Везикулярный транспортер моноаминов 1
| SLC18A1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | SLC18A1 , CGAT, НДС1, VMAT1, везикулярный переносчик моноаминов 1, семейство переносчиков растворенных веществ 18, член A1, VMAT2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 193002 ; МГИ : 106684 ; Гомологен : 20664 ; Генные карты : SLC18A1 ; ОМА : SLC18A1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Везикулярный транспортер моноаминов 1 (VMAT1), также известный как переносчик аминов в хромаффинных гранулах (CGAT) или член 1 семейства растворенных переносчиков 18 (SLC18A1), представляет собой белок , который у людей кодируется SLC18A1 геном . VMAT1 представляет собой интегральный мембранный белок , который встроен в синаптические пузырьки и служит для переноса моноаминов , таких как норадреналин , адреналин , дофамин и серотонин , между цитозолем и синаптическим пузырьками. [ 5 ] SLC18A1 представляет собой изоформу везикулярного переносчика моноаминов .
Открытие
[ редактировать ]Идея о том, что должны существовать специфические транспортные белки, связанные с поглощением моноаминов и ацетилхолина в везикулы, возникла благодаря открытию специфических ингибиторов, которые препятствуют нейротрансмиссии моноаминов , а также истощают запасы моноаминов в нейроэндокринных тканях. [ 5 ] VMAT1 и VMAT2 были впервые идентифицированы у крыс при клонировании кДНК для белков, которые придавали клеткам-реципиентам, не накапливающим амины, способность связывать моноамины. [ 6 ] Впоследствии человеческие VMAT были клонированы с использованием библиотек кДНК человека с крысиными гомологами в качестве зондов и были проведены анализы поглощения аминов гетерологичными клетками для проверки транспортных свойств. [ 7 ]
Структура
[ редактировать ]у всех видов млекопитающих Было обнаружено, что VMAT структурно хорошо консервативны; VMAT1 имеют общую идентичность последовательностей , превышающую 80%. Однако существует только 60% идентичность последовательностей между человеческими VMAT1 и VMAT2. [ 8 ]
VMAT1 представляет собой кислый гликопротеин с кажущейся массой 40 кДа . [ 9 ] Хотя кристаллографическая структура еще не полностью определена, известно, что VMAT1 имеет либо двенадцать трансмембранных доменов (TMD), согласно шкалы гидрофобности Кайта-Дулитла. анализу [ 7 ] или десять TMD, в зависимости от выравнивания MAXHOM. Выравнивание MAXHOM определялось с использованием программы «Нейронные сети с профилированием из Гейдельберга» (PHD). [ 5 ] Основное различие между этими двумя моделями возникает из-за расположения TMD II и IV в просвете пузырька или цитоплазме .
Локализация
[ редактировать ]Типы ячеек
[ редактировать ]VMAT обнаруживаются в различных типах клеток по всему организму, однако VMAT1 обнаруживается исключительно в нейроэндокринных клетках , в отличие от VMAT2, который также обнаруживается в ПНС и ЦНС . В частности, VMAT1 обнаруживается в хромаффинных клетках , энтерохромаффинных клетках и небольших интенсивно флуоресцентных клетках (SIF). [ 10 ] Хромаффинные клетки ответственны за высвобождение катехоламинов (норадреналина и адреналина ) в системный кровоток . Энтерохромаффинные клетки отвечают за хранение серотонина в желудочно-кишечном тракте. SIF — это интернейроны , связанные с симпатической нервной системой , управляемые дофамином.
Везикулы
[ редактировать ]VMAT1 обнаруживается как в крупных везикулах с плотным ядром (LDCV), так и в небольших синаптических везикулах (SSV). Это было обнаружено путем изучения клеток мозгового вещества надпочечников крыс (клеток PC12). [ 11 ] LDCV имеют размер 70-200 нм и существуют по всему нейрону ( сома , дендриты и т. д.). SSV намного меньше (обычно около 40 нм) и обычно существуют в виде кластеров в пресинаптической щели.
Функция
[ редактировать ]Активный транспорт моноаминов
[ редактировать ]Движущая сила
[ редактировать ]
Активный транспорт моноаминов из цитозоля в запасающие пузырьки осуществляется на фоне большого (>10 5 ) градиент концентрации. Вторичный активный транспорт — это тип используемого активного транспорта, что означает, что VMAT1 является антипортером . Этот транспорт облегчается за счет протонного градиента, генерируемого белком протонной АТФазой . Внутренний транспорт моноамина сопровождается оттоком двух протонов на моноамин. [ 12 ] Считается, что первый протон вызывает изменение конформации амина с высоким сродством VMAT1, которое смещает сайт связывания , к которому прикрепляется моноамин. Затем второй протон вызывает второе изменение конформации, которое втягивает моноамин в везикулу и значительно снижает сродство сайта связывания к аминам. Серия тестов позволяет предположить, что His 419, расположенный между TMD X и XI, играет ключевую роль в первом из этих конформационных изменений, и что Asp 431, расположенный на TMD XI, делает то же самое во время второго изменения. [ 9 ]
Торможение
[ редактировать ]несколько ингибиторов обратного захвата Известно, что существует VMAT, включая резерпин (RES), тетрабеназин (TBZ), дигидротетрабеназин (DTBZOH) и кетансерин (KET). Считается, что RES проявляет конкурентное ингибирование , связываясь с тем же сайтом, что и моноаминовый субстрат, поскольку исследования показали, что его можно вытеснить введением норадреналина. Считается, что TBZ, DTBZOH и KET проявляют неконкурентное ингибирование , вместо этого связываясь с аллостерическими сайтами и снижая активность VMAT, а не просто блокируя его сайт связывания с субстратом. [ 9 ] Было обнаружено, что эти ингибиторы менее эффективны при ингибировании VMAT1, чем VMAT2, а ингибирующее действие тетрабеназинов на VMAT1 незначительно. [ 10 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Рак поджелудочной железы
[ редактировать ]Экспрессию VMAT1 в здоровых эндокринных клетках сравнивали с экспрессией VMAT1 у детей с гиперинсулинемической гипогликемией и взрослых с эндокринными опухолями поджелудочной железы. [ 13 ] С помощью иммуногистохимии (ИГХ) и гибридизации in situ (ISH) они обнаружили, что VMAT1 и VMAT2 расположены во взаимоисключающих типах клеток, а в инсулиномах активность VMAT2 исчезает, что позволяет предположить, что если в эндокринной системе присутствует только активность VMAT1, этот тип рак вероятен.
Пищеварительная система
[ редактировать ]VMAT1 также влияет на модуляцию переработки гастрина в G-клетках . Эти эндокринные клетки кишечника перерабатывают предшественники аминов, а VMAT1 переносит их в пузырьки для хранения. Активность VMAT1 в этих клетках оказывает, по-видимому, ингибирующее действие на переработку гастрина. По сути, это означает, что определенные соединения в кишечнике могут попасть в эти G-клетки и либо усилить, либо ингибировать функцию VMAT1, что повлияет на переработку гастрина (преобразование из G34 в G17). [ 14 ]
Кроме того, известно, что VMAT1 играет роль в поглощении и секреции серотонина в кишечнике. Энтерохромаффинные клетки кишечника секретируют серотонин в ответ на активацию определенных механосенсоров . [ 15 ] Регуляция серотонина в кишечнике имеет решающее значение, поскольку она модулирует аппетит и контролирует сокращение кишечника.
Защита от переохлаждения
[ редактировать ]Было показано, что присутствие VMAT1 в клетках защищает их от разрушительного воздействия охлаждения и согревания, связанного с гипотермией . [ 16 ] Эксперименты проводились на аорты и почек клетках и тканях . Было обнаружено, что накопление серотонина с помощью VMAT1 и TPH1 обеспечивает последующее высвобождение серотонина при воздействии низких температур. Это позволяет цистатионин-бета-синтазе (CBS) генерировать H 2 S . Защита от повреждений, вызванных гипотермией, обусловлена снижением образования активных форм кислорода (АФК), которые могут индуцировать апоптоз , из-за присутствия H 2 S. [ 17 ]
Психические расстройства
[ редактировать ]VMAT1 (SLC18A1) картируется с общим биполярного расстройства (ПРЛ)/ шизофрении локусом , который расположен на хромосоме 8p21 . [ 18 ] [ 19 ] Считается, что нарушение транспорта моноаминовых нейротрансмиттеров из-за вариаций гена VMAT1 может иметь отношение к этиологии этих психических расстройств. В одном исследовании изучалось население европейского происхождения, изучая генотипы биполярной группы и контрольной группы. Исследование подтвердило экспрессию VMAT1 в мозге на уровне белка и мРНК и выявило значительную разницу между двумя группами, что позволяет предположить, что, по крайней мере, для людей европейского происхождения вариации гена VMAT1 могут приводить к восприимчивости. [ 18 ] Во втором исследовании изучалась популяция японцев, одна группа здоровых, а другая — шизофреников. Это исследование привело в основном к неубедительным результатам, но есть некоторые указания на то, что вариации гена VMAT1 могут приводить к предрасположенности к шизофрении у японских женщин. [ 20 ] Хотя эти исследования дают многообещающее представление о причинах некоторых из наиболее распространенных психических расстройств, ясно, что для полного понимания потребуются дополнительные исследования.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000036565 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000036330 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Перейти обратно: а б с Эйден Л.Е., Шефер М.К., Вейхе Э., Шютц Б. (февраль 2004 г.). «Семейство везикулярных переносчиков аминов (SLC18): антипортеры аминов / протонов, необходимые для везикулярного накопления и регулируемой экзоцитотической секреции моноаминов и ацетилхолина». Арка Пфлюгерса . 447 (5): 636–40. дои : 10.1007/s00424-003-1100-5 . ПМИД 12827358 . S2CID 20764857 .
- ^ Эриксон Дж.Д., Эйден Л.Е., Хоффман Б.Дж. (ноябрь 1992 г.). «Экспрессионное клонирование резерпин-чувствительного везикулярного переносчика моноаминов» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 89 (22): 10993–7. Бибкод : 1992PNAS...8910993E . дои : 10.1073/pnas.89.22.10993 . ПМК 50469 . ПМИД 1438304 .
- ^ Перейти обратно: а б Эриксон Дж. Д., Эйден Л. Е. (декабрь 1993 г.). «Функциональная идентификация и молекулярное клонирование переносчика моноаминов везикул головного мозга человека» . Дж. Нейрохем . 61 (6): 2314–7. дои : 10.1111/j.1471-4159.1993.tb07476.x . ПМИД 8245983 . S2CID 7544757 .
- ^ Эйден Л.Е., Шефер М.К., Вейхе Э., Шютц Б. (февраль 2004 г.). «Семейство везикулярных переносчиков аминов (SLC18): антипортеры аминов / протонов, необходимые для везикулярного накопления и регулируемой экзоцитотической секреции моноаминов и ацетилхолина». Арка Пфлюгерса . 447 (5): 636–40. дои : 10.1007/s00424-003-1100-5 . ПМИД 12827358 . S2CID 20764857 .
- ^ Перейти обратно: а б с Вималасена К. (июль 2011 г.). «Везикулярные переносчики моноаминов: структура-функция, фармакология и медицинская химия» . Медресе преп . 31 (4): 483–519. дои : 10.1002/мед.20187 . ПМК 3019297 . ПМИД 20135628 .
- ^ Перейти обратно: а б Эриксон Дж.Д., Шафер М.К., Боннер Т.И., Эйден Л.Е., Вейхе Э. (май 1996 г.). «Отличительные фармакологические свойства и распределение в нейронах и эндокринных клетках двух изоформ человеческого везикулярного переносчика моноаминов» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 93 (10): 5166–71. Бибкод : 1996PNAS...93.5166E . дои : 10.1073/pnas.93.10.5166 . ПМК 39426 . ПМИД 8643547 .
- ^ Лю Ю, Швейцер Э.С., Ниренберг М.Дж., Пикель В.М., Эванс С.Дж., Эдвардс Р.Х. (декабрь 1994 г.). «Преимущественная локализация везикулярного переносчика моноаминов в везикулах с плотным ядром в клетках PC12» . Дж. Клеточная Биол . 127 (5): 1419–33. дои : 10.1083/jcb.127.5.1419 . ПМК 2120259 . ПМИД 7962100 .
- ^ Парсонс С.М. (декабрь 2000 г.). «Механизмы транспорта при хранении ацетилхолина и моноамина» . Журнал ФАСЭБ . 14 (15): 2423–2434. дои : 10.1096/fj.00-0203рев . ПМИД 11099460 . S2CID 693587 .
- ^ Анлауф М., Эйссель Р., Шефер М.К., Эйден Л.Е., Арнольд Р., Паузер Ю., Клёппель Г., Вейхе Э. (август 2003 г.). «Экспрессия двух изоформ везикулярного переносчика моноаминов (VMAT1 и VMAT2) в эндокринной части поджелудочной железы и эндокринных опухолях поджелудочной железы» (PDF) . Дж. Гистохим. Цитохим . 51 (8): 1027–40. дои : 10.1177/002215540305100806 . ПМИД 12871984 . S2CID 24334855 .
- ^ Хуссейн И, Бэйт Г.В., Генри Дж., Джали П., Дималин Р., Докрей Г.Дж., Варро А. (июнь 1999 г.). «Модуляция переработки гастрина везикулярным переносчиком моноаминов типа 1 (VMAT1) в клетках гастрина крысы» . Дж. Физиол . 517 (2): 495–505. дои : 10.1111/j.1469-7793.1999.00495.x . ПМК 2269351 . ПМИД 10332097 .
- ^ Чин А, Швейда Б, Густафссон Б.И., Гранлунд А.Б., Сандвик А.К., Тимберлейк А., Сумпио Б., Пфрагнер Р., Модлин И.М., Кидд М. (февраль 2012 г.). «Роль механических сил и аденозина в регуляции секреции серотонина энтерохромаффинными клетками кишечника» . Являюсь. Дж. Физиол. Гастроинтест. Физиол печени . 302 (3): G397–405. дои : 10.1152/ajpgi.00087.2011 . ПМК 3287403 . ПМИД 22038827 .
- ^ Талаи Ф., Шмидт М., Хеннинг Р.Х. (2012). «Индукция экспрессии VMAT-1 и TPH-1 вызывает везикулярное накопление серотонина и защищает клетки и ткани от повреждений при охлаждении/согревании» . ПЛОС ОДИН . 7 (1): е30400. Бибкод : 2012PLoSO...730400T . дои : 10.1371/journal.pone.0030400 . ПМК 3257274 . ПМИД 22253933 .
- ^ Талаи Ф., Баума Х.Р., Ван дер Грааф А.К., Стрийкстра А.М., Шмидт М., Хеннинг Р.Х. (2011). «Серотонин и дофамин защищают от повреждений, вызванных переохлаждением/согреванием, через путь CBS/H2S» . ПЛОС ОДИН . 6 (7): e22568. Бибкод : 2011PLoSO...622568T . дои : 10.1371/journal.pone.0022568 . ПМК 3144905 . ПМИД 21829469 .
- ^ Перейти обратно: а б Лохофф Ф., Даль Дж., Ферраро Т., Арнольд С., Галлинат Дж., Сандер Т., Берреттини В. (декабрь 2006 г.). «Вариации гена везикулярного переносчика моноаминов типа 1 (VMAT1/SLC18A1) связаны с биполярным расстройством I типа» . Нейропсихофармакология . 31 (12): 2739–2747. дои : 10.1038/sj.npp.1301196 . ПМК 2507868 . ПМИД 16936705 .
- ^ Лохофф Ф.В., Веллер А.Е., Блох П.Дж., Буоно Р.Дж., Дойл Г.А., Ферраро Т.Н., Берреттини WH (2008). «Связь между полиморфизмами гена везикулярного переносчика моноаминов 1 (VMAT1 / SLC18A1) на хромосоме 8p и шизофренией». Нейропсихобиология . 57 (1–2): 55–60. дои : 10.1159/000129668 . ПМИД 18451639 . S2CID 39523023 .
- ^ Ричардс М., Иидзима Ю., Кондо Х., Сидзуно Т., Хори Х., Арима К., Сайто О., Кунуги Х. (2006). «Исследование связи гена везикулярного переносчика моноаминов 1 (VMAT1) с шизофренией в японской популяции» . Поведенческие функции мозга . 2:39 . дои : 10.1186/1744-9081-2-39 . ПМЦ 1697819 . ПМИД 17134514 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Везикулярный + моноамин + транспортер + 1 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)