Кальцийсвязывающий митохондриальный белок-носитель Aralar1

SLC25A12
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
showСписок идентификационных кодов PDB
	4P60, 4P5X,%%s4P5X, 4P60
Идентификаторы
Псевдонимы	SLC25A12 , AGC1, ARALAR, семейство растворенных носителей 25, член 12, EIEE39, DEE39
Внешние идентификаторы	Опустить : 603667 ; МГИ : 1926080 ; Гомологен : 48235 ; Генные карты : SLC25A12 ; OMA : SLC25A12 — ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 2 (human)
End	171,999,859 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	biceps brachii; ; Skeletal muscle tissue of biceps brachii; ; triceps brachii muscle; ; vastus lateralis muscle; ; muscle of thigh; ; myocardium of left ventricle; ; muscle of trunk; ; gastrocnemius muscle; ; thoracic diaphragm; ; Skeletal muscle tissue of rectus abdominis;
	n/a
	More reference expression data
	; ;
	More reference expression data
showГенная онтология
Molecular function	calcium ion binding; metal ion binding; L-aspartate transmembrane transporter activity; L-glutamate transmembrane transporter activity; acidic amino acid transmembrane transporter activity; transmembrane transporter activity; identical protein binding;
Cellular component	membrane; myelin sheath; mitochondrion; mitochondrial inner membrane; integral component of membrane;
Biological process	gluconeogenesis; malate-aspartate shuttle; response to calcium ion; transmembrane transport; aspartate transmembrane transport; L-glutamate transmembrane transport; transport; glutamate biosynthetic process; positive regulation of glucose metabolic process; positive regulation of myelination; L-aspartate transmembrane transport; negative regulation of glucose catabolic process to lactate via pyruvate; positive regulation of ATP biosynthetic process; mitochondrial calcium ion transmembrane transport;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	8604
	78830
	ENSG00000115840
	н/д
	О75746
	Q8BH59
	НМ_003705
	НМ_172436
	НП_003696
	НП_766024
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Кальцийсвязывающий митохондриальный белок-носитель Aralar1 представляет собой белок , который у человека кодируется SLC25A12 геном . ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} Аралар — интегральный мембранный белок, расположенный во внутренней мембране митохондрий . Его основной функцией как антипортера является транспорт цитоплазматического . глутамата с митохондриальным аспартатом мембрану, что зависит от связывания одного кальция иона через внутреннюю митохондриальную Мутации в этом гене вызывают раннюю детскую эпилептическую энцефалопатию 39 (EIEE39), которая проявляется глобальной гипомиелинизацией центральной нервной системы , рефрактерными судорогами и нарушениями развития нервной системы . ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Этот ген связан с аутизмом . ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

Структура

Ген SLC25A12 расположен на q-плече хромосомы 2 в положении 31.1 и охватывает 110 902 пары оснований. ^{[ 7 ]} Ген производит белок массой 74,8 кДа, состоящий из 678 аминокислот . ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]} Кодируемый белок Aralar1 представляет собой многопроходной мембранный белок, расположенный во внутренней митохондриальной мембране. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} N -концевая половина этого белка содержит 2 несовершенных EF-hand домена наряду с 3 каноническими кальций-связывающими доменами EF-hand; эта часть белка связывает кальций in vitro. половина Аралара С-концевая на 28-29% идентична другим членам митохондриальных переносчиков растворенных веществ семейства , включая SLC25A11 , SLC25A5 , SLC25A1 , и имеет 6 предполагаемых трансмембранных доменов, как и другие члены семейства митохондриальных переносчиков растворенных веществ . ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}

Функция

Белок, кодируемый SLC25A12 , Aralar1, представляет собой митохондриальный кальций-связывающий носитель, который облегчает кальций-зависимый обмен цитоплазматического глутамата на митохондриальный аспартат через внутреннюю мембрану митохондрий. Аралар связывается с одним ионом кальция с высоким сродством . При связывании кальция регуляторный N-концевой домен, содержащий EF-hand, связывается с C-концевым доменом, открывая преддверие, которое позволяет субстратам перемещаться через домен-носитель. В отсутствие кальция домен линкерной петли может закрывать преддверие, что может препятствовать проникновению субстратов в домен-носитель. ^{[ 16 ]} Как член малат -аспартатного НАДН- челнока , Аралар также участвует в переносе цитозольных восстанавливающих эквивалентов из цитозоля в митохондриальный матрикс . ^{[ 17 ]} Аралар, наряду с белком, кодируемым SLC25A13 , являются носителями кальций-связывающего аспартата/глутамата, которые являются субстратами в TIMM8A / TIMM13 комплексе .

Клиническое значение

Сверхэкспрессия Aralar1 усиливает митохондриальный метаболизм и увеличивает секрецию инсулина в клетках поджелудочной железы . ^{[ 18 ]} Аралар экспрессируется в виде транскрипта мРНК размером 3,2 и 2,9 т.п.н. в клетках сердца и скелетных мышц , а также в меньших количествах в головного мозга и почек . клетках ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}

Эпилептическая энцефалопатия

Мутации в гене SLC25A12 вызывают раннюю детскую эпилептическую энцефалопатию 39 (EIEE39), характеризующуюся рефрактерными припадками, нарушениями развития нервной системы и плохим прогнозом . До начала приступов развитие нормальное , после чего становятся очевидными когнитивные и двигательные задержки. EIEE39 характеризуется глобальной гипомиелинизацией центральной нервной системы, при этом серое вещество остается относительно неизмененным. Наследование аутосомно-рецессивный . ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}

Аутизм

2 SNP в интронах 3 и 16 гена SLC25A12 могут быть связаны с аутизмом . ^{[ 10 ]} В зоне Бродмана (BA) 46 коры SLC25A12 префронтальной экспрессируется более сильно в нейронах аутичных людей. Сверхэкспрессия SLC25A12 может изменять нейронные сети в определенных субрегионах мозга во время внутриутробного развития пациентов с аутизмом. ^{[ 11 ]}

Взаимодействия

Аралар взаимодействует с SCO1 , ATF2 , COX14 , COA3 , а также с 36 другими белками. ^{[ 19 ]}

См. также

Семейство растворенных носителей

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000115840 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ дель Арко А., Сатрустеги Дж. (сентябрь 1998 г.). «Молекулярное клонирование Аралара, нового члена суперсемейства митохондриальных носителей, который связывает кальций и присутствует в мышцах и мозге человека» . Журнал биологической химии . 273 (36): 23327–34. дои : 10.1074/jbc.273.36.23327 . ПМИД 9722566 .
^ Краковер М.А., Синасак Д.С., Ли Дж.Р., Хербрик Дж.А., Цуй Л.К., Шерер С.В. (апрель 2000 г.). «Присвоение гена SLC25A12, кодирующего человеческий кальцийсвязывающий митохондриальный белок-носитель растворенного вещества, араларный, к хромосоме 2q24 человека». Цитогенетика и клеточная генетика . 87 (3–4): 197–8. дои : 10.1159/000015465 . ПМИД 10702666 . S2CID 28029151 .
^ Палмьери Л., Пардо Б., Ласорса Ф.М., дель Арко А., Кобаяши К., Иидзима М., Рансуик М.Дж., Уокер Дж.Э., Сахеки Т., Сатрустеги Дж., Палмьери Ф. (сентябрь 2001 г.). «Цитрин и аралар1 являются Ca(2+)-стимулируемыми переносчиками аспартата/глутамата в митохондриях» . Журнал ЭМБО . 20 (18): 5060–9. дои : 10.1093/emboj/20.18.5060 . ПМЦ 125626 . ПМИД 11566871 .
^ Jump up to: ^а ^б «Ген Энтрез: семейство 25 растворенных носителей SLC25A12 (митохондриальный носитель, Аралар), член 12» . В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
^ Jump up to: ^а ^б ^с «SLC25A12 — кальцийсвязывающий митохондриальный белок-носитель Aralar1 — Homo sapiens (человек) — ген и белок SLC25A12» . www.uniprot.org . Проверено 22 августа 2018 г. В эту статью включен текст, доступный по лицензии CC BY 4.0 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с «UniProt: универсальная база знаний о белках» . Исследования нуклеиновых кислот . 45 (Д1): Д158–Д169. Январь 2017 г. doi : 10.1093/nar/gkw1099 . ПМК 5210571 . ПМИД 27899622 .
^ Jump up to: ^а ^б Сегурадо Р., Конрой Дж., Милли Э., Фицджеральд М., Гилл М., Галлахер Л. (ноябрь 2005 г.). «Подтверждение связи между аутизмом и митохондриальным геном-носителем аспартата/глутамата SLC25A12 на хромосоме 2q31». Американский журнал психиатрии . 162 (11): 2182–4. дои : 10.1176/appi.ajp.162.11.2182 . hdl : 2262/34993 . ПМИД 16263864 .
^ Jump up to: ^а ^б Лепаньоль-Бестель А.М., Моссион Г., Бода Б., Кардона А., Иваяма Ю., Делезойд А.Л., Моалик Дж.М., Мюллер Д., Дин Б., Йошикава Т., Горвуд П., Буксбаум Дж.Д., Рамоз Н., Симонно М. (апрель 2008 г.). «Экспрессия SLC25A12 связана с ростом нейритов и усиливается в префронтальной коре аутистов». Молекулярная психиатрия . 13 (4): 385–97. дои : 10.1038/sj.mp.4002120 . ПМИД 18180767 . S2CID 28912813 .
^ Зонг NC, Ли Х, Ли Х, Лам МП, Хименес Р.К., Ким С.С., Денг Н., Ким АК, Чой Дж.Х., Селайя И., Лием Д., Мейер Д., Одеберг Дж., Фанг С., Лу Х.Дж., Сюй Т., Вайс Дж. , Дуан Х., Улен М., Йейтс-младший, Апвейлер Р., Ге Дж., Хермякоб Х., Пинг П. (октябрь 2013 г.). «Интеграция биологии и медицины сердечного протеома с помощью специализированной базы знаний» . Исследование кровообращения . 113 (9): 1043–53. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.113.301151 . ПМК 4076475 . ПМИД 23965338 .
^ «SLC25A12 - Кальцийсвязывающий митохондриальный белок-носитель Aralar1» . База знаний Атласа органических белков сердца (COPaKB) . Архивировано из оригинала 25 августа 2018 г. Проверено 24 августа 2018 г.
^ Jump up to: ^а ^б дель Арко А., Сатрустеги Дж. (сентябрь 1998 г.). «Молекулярное клонирование Аралара, нового члена суперсемейства митохондриальных носителей, который связывает кальций и присутствует в мышцах и мозге человека» . Журнал биологической химии . 273 (36): 23327–34. дои : 10.1074/jbc.273.36.23327 . ПМИД 9722566 .
^ Jump up to: ^а ^б Онлайн-менделевское наследование у человека, OMIM®. Университет Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд. Номер MIM: {603667}: {01.08.2016}: . URL-адрес Всемирной паутины: https://omim.org/
^ Тангаратнараджа С., Рупрехт Дж.Дж., Кунджи Э.Р. (ноябрь 2014 г.). «Индуцированные кальцием конформационные изменения регуляторного домена митохондриальных носителей аспартата/глутамата человека» . Природные коммуникации . 5 : 5491. Бибкод : 2014NatCo...5.5491T . дои : 10.1038/ncomms6491 . ПМК 4250520 . ПМИД 25410934 .
^ Джалил М.А., Бегум Л., Контрерас Л., Браун Б., Иидзима М., Ли MX, Рамос М., Марбл П., Хориучи М., Симоцу К., Накагава С., Окубо А., Самэсима М., Исашики Ю., Дель Арк А., Кобаяши К., Сатрустеги. Дж., Сахеки Т. (сентябрь 2005 г.). «Снижение уровня N-ацетиласпартата у мышей, лишенных аралара, митохондриального носителя аспартат-глутамата мозгового и мышечного типа» . Журнал биологической химии . 280 (35): 31333–9. дои : 10.1074/jbc.M505286200 . ПМИД 15987682 .
^ Руби Б., дель Арко А., Бартли С., Сатрустеги Дж., Меклер П. (декабрь 2004 г.). «Член челнока малат-аспартат НАДН Aralar1 определяет судьбу метаболизма глюкозы, митохондриальную активность и секрецию инсулина в бета-клетках» . Журнал биологической химии . 279 (53): 55659–66. дои : 10.1074/jbc.M409303200 . ПМИД 15494407 .
^ Нетронутый. «Взаимодействие SLC25A12» . www.ebi.ac.uk. Проверено 23 августа 2018 г.

Дальнейшее чтение

Кобаяши К., Синасак Д.С., Иидзима М., Борайт А.П., Бегум Л., Ли Дж.Р., Ясуда Т., Икеда С., Хирано Р., Теразоно Х., Краковер М.А., Кондо И., Цуй Л.К., Шерер С.В., Сахеки Т. (июнь 1999 г.). «Ген, мутировавший при цитруллинемии II типа у взрослых, кодирует предполагаемый митохондриальный белок-носитель». Природная генетика . 22 (2): 159–63. дои : 10.1038/9667 . ПМИД 10369257 . S2CID 20137905 .
Санс Р., дель Арко А., Аюсо С., Рамос С., Сатрустеги Дж. (2000). «Присвоение кальцийсвязывающего митохондриального гена-носителя Aralar1 (SLC25A12) полосе хромосомы человека 2q31 путем гибридизации in situ». Цитогенетика и клеточная генетика . 89 (3–4): 143–4. дои : 10.1159/000015595 . ПМИД 10965105 . S2CID 31225203 .
Рамоз Н., Райхерт Дж.Г., Смит С.Дж., Сильверман Дж.М., Беспалова И.Н., Дэвис К.Л., Буксбаум Дж.Д. (апрель 2004 г.). «Связь и ассоциация митохондриального гена-носителя аспартата/глутамата SLC25A12 с аутизмом». Американский журнал психиатрии . 161 (4): 662–9. дои : 10.1176/appi.ajp.161.4.662 . ПМИД 15056512 .
Руби Б., дель Арко А., Бартли С., Сатрустеги Дж., Меклер П. (декабрь 2004 г.). «Член челнока малат-аспартат НАДН Aralar1 определяет судьбу метаболизма глюкозы, митохондриальную активность и секрецию инсулина в бета-клетках» . Журнал биологической химии . 279 (53): 55659–66. дои : 10.1074/jbc.M409303200 . ПМИД 15494407 .
Рабионет Р., Макколи Дж.Л., Яворски Дж.М., Эшли-Кох А.Е., Мартин Э.Р., Сатклифф Дж.С., Хейнс Дж.Л., Делонг Г.Р., Абрамсон Р.К., Райт Х.Х., Куккаро М.Л., Гилберт Дж.Р., Перикак-Вэнс М.А. (май 2006 г.). «Отсутствие связи между аутизмом и SLC25A12». Американский журнал психиатрии . 163 (5): 929–31. дои : 10.1176/appi.ajp.163.5.929 . ПМИД 16648338 .
Юинг Р.М., Чу П., Элизма Ф., Ли Х., Тейлор П., Клими С., МакБрум-Сераевски Л., Робинсон М.Д., О'Коннор Л., Ли М., Тейлор Р., Дарси М., Хо Ю, Хейлбут А., Мур Л., Чжан С., Орнацкий О, Бухман Ю.В., Этьер М., Шэн Ю., Василеску Дж., Абу-Фарха М., Ламберт Дж.П., Дьюэл Х.С., Стюарт II, Кюль Б., Хог К., Колвилл К., Гладвиш К., Маскат Б., Кинач Р., Адамс С.Л., Моран М.Ф., Морин ГБ, Топалоглу Т., Фигейс Д. (2007). «Крупномасштабное картирование белково-белковых взаимодействий человека методом масс-спектрометрии» . Молекулярная системная биология . 3 (1): 89. дои : 10.1038/msb4100134 . ПМЦ 1847948 . ПМИД 17353931 .
Хун CJ, Лю YJ, Ляо ДЛ, Хоу SJ, Йен ФК, Цай SJ (октябрь 2007 г.). «Исследование ассоциации полиморфизмов митохондриального гена-носителя аспартата/глутамата SLC25A12 (аралар) с шизофренией». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 31 (7): 1510–3. дои : 10.1016/j.pnpbp.2007.07.010 . ПМИД 17693006 . S2CID 25829510 .

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000115840 – Ensembl , май 2017 г.

[2] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[3] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[pmid9722566-4] дель Арко А., Сатрустеги Дж. (сентябрь 1998 г.). «Молекулярное клонирование Аралара, нового члена суперсемейства митохондриальных носителей, который связывает кальций и присутствует в мышцах и мозге человека» . Журнал биологической химии . 273 (36): 23327–34. дои : 10.1074/jbc.273.36.23327 . ПМИД 9722566 .

[pmid10702666-5] Краковер М.А., Синасак Д.С., Ли Дж.Р., Хербрик Дж.А., Цуй Л.К., Шерер С.В. (апрель 2000 г.). «Присвоение гена SLC25A12, кодирующего человеческий кальцийсвязывающий митохондриальный белок-носитель растворенного вещества, араларный, к хромосоме 2q24 человека». Цитогенетика и клеточная генетика . 87 (3–4): 197–8. дои : 10.1159/000015465 . ПМИД 10702666 . S2CID 28029151 .

[pmid11566871-6] Палмьери Л., Пардо Б., Ласорса Ф.М., дель Арко А., Кобаяши К., Иидзима М., Рансуик М.Дж., Уокер Дж.Э., Сахеки Т., Сатрустеги Дж., Палмьери Ф. (сентябрь 2001 г.). «Цитрин и аралар1 являются Ca(2+)-стимулируемыми переносчиками аспартата/глутамата в митохондриях» . Журнал ЭМБО . 20 (18): 5060–9. дои : 10.1093/emboj/20.18.5060 . ПМЦ 125626 . ПМИД 11566871 .

[entrez-7] Jump up to: ^а ^б «Ген Энтрез: семейство 25 растворенных носителей SLC25A12 (митохондриальный носитель, Аралар), член 12» . В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .

[:0-8] Jump up to: ^а ^б ^с «SLC25A12 — кальцийсвязывающий митохондриальный белок-носитель Aralar1 — Homo sapiens (человек) — ген и белок SLC25A12» . www.uniprot.org . Проверено 22 августа 2018 г. В эту статью включен текст, доступный по лицензии CC BY 4.0 .

[:3-9] Jump up to: ^а ^б ^с «UniProt: универсальная база знаний о белках» . Исследования нуклеиновых кислот . 45 (Д1): Д158–Д169. Январь 2017 г. doi : 10.1093/nar/gkw1099 . ПМК 5210571 . ПМИД 27899622 .

[:2-10] Jump up to: ^а ^б Сегурадо Р., Конрой Дж., Милли Э., Фицджеральд М., Гилл М., Галлахер Л. (ноябрь 2005 г.). «Подтверждение связи между аутизмом и митохондриальным геном-носителем аспартата/глутамата SLC25A12 на хромосоме 2q31». Американский журнал психиатрии . 162 (11): 2182–4. дои : 10.1176/appi.ajp.162.11.2182 . hdl : 2262/34993 . ПМИД 16263864 .

[:4-11] Jump up to: ^а ^б Лепаньоль-Бестель А.М., Моссион Г., Бода Б., Кардона А., Иваяма Ю., Делезойд А.Л., Моалик Дж.М., Мюллер Д., Дин Б., Йошикава Т., Горвуд П., Буксбаум Дж.Д., Рамоз Н., Симонно М. (апрель 2008 г.). «Экспрессия SLC25A12 связана с ростом нейритов и усиливается в префронтальной коре аутистов». Молекулярная психиатрия . 13 (4): 385–97. дои : 10.1038/sj.mp.4002120 . ПМИД 18180767 . S2CID 28912813 .

[COPaKB-12] Зонг NC, Ли Х, Ли Х, Лам МП, Хименес Р.К., Ким С.С., Денг Н., Ким АК, Чой Дж.Х., Селайя И., Лием Д., Мейер Д., Одеберг Дж., Фанг С., Лу Х.Дж., Сюй Т., Вайс Дж. , Дуан Х., Улен М., Йейтс-младший, Апвейлер Р., Ге Дж., Хермякоб Х., Пинг П. (октябрь 2013 г.). «Интеграция биологии и медицины сердечного протеома с помощью специализированной базы знаний» . Исследование кровообращения . 113 (9): 1043–53. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.113.301151 . ПМК 4076475 . ПМИД 23965338 .

[url_COPaKB-13] «SLC25A12 - Кальцийсвязывающий митохондриальный белок-носитель Aralar1» . База знаний Атласа органических белков сердца (COPaKB) . Архивировано из оригинала 25 августа 2018 г. Проверено 24 августа 2018 г.

[:5-14] Jump up to: ^а ^б дель Арко А., Сатрустеги Дж. (сентябрь 1998 г.). «Молекулярное клонирование Аралара, нового члена суперсемейства митохондриальных носителей, который связывает кальций и присутствует в мышцах и мозге человека» . Журнал биологической химии . 273 (36): 23327–34. дои : 10.1074/jbc.273.36.23327 . ПМИД 9722566 .

[:1-15] Jump up to: ^а ^б Онлайн-менделевское наследование у человека, OMIM®. Университет Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд. Номер MIM: {603667}: {01.08.2016}: . URL-адрес Всемирной паутины: https://omim.org/

[16] Тангаратнараджа С., Рупрехт Дж.Дж., Кунджи Э.Р. (ноябрь 2014 г.). «Индуцированные кальцием конформационные изменения регуляторного домена митохондриальных носителей аспартата/глутамата человека» . Природные коммуникации . 5 : 5491. Бибкод : 2014NatCo...5.5491T . дои : 10.1038/ncomms6491 . ПМК 4250520 . ПМИД 25410934 .

[17] Джалил М.А., Бегум Л., Контрерас Л., Браун Б., Иидзима М., Ли MX, Рамос М., Марбл П., Хориучи М., Симоцу К., Накагава С., Окубо А., Самэсима М., Исашики Ю., Дель Арк А., Кобаяши К., Сатрустеги. Дж., Сахеки Т. (сентябрь 2005 г.). «Снижение уровня N-ацетиласпартата у мышей, лишенных аралара, митохондриального носителя аспартат-глутамата мозгового и мышечного типа» . Журнал биологической химии . 280 (35): 31333–9. дои : 10.1074/jbc.M505286200 . ПМИД 15987682 .

[18] Руби Б., дель Арко А., Бартли С., Сатрустеги Дж., Меклер П. (декабрь 2004 г.). «Член челнока малат-аспартат НАДН Aralar1 определяет судьбу метаболизма глюкозы, митохондриальную активность и секрецию инсулина в бета-клетках» . Журнал биологической химии . 279 (53): 55659–66. дои : 10.1074/jbc.M409303200 . ПМИД 15494407 .

[19] Нетронутый. «Взаимодействие SLC25A12» . www.ebi.ac.uk. Проверено 23 августа 2018 г.

[1]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]