Переносчик аминокислот с протонной связью

Протон-связанные переносчики аминокислот принадлежат к семейству SLC26A5 ; это белковые рецепторы, основная функция которых — трансмембранное перемещение аминокислот и их производных. Это семейство рецепторов чаще всего встречается на поверхности просвета тонкой кишки, а также в некоторых лизосомах. Семейство генов растворенных носителей (SLC) включает около 400 мембранных белков, которые в общей сложности характеризуются 66 семействами. Семейство генов SLC36 картировано на хромосоме 11. Разнообразие этих рецепторов огромно, они способны транспортировать как заряженные, так и незаряженные аминокислоты вместе с их производными. В исследованиях и на практике SLC36A1/2 являются мишенями для систем доставки лекарств при широком спектре заболеваний.

Структура

Переносчик белковых кислот человека (hPAT1) имеет длину 5585 пар оснований и кодирует белок длиной 476 аминокислот. Транспортер имеет девять трансмембранных участков, аминоконец которых обращен к цитоплазме. Переносчик белковых кислот крысы (rPAT1) был широко изучен, и было обнаружено совпадение аминокислотных последовательностей между hPAT1 и rPAT1 на 85%. Ген hPAT1 расположен на хромосоме 5q31-33 и имеет 11 экзонов, которые являются кодирующими областями. Его сайт трансляции начинается в экзоне 2, а экзон 11 содержит сайт терминации. ^{[ 1 ]}

Протон-связанные переносчики аминокислот 1 и 2

Молекулярная масса протон-связанного переносчика аминокислот 1 составляет 53,28 кДа; молекулярная масса протон-связанного переносчика аминокислот 2 составляет 53,22 кДа. PAT1 был обнаружен в лизосомах нейронов головного мозга, а также в апикальной мембране эпителиальных клеток кишечника, где он связан с щеточной каймой. Протон-связанный переносчик аминокислот 1 имеет более высокое сродство к пролину, чем к глицину и аланину. Протон-связанный переносчик аминокислот 2 обнаруживается субклеточно в почках, легких, спинном мозге и головном мозге и, вероятно, играет роль в миелинизирующих нейронах. ^{[ 2 ]} Он имеет в целом более высокое сродство к глицину, аланину и пролину, чем PAT1, но более специфичен в отношении того, что может его ингибировать. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

Биохимия

В отличие от большинства переносчиков аминокислот при обмене Na+ с симпортерами аминокислот, протон-связанные переносчики аминокислот функционируют как H+ с симпортерами аминокислот. Они расположены на просветной поверхности тонкой кишки и в лизосомах, поэтому их действие направлено на всасывание в кишечнике и на пути оттока после внутрилизосомального пищеварения. В отличие от типичных переносчиков аминокислот млекопитающих, которые функционируют в обмене симпортеров Na+/аминокислот, эти переносчики функционируют в обмене симпортеров H+/аминокислот. Активность переносчиков, таких как протон-связанный переносчик аминокислот 1 и протон-связанный переносчик аминокислот 2, можно измерить на апикальной мембране эпителиального слоя клеток человека, нагруженных pH-чувствительными красителями. Изменение мембранного потенциала можно измерить по абсорбции pH-чувствительных красителей и связанному с этим притоку ионов H+. Белки, участвующие в этих переносчиках, считаются анионообменниками.

Функция

Функция протон-связанных переносчиков аминокислот заключается в трансмембранном перемещении аминокислот и их производных для всасывания просветной поверхностью тонкой кишки или переваривания интрализосомальными белками. В моделях дрозофилы экспрессия генов семейства SLC, которые кодируют протон-связанные переносчики аминокислот, напрямую связана с ростом, зависимым от питательных веществ. У людей наблюдаются сходные паттерны экспрессии, и их функция коррелирует с их анатомическим расположением. Расположение в пластинке тонкого кишечника обеспечивает функциональное всасывание транспортируемых аминокислот и их производных. Большая часть всасывания питательных веществ происходит в этом отделе кишечника, и логично, что эти транспортеры расположены по всей этой ткани.

Нефункциональный переносчик протон-связанных аминокислот

При наследственном заболевании иминоглицинурия возникает дефект в генах человеческих протон-связанных переносчиков аминокислот 1 и 2, что приводит к дефекту всасывания пролина и глицина. Иминоглицинурия — аутосомно-рецессивное заболевание почечных канальцев. Недостаточная абсорбция глицина и пролина приводит к избыточному выделению с мочой содержащих аминокислоты. Если транспортеры не работают должным образом, лекарство, которому они обычно помогают проникнуть в клетку, может не всасываться. ^{[ 3 ]} Их функция также может ингибироваться производными триптофана и позволяет изучить функцию hPAT1 и hPAT2. Кроме того, мутации, которые приводят к структурным изменениям в сайтах связывания аминокислот, играют роль в их функциональном транспорте. ^{[ 5 ]}

Биосинтез

Последовательность ДНК этих транспортеров транскрибируется в ядре клетки с помощью РНК-полимеразы и подвергается сплайсингу и кэпированию, прежде чем попасть в цитоплазму. В цитоплазме трансляция начинается через последовательность экзона 2 мРНК. Впоследствии сворачивание и упаковка белка вставляют транспортер в мембрану. Белок имеет частицу распознавания сигнала, которая распознается при выходе из рибосомы. N-гликозилирование в различных сайтах hPAT1 необходимо для его транспортной функции. Три его внеклеточных остатка гликозилированы и определяют эффективность транспорта. ^{[ 6 ]}

Клиническое значение

МРНК PAT1 экспрессируется в желудочно-кишечном тракте между желудком и нисходящей ободочной кишкой, но обычно отсутствует в пищеводе, слепой кишке и прямой кишке. Это позволяет применять различные методы лечения, влияющие на сродство белка-носителя к его субстратам, что дает возможность лечить различные заболевания, связанные с аминокислотами. HPAT1 и HPAT2 важны для абсорбции некоторых лекарств, особенно производных фармацевтически активных аминокислот. ^{[ 3 ]} На них также нападали лекарства, используемые в качестве противосудорожных средств от рака простаты и рака мочевого пузыря. ^{[ 7 ]} HPAT1 и 2 являются неотъемлемой частью центральной нервной системы, поскольку они транспортируют ГАМК и ее аналоги, которые могут вызывать тормозящее и возбуждающее действие в мозге. ^{[ 1 ]}

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б Чен, Чжун; Фэй, Ю-Джун; Андерсон, Катриона М.Х.; Уэйк, Кэтрин А.; Мияучи, Сейджи; Хуан, Вэй; Туэйтс, Дэвид Т.; Ганапати, Вадивел (январь 2003 г.). «Структура, функция и иммунолокализация протон-связанного переносчика аминокислот (hPAT1) в линии клеток кишечника человека Caco-2» . Журнал физиологии . 546 (2): 349–361. дои : 10.1113/jphysicalol.2002.026500 . ПМК 2342508 . ПМИД 12527723 .
^ Болл, Майкл; Дэниел, Ханнелор; Гаснье, Бруно (1 февраля 2004 г.). «Семейство SLC36: протон-связанные транспортеры для поглощения выбранных аминокислот в результате внеклеточного и внутриклеточного протеолиза». Архив Pflügers: Европейский журнал физиологии . 447 (5): 776–779. дои : 10.1007/s00424-003-1073-4 . ПМИД 12748860 . S2CID 25655241 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Пиллаи, Самьюкта Муралидхаран; Мередит, Дэвид (28 января 2011 г.). «SLC36A4 (hPAT4) представляет собой переносчик аминокислот с высоким сродством при экспрессии в ооцитах Xenopus laevis» . Журнал биологической химии . 286 (4): 2455–2460. дои : 10.1074/jbc.M110.172403 . ПМК 3024739 . ПМИД 21097500 .
^ Андерсон, Катриона М.Х.; Граната, Даниэль С.; Болл, Майкл; Фольц, Мартин; Уэйк, Кэтрин А.; Кеннеди, Дэвид Дж.; Мунк, Ларс К.; Мияучи, Сейджи; Тейлор, Питер М.; Кэмпбелл, Фредерик Чарльз; Мунк, Бьерн Г.; Дэниел, Ханнелор; Ганапати, Вадивел; Туэйтс, Дэвид Т. (ноябрь 2004 г.). «Переносчик H+/аминокислот 1 (PAT1) представляет собой переносчик иминокислот: кишечный переносчик питательных веществ/лекарств у человека и крысы» . Гастроэнтерология . 127 (5): 1410–1422. дои : 10.1053/j.gastro.2004.08.017 . ПМИД 15521011 .
^ Эдвардс, Ноэль; Андерсон, Катриона М.Х.; Гатфилд, Келли М.; Джевонс, Марк П.; Ганапати, Вадивел; Туэйтс, Дэвид Т. (январь 2011 г.). «Производные аминокислот являются субстратами или нетранспортируемыми ингибиторами переносчика аминокислот PAT2 (slc36a2)» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1808 (1): 260–270. дои : 10.1016/j.bbamem.2010.07.032 . ПМК 3000476 . ПМИД 20691150 .
^ Дорн, Мадлен; Джеме, Майкл; Вейвад, Матиас; Марквардт, Фриц; Рудольф, Райнер; Брандш, Матиас; Боссе-Дёнеке, Ева (19 мая 2009 г.). «Роль N-гликозилирования в транспортной функции и нацеливании на поверхность человеческого растворенного переносчика PAT1». Письма ФЭБС . 583 (10): 1631–1636. дои : 10.1016/j.febslet.2009.04.037 . ПМИД 19409386 .
^ Фрёлунд, С; Холм, Р; Бродин, Б; Нильсен, CU (октябрь 2010 г.). «Протон-связанный переносчик аминокислот SLC36A1 (hPAT1) транспортирует Gly-Gly, Gly-Sar и другие миметики Gly-Gly» . Британский журнал фармакологии . 161 (3): 589–600. дои : 10.1111/j.1476-5381.2010.00888.x . ПМК 2990157 . ПМИД 20880398 .

[Chen_et_al_2003-1] Перейти обратно: ^а ^б Чен, Чжун; Фэй, Ю-Джун; Андерсон, Катриона М.Х.; Уэйк, Кэтрин А.; Мияучи, Сейджи; Хуан, Вэй; Туэйтс, Дэвид Т.; Ганапати, Вадивел (январь 2003 г.). «Структура, функция и иммунолокализация протон-связанного переносчика аминокислот (hPAT1) в линии клеток кишечника человека Caco-2» . Журнал физиологии . 546 (2): 349–361. дои : 10.1113/jphysicalol.2002.026500 . ПМК 2342508 . ПМИД 12527723 .

[2] Болл, Майкл; Дэниел, Ханнелор; Гаснье, Бруно (1 февраля 2004 г.). «Семейство SLC36: протон-связанные транспортеры для поглощения выбранных аминокислот в результате внеклеточного и внутриклеточного протеолиза». Архив Pflügers: Европейский журнал физиологии . 447 (5): 776–779. дои : 10.1007/s00424-003-1073-4 . ПМИД 12748860 . S2CID 25655241 .

[Pillai_&_Meredith_2011-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с Пиллаи, Самьюкта Муралидхаран; Мередит, Дэвид (28 января 2011 г.). «SLC36A4 (hPAT4) представляет собой переносчик аминокислот с высоким сродством при экспрессии в ооцитах Xenopus laevis» . Журнал биологической химии . 286 (4): 2455–2460. дои : 10.1074/jbc.M110.172403 . ПМК 3024739 . ПМИД 21097500 .

[4] Андерсон, Катриона М.Х.; Граната, Даниэль С.; Болл, Майкл; Фольц, Мартин; Уэйк, Кэтрин А.; Кеннеди, Дэвид Дж.; Мунк, Ларс К.; Мияучи, Сейджи; Тейлор, Питер М.; Кэмпбелл, Фредерик Чарльз; Мунк, Бьерн Г.; Дэниел, Ханнелор; Ганапати, Вадивел; Туэйтс, Дэвид Т. (ноябрь 2004 г.). «Переносчик H+/аминокислот 1 (PAT1) представляет собой переносчик иминокислот: кишечный переносчик питательных веществ/лекарств у человека и крысы» . Гастроэнтерология . 127 (5): 1410–1422. дои : 10.1053/j.gastro.2004.08.017 . ПМИД 15521011 .

[5] Эдвардс, Ноэль; Андерсон, Катриона М.Х.; Гатфилд, Келли М.; Джевонс, Марк П.; Ганапати, Вадивел; Туэйтс, Дэвид Т. (январь 2011 г.). «Производные аминокислот являются субстратами или нетранспортируемыми ингибиторами переносчика аминокислот PAT2 (slc36a2)» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1808 (1): 260–270. дои : 10.1016/j.bbamem.2010.07.032 . ПМК 3000476 . ПМИД 20691150 .

[6] Дорн, Мадлен; Джеме, Майкл; Вейвад, Матиас; Марквардт, Фриц; Рудольф, Райнер; Брандш, Матиас; Боссе-Дёнеке, Ева (19 мая 2009 г.). «Роль N-гликозилирования в транспортной функции и нацеливании на поверхность человеческого растворенного переносчика PAT1». Письма ФЭБС . 583 (10): 1631–1636. дои : 10.1016/j.febslet.2009.04.037 . ПМИД 19409386 .

[7] Фрёлунд, С; Холм, Р; Бродин, Б; Нильсен, CU (октябрь 2010 г.). «Протон-связанный переносчик аминокислот SLC36A1 (hPAT1) транспортирует Gly-Gly, Gly-Sar и другие миметики Gly-Gly» . Британский журнал фармакологии . 161 (3): 589–600. дои : 10.1111/j.1476-5381.2010.00888.x . ПМК 2990157 . ПМИД 20880398 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]