 .
  12. ^ Ченг AX, Хан XJ, Ву YF, Лу HX (январь 2014 г.). «Функция и катализ 2-оксоглутарат-зависимых оксигеназ, участвующих в биосинтезе флавоноидов растений» . Межд. Дж. Мол. Наука . 15 (1): 1080–1095. дои : 10.3390/ijms15011080 . ПМЦ   3907857 . ПМИД   24434621 .
  13. ^ Чжан З., Рен Дж.С., Клифтон И.Дж., Шофилд С.Дж. (октябрь 2004 г.). «Кристаллическая структура и механизмы действия оксидазы 1-аминоциклопропан-1-карбоновой кислоты - фермента, образующего этилен» . хим. Биол . 11 (10): 1383–1394. doi : 10.1016/j.chembiol.2004.08.012 . ПМИД   15489165 .
  14. ^ Мюллихарью Дж. (март 2003 г.). «Пролил-4-гидроксилазы, ключевые ферменты биосинтеза коллагена». Матрица Биол . 22 (1): 15–24. дои : 10.1016/S0945-053X(03)00006-4 . ПМИД   12714038 .
  15. ^ Люнг И.К., Кройер Т.Дж., Кочан Г.Т., Генри Л., фон Делфт Ф., Кларидж Т.Д., Опперманн Ю., Макдонаф М.А., Шофилд С.Дж. (декабрь 2010 г.). «Структурные и механические исследования γ-бутиробетаингидроксилазы» . хим. Биол . 17 (12): 1316–1324. doi : 10.1016/j.chembiol.2010.09.016 . ПМИД   21168767 .
  16. ^ Марколович, Сузана; Уилкинс, Сара Э.; Шофилд, Кристофер Дж. (21 августа 2015 г.). «Гидроксилирование белков, катализируемое 2-оксоглутарат-зависимыми оксигеназами» . Журнал биологической химии . 290 (34): 20712–20722. дои : 10.1074/jbc.R115.662627 . ISSN   1083-351X . ПМЦ   4543633 . ПМИД   26152730 .
  17. ^ Уолпорт Л.Дж., Хопкинсон Р.Дж., Шофилд С.Дж. (декабрь 2012 г.). «Механизмы деметилаз гистонов и нуклеиновых кислот человека». Курс. Мнение. хим. Биол . 16 (5–6): 525–534. дои : 10.1016/j.cbpa.2012.09.015 . ПМИД   23063108 .
  18. ^ Салминен, А; Кауппинен, А; Каарниранта, К. (2015). «2-оксоглутарат-зависимые диоксигеназы являются сенсорами энергетического метаболизма, доступности кислорода и гомеостаза железа: потенциальная роль в регуляции процесса старения» . Cell Mol Life Sci . 72 (20): 3897–914. дои : 10.1007/s00018-015-1978-z . ПМЦ   11114064 . ПМИД   26118662 . S2CID   14310267 .
  19. ^ Мюллюля Р., Маямаа К., Гюнцлер В., Ханауске-Абель Х.М., Кивирикко К.И. (май 1984 г.). «Аскорбат расходуется стехиометрически в несвязанных реакциях, катализируемых пролил-4-гидроксилазой и лизилгидроксилазой» . Ж. Биол. Хим . 259 (9): 5403–5405. дои : 10.1016/S0021-9258(18)91023-9 . ПМИД   6325436 .
  20. ^ Флэшмен Э., Дэвис С.Л., Йео К.К., Шофилд СиДжей (март 2010 г.). «Исследование зависимости индуцируемого гипоксией фактора гидроксилазы (фактора, ингибирующего HIF и домен 2 пролилгидроксилазы) от аскорбата и других восстанавливающих агентов» (PDF) . Биохим. Дж . 427 (1): 135–142. дои : 10.1042/BJ20091609 . ПМИД   20055761 .
  21. ^ Уэлфорд Р.В., Киркпатрик Дж.М., Макнил Л.А., Пури М., Олдхэм, Нью-Джерси, Шофилд С.Дж. (сентябрь 2005 г.). «Включение кислорода в сукцинатный побочный продукт железо(II) и 2-оксоглутарат-зависимых оксигеназ бактерий, растений и человека». ФЭБС Летт . 579 (23): 5170–5174. дои : 10.1016/j.febslet.2005.08.033 . hdl : 10536/DRO/DU:30019701 . ПМИД   16153644 . S2CID   11295236 .
  22. ^ Гжиска П.К., Аппельман Э.Х., Хаузингер Р.П., Прошляков Д.А. (март 2010 г.). «Понимание механизма железодиоксигеназы путем разрешения этапов, следующих за видами FeIV = HO» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 107 (9): 3982–3987. дои : 10.1073/pnas.0911565107 . ПМК   2840172 . ПМИД   20147623 .
  23. ^ Тархонская Х., Сёллёсси А., Люнг И.К., Буш Дж.Т., Генри Л., Чоудхури Р., Икбал А., Кларидж Т.Д., Шофилд С.Дж. , Флэшман Э. (апрель 2014 г.). «Исследования деацетоксицефалоспорин C-синтазы подтверждают консенсусный механизм 2-оксоглутарат-зависимых оксигеназ». Биохимия . 53 (15): 2483–2493. дои : 10.1021/bi500086p . ПМИД   24684493 .
  24. ^ Макдонаф М.А., Лоэнарц С., Чоудхури Р., Клифтон И.Дж., Шофилд С.Дж. (декабрь 2010 г.). «Структурные исследования 2-оксоглутаратзависимых оксигеназ человека». Курс. Мнение. Структура. Биол . 20 (6): 659–672. дои : 10.1016/j.sbi.2010.08.006 . ПМИД   20888218 .
  25. ^ Клифтон И.Дж., Макдонаф М.А., Эрисманн Д., Кершоу Н.Дж., Гранатино Н., Шофилд С.Дж. (апрель 2006 г.). «Структурные исследования 2-оксоглутаратоксигеназ и родственных им двухцепочечных белков бета-спирали». Дж. Неорг. Биохим . 100 (4): 644–669. дои : 10.1016/j.jinorgbio.2006.01.024 . ПМИД   16513174 .
  26. ^ Ты, З.; Омура, С.; Икеда, Х.; Кейн, Делавэр; Йогль, Г. (2007). «Кристаллическая структура негемовой железодиоксигеназы PtlH в биосинтезе пенталенолактона» . Ж. Биол. Хим . 282 (2): 36552–60. дои : 10.1074/jbc.M706358200 . ПМК   3010413 . ПМИД   17942405 .
  27. ^ Макдонаф М.А., Ли В., Флэшман Э., Чоудхури Р., Мор С., Лиенард Б.М., Зондло Дж., Олдхэм Н.Дж., Клифтон И.Дж., Льюис Дж., Макнил Л.А., Курзея Р.Дж., Хьюитсон К.С., Ян Е., Джордан С., Сайед Р.С., Шофилд С.Дж. (июнь 2006 г.). «Клеточное восприятие кислорода: кристаллическая структура индуцируемого гипоксией фактора пролилгидроксилазы (PHD2)» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 103 (26): 9814–9819. Бибкод : 2006PNAS..103.9814M . дои : 10.1073/pnas.0601283103 . ПМК   1502536 . ПМИД   16782814 .
  28. ^ Чоудхури Р., Макдонаф М.А., Мецинович Дж., Лоэнарц С., Флэшман Э., Хьюитсон К.С., Домен С. , Шофилд С.Дж. (июль 2009 г.). «Структурная основа связывания фактора, индуцируемого гипоксией, с кислородчувствительными пролилгидроксилазами» . Структура . 17 (7): 981–989. doi : 10.1016/j.str.2009.06.002 . ПМИД   19604478 .
  29. ^ Чоудхури Р., Люнг И.К., Тиан Ю.М., Аббуд М.И., Ге В., Домен С. , Кантрелле Ф.С., Ландриу И., Харди А.П., Пью К.В., Рэтклифф П.Дж., Кларидж Т.Д., Шофилд С.Дж. (август 2016 г.). «Структурная основа селективности домена деградации кислорода пролилгидроксилаз HIF» . Нат. Коммун . 7 : 12673. Бибкод : 2016NatCo...712673C . дои : 10.1038/ncomms12673 . ПМК   5007464 . ПМИД   27561929 .
  30. ^ Уильям С., Николлс Л., Рэтклифф П., Пью С., Максвелл П. (2004). «Ферменты пролилгидроксилазы, действующие как сенсоры кислорода, регулирующие разрушение фактора α, индуцируемого гипоксией». Адван. Фермент Регул . 44 : 75–92. дои : 10.1016/j.advenzreg.2003.11.017 . ПМИД   15581484 .
  31. ^ Роуч П.Л., Клифтон И.Дж., Хенсгенс С.М., Шибата Н., Шофилд С.Дж. , Хайду Дж., Болдуин Дж.Э. (июнь 1997 г.). «Структура изопенициллин-N-синтазы в комплексе с субстратом и механизм образования пенициллина» . Природа . 387 (6635): 827–830. дои : 10.1038/42990 . ПМИД   9194566 . S2CID   205032251 .
  32. ^ Роуз Н.Р., Макдонаф М.А., Кинг ОН, Кавамура А., Шофилд С.Дж. (август 2011 г.). «Ингибирование 2-оксоглутаратзависимых оксигеназ». хим. Соц. Преподобный . 40 (8): 4364–4397. дои : 10.1039/c0cs00203h . ПМИД   21390379 .
  33. ^ Йе Т.Л., Лейссинг Т.М., Аббуд М.И., Тиннес К.С., Атасойлу О., Холт-Мартин Дж.П., Чжан Д., Тамбер А., Липпл К., Лоханс К.Т., Люнг И.К., Моркретт Х., Клифтон И.Дж., Кларидж Т.Д., Кавамура А., Флэшман Е, Лу Икс, Рэтклифф П.Дж., Чоудхури Р., Пью К.В., Шофилд Си.Дж. (сентябрь 2017 г.). «Молекулярные и клеточные механизмы действия ингибиторов пролилгидроксилазы HIF в клинических исследованиях» . хим. Наука . 8 (11): 7651–7668. дои : 10.1039/C7SC02103H . ПМК   5802278 . ПМИД   29435217 .
  34. ^ Хопкинсон Р.Дж., Тамбер А., Япп С., Чоудхури Р., Айк В., Че К.Х., Ли XS, Кристенсен Дж.Б., Кинг ОН, Чан МК, Йео К.К., Чой Х., Уолпорт Л.Дж., Тиннес СС, Буш Дж.Т., Лежен С., Ридзик А.М. , Роуз Н.Р., Бэгг Э.А., МакДонаф М.А., Кройер Т., Юэ В.В., Нг СС, Олсен Л., Бреннан П.Е., Опперманн Ю., Мюллер-Кнапп С., Клозе Р.Дж., Рэтклифф П.Дж., Шофилд С.Дж. , Кавамура А. (август 2013 г.). «5-Карбокси-8-гидроксихинолин представляет собой ингибитор 2-оксоглутаратоксигеназы широкого спектра действия, вызывающий транслокацию железа» . хим. Наука . 4 (8): 3110–3117. дои : 10.1039/C3SC51122G . ПМЦ   4678600 . ПМИД   26682036 .
  35. ^ Квон Х.С., Чхве Ю.К., Ким Дж.В., Пак Ю.К., Ян Э.Г., Ан Д.Р. (июль 2011 г.). «Ингибирование домена пролилгидроксилазы (PHD) пептидами-аналогами субстрата». Биоорг. Мед. хим. Летт . 21 (14): 4325–4328. дои : 10.1016/j.bmcl.2011.05.050 . ПМИД   21665470 .
  36. ^ Сести С., Симхович Б.З., Калвинш И., Клонер Р.А. (март 2006 г.). «Милдронат, новый ингибитор окисления жирных кислот и антиангинальный агент, уменьшает размер инфаркта миокарда, не влияя на гемодинамику» . Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 47 (3): 493–9. дои : 10.1097/01.fjc.0000211732.76668.d2 . ПМИД   16633095 . S2CID   45844835 .
  37. ^ Лиепиньш Е., Вильскерстс Р., Лока Д., Кирьянова О., Пуговичс О., Калвинш И., Дамброва М. (декабрь 2006 г.). «Милдронат, ингибитор биосинтеза карнитина, индуцирует увеличение содержания гамма-бутиробетаина и кардиопротекцию при изолированном инфаркте сердца у крыс» . Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 48 (6): 314–9. дои : 10.1097/01.fjc.0000250077.07702.23 . ПМИД   17204911 . S2CID   1812127 .
  38. ^ Хаяси Ю, Киримото Т, Асака Н, Накано М, Тадзима К, Мияке Х, Мацуура Н (май 2000 г.). «Положительное воздействие МЕТ-88, ингибитора гамма-бутиробетаингидроксилазы, на крыс с сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда». Европейский журнал фармакологии . 395 (3): 217–24. дои : 10.1016/S0014-2999(00)00098-4 . ПМИД   10812052 .
  39. ^ Мбенза Н.М., Насарудин Н., Вадаккедат П.Г., Патель К., Исмаил А.З., Ханиф М., Райт Л.Дж., Сароджини В., Хартингер К.Г., Люнг И.К. (июнь 2021 г.). «Мооксид углерода является ингибитором домена 2 пролилгидроксилазы HIF». ХимияБиоХим 22 (15): 2521–2525. дои : 10.1002/cbic.202100181 . hdl : 11343/298654 . ПМИД   34137488 . S2CID   235460239 .
  40. ^ Метцен Э., Чжоу Дж., Йелькманн В., Фандрей Дж., Брюне Б. (август 2003 г.). «Оксид азота ухудшает нормоксическую деградацию HIF-1α за счет ингибирования пролилгидроксилаз» . Молекулярная биология клетки . 14 (8): 3470–3481. doi : 10.1091/mbc.E02-12-0791 . ПМК   181582 . ПМИД   12925778 .
  41. ^ Берхнер-Пфанншмидт У, Ямак Х, Тринидад Б, Фэндри Дж (январь 2007 г.). «Оксид азота модулирует чувствительность к кислороду посредством индуцируемой гипоксией фактора 1-зависимой индукции пролилгидроксилазы 2» . Журнал биологической химии . 282 (3): 1788–1796. дои : 10.1074/jbc.M607065200 . ПМИД   17060326 . S2CID   26185260 .
  42. ^ Мбенза Н.М., Вадаккедат П.Г., Макгилливрей DJ, Люнг И.К. (декабрь 2017 г.). «ЯМР-исследования негемовых Fe (II) и 2-оксоглутарат-зависимых оксигеназ». Дж. Неорг. Биохим . 177 : 384–394. дои : 10.1016/j.jinorgbio.2017.08.032 . ПМИД   28893416 .
  43. ^ Люнг И.К., Деметриадес М., Харди А.П., Лежен С., Смарт Т.Дж., Сёллёсси А., Кавамура А., Шофилд С.Дж. , Кларидж Т.Д. (январь 2013 г.). «Метод ЯМР-скрининга репортерных лигандов на наличие ингибиторов 2-оксоглутаратоксигеназы» . Дж. Мед. Хим . 56 (2): 547–555. дои : 10.1021/jm301583m . ПМЦ   4673903 . ПМИД   23234607 .
  44. ^ Люнг И.К., Флэшман Э., Йео К.К., Шофилд С.Дж. , Кларидж Т.Д. (январь 2010 г.). «Использование релаксации воды в растворителе ЯМР для исследования взаимодействий связывания металлофермента и лиганда». Дж. Мед. Хим . 53 (2): 867–875. дои : 10.1021/jm901537q . ПМИД   20025281 .
  45. ^ Хан А., Лесняк Р.К., Брем Дж., Рыдзик А.М., Чой Х., Люнг И.К., Макдонаф М.А., Шофилд С.Дж. , Кларидж Т.Д. (февраль 2017 г.). «Разработка и применение методов ЯМР-скрининга на основе лигандов для γ-бутиробетаингидроксилазы» . Мед. хим. Коммун . 7 (5): 873–880. дои : 10.1039/C6MD00004E . hdl : 2292/30083 .
  46. ^ Хопкинсон Р.Дж., Хамед Р.Б., Роуз Н.Р., Кларидж Т.Д., Шофилд С.Дж. (март 2010 г.). «Мониторинг активности 2-оксоглутарат-зависимых гистондеметилаз с помощью ЯМР-спектроскопии: прямое наблюдение формальдегида». ХимБиоХим . 11 (4): 506–510. дои : 10.1002/cbic.200900713 . ПМИД   20095001 . S2CID   42994868 .
  47. ^ Поппе Л., Тегли К.М., Ли В., Льюис Дж., Зондло Дж., Ян Э., Курзея Р.Дж., Сайед Р. (ноябрь 2009 г.). «Различные способы связывания ингибитора с пролилгидроксилазой при совместном использовании рентгеновской кристаллографии и ЯМР-спектроскопии парамагнитных комплексов» . Дж. Ам. хим. Соц . 131 (46): 16654–16655. дои : 10.1021/ja907933p . ПМИД   19886658 .
  48. ^ Блейлевенс Б, Шивараттан Т, Флэшман Э, Ян Й, Симпсон П.Дж., Койвисто П., Седжвик Б., Шофилд С.Дж. , Мэтьюз С.Дж. (сентябрь 2008 г.). «Динамические состояния фермента репарации ДНК AlkB регулируют высвобождение продукта» . Представитель ЭМБО . 9 (9): 872–877. дои : 10.1038/embor.2008.120 . ПМЦ   2529343 . ПМИД   18617893 .
  49. ^ Флэшман Э., Бэгг Э.А., Чоудхури Р., Мечинович Дж., Лоэнарц С., Макдонаф М.А., Хьюитсон К.С., Шофилд С.Дж. (февраль 2008 г.). «Кинетическое обоснование селективности по отношению к N- и C-концевым кислородзависимым субстратам домена деградации, опосредованной петлевой областью индуцируемого гипоксией фактора пролилгидроксилазы» . Ж. Биол. Хим . 283 (7): 3808–3815. дои : 10.1074/jbc.M707411200 . ПМИД   18063574 . S2CID   34893579 .
  50. ^ Деметриадес М., Люнг И.К., Чоудхури Р., Чан М.К., Макдоно М.А., Йео К.К., Тиан Ю.М., Кларидж Т.Д., Рэтклифф П.Дж., Вун Э.К., Шофилд С.Дж. (июль 2012 г.). «Динамическая комбинаторная химия с использованием бороновых кислот / боронатных эфиров приводит к созданию мощных ингибиторов оксигеназы». Энджью. хим. Межд. Эд . 51 (27): 6672–6675. дои : 10.1002/anie.201202000 . ПМИД   22639232 .
  51. ^ Мецинович Дж., Чоудхури Р., Льенар Б.М., Флэшман Э., Бак М.Р., Олдхэм, Нью-Джерси, Шофилд С.Дж. (апрель 2008 г.). «Исследования ESI-MS домена 2 пролилгидроксилазы выявили новый сайт связывания металла». ХимМедХим . 3 (4): 569–572. дои : 10.1002/cmdc.200700233 . ПМИД   18058781 . S2CID   37628097 .
  52. ^ Стаббс С.Дж., Лоэнарц С., Мецинович Дж., Йео К.К., Хиндли Н., Льенар Б.М., Соботт Ф., Шофилд С.Дж., Флэшман Э. (май 2009 г.). «Применение метода протеолиза/масс-спектрометрии для исследования влияния ингибиторов на структуру гидроксилазы». Дж. Мед. Хим . 52 (9): 2799–2805. дои : 10.1021/jm900285r . ПМИД   19364117 .
  53. ^ Прошляков Д.А., Маккракен Дж., Хаузингер Р.П. (апрель 2016 г.). «Спектроскопический анализ 2-оксоглутарат-зависимых оксигеназ: TauD на примере» . Ж. Биол. Неорг. Хим . 22 (2–3): 367–379. дои : 10.1007/s00775-016-1406-3 . ПМЦ   5352539 . ПМИД   27812832 .
  54. ^ Макнил Л.А., Бетдж Л., Хьюитсон К.С., Шофилд С.Дж. (январь 2005 г.). «Флуоресцентный анализ 2-оксоглутарат-зависимых оксигеназ». Анальный. Биохим . 336 (1): 125–131. дои : 10.1016/j.ab.2004.09.019 . ПМИД   15582567 .
  55. ^ Луо Л., Паппаларди М.Б., Туммино П.Дж., Коупленд Р.А., Фрейзер М.Е., Гржиска П.К., Хаузингер Р.П. (июнь 2006 г.). «Анализ Fe (II) / 2-оксоглутарат-зависимых диоксигеназ путем ферментативного обнаружения образования сукцината». Анальный. Биохим . 353 (1): 69–74. дои : 10.1016/j.ab.2006.03.033 . ПМИД   16643838 .
  56. ^ Рыдзик А.М., Люнг И.К., Кочан Г.Т., Талхаммер А., Опперманн Ю., Кларидж Т.Д., Шофилд С.Дж. (июль 2012 г.). «Разработка и применение флуоресцентного анализа γ-бутиробетаингидроксилазы на основе обнаружения фторидов». ХимБиоХим . 13 (11): 1559–1563. дои : 10.1002/cbic.201200256 . ПМИД   22730246 . S2CID   13956474 .
  57. ^ Хуан К.В., Лю ХК, Шен КП, Чен Ю.Т., Ли С.Дж., Ллойд М.Д., Ли Х.Дж. (май 2016 г.). «Различные каталитические роли металлсвязывающих лигандов в 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназе человека» (PDF) . Биохим. Дж . 473 (9): 1179–1189. дои : 10.1042/BCJ20160146 . ПМИД   26936969 .
  58. ^ Флэгг СК, Мартин CB, Таабазуинг CY, Холмс BE, Кнапп MJ (август 2012 г.). «Скрининг хелатирующих ингибиторов домена 2 HIF-пролилгидроксилазы (PHD2) и фактора, ингибирующего HIF (FIH)» . Дж. Неорг. Биохим . 113 : 25–30. дои : 10.1016/j.jinorgbio.2012.03.002 . ПМЦ   3525482 . ПМИД   22687491 .
  59. ^ Канлифф Си Джей, Франклин Т. Дж., Гаскелл Р. М. (декабрь 1986 г.). «Анализ пролил-4-гидроксилазы хроматографическим определением [14С]янтарной кислоты на ионообменных миниколонках» . Биохим. Дж . 240 (2): 617–619. дои : 10.1042/bj2400617 . ПМК   1147460 . ПМИД   3028379 .
  60. ^ Эхрисманн Д., Флэшман Э., Генн Д.Н., Матиудакис Н., Хьюитсон К.С., Рэтклифф П.Дж., Шофилд С.Дж. (январь 2007 г.). «Исследование активности гидроксилаз, индуцируемых гипоксией, с использованием анализа потребления кислорода» . Биохим. Дж . 401 (1): 227–234. дои : 10.1042/BJ20061151 . ПМК   1698668 . ПМИД   16952279 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Alpha-ketoglutarate-dependent_hydroxylases&oldid=1225867781"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 68570f0eb9df8b4103c55c54ef3ea14f__1716778980
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/68/4f/68570f0eb9df8b4103c55c54ef3ea14f.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Alpha-ketoglutarate-dependent hydroxylases - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)