Флумезапин
 | |
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 17 Ч 19 Ж Н 4 С |
| Молярная масса | 330.43 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Флумезапин — заброшенный исследуемый антипсихотический препарат, который изучался для лечения шизофрении. Флумезапин не прошел клинические испытания из-за опасений по поводу токсичности для печени и мышц. Флумезапин структурно связан с распространенным антипсихотиком оланзапином — этот аргумент был использован против его производителя, компании Eli Lilly and Company , в судебном процессе, в котором производители дженериков пытались аннулировать патент на торговую марку оланзапина (зипрекса). Хотя флумезапин по своей структуре не сильно отличается от оланзапина, разницу сочли неочевидной, и патентные права компании Eli Lilly на зипрексу были подтверждены.
Медицинское использование
[ редактировать ]Флумезапин изучался для лечения шизофрении . [1]
Побочные эффекты
[ редактировать ]В клинических испытаниях, приведших к прекращению его разработки как лекарственного средства, флумезапин оказался токсичным. Введение флумезапина приводило к побочным эффектам в виде повышения концентрации креатинфосфокиназы (КФК) в плазме и ферментов печени аспартаттрансаминазы (АСТ) и аланинтрансаминазы (АЛТ). [1] Эти риски повышения ферментов печени аналогичны рискам, связанным с нейролептическим препаратом хлорпромазином . [1] Флумезапин также вызывал экстрапирамидные симптомы (ЭПС) у пациентов во время ранних клинических исследований. [1]
Фармакология
[ редактировать ]Флумезапин классифицируется как антипсихотик второго поколения , в состав которого входят другие препараты, такие как клозапин . [2]
Механизм действия
[ редактировать ]Флумезапин является антипсихотическим средством из-за его антагонизма к дофаминовым рецепторам головного мозга. Однако, как и другие антипсихотики, он также оказывает антагонистическое действие на другие рецепторы головного мозга, такие как мускариновые рецепторы . По сравнению с клозапином , другим антипсихотиком, флумезапином, соотношение антидофаминергических и антихолинергических свойств у него в 5 раз выше, что указывает на более высокую блокаду дофаминовых рецепторов с меньшими антихолинергическими свойствами. [3]
Химия
[ редактировать ]Флумезапин представляет собой тиоено[2,3-b][1,5]бензодиазепин, родственный оланзапину , отличающийся только заменой атома фтора (F) на атом водорода (H) в фенильном кольце. [4] Атом фтора действует как электроноакцепторный заместитель; это было то же самое обоснование, которое приведено в патентной информации об электроноакцепторном атоме хлора в антипсихотическом средстве клозапине . [5]
История
[ редактировать ]разработанного совместно с оланзапином компанией Eli Lilly and Company , была остановлена из-за проблем с токсикологией. Клиническая разработка флумезапина, [6] Его исследовательское обозначение было LY-120363. [7] Другие изученные аналоги: (1) замена метильной группы флумезапина на этильную группу (этилфлумезапин) [8] и (2) замена метильной группы флумезапина на этильную группу и его атома фтора на атом водорода также не удалась из-за опасений подавления гранулоцитов и повышения уровня холестерина во время исследований in vivo на собаках, соответственно. [9]
Общество и культура
[ редактировать ]Споры
[ редактировать ]В 2005 году флумезапин оказался в центре иска, поданного производителем лекарств Eli Lilly против трех производителей непатентованных лекарств ( Zenith Goldline Pharmaceuticals , Dr. Reddy's Laboratories и Teva Pharmaceuticals ), которые стремились разработать генерические версии зипрекса (оланзапина). [10] Компании-производители дженериков заявили, что патент Eli Lilly на оланзапин признан недействительным в связи с истечением срока действия аналогичного соединения, флумезапина, из-за которого открытие оланзапина было неизбежным. [10] В решении судьи Окружной суд США Южного округа штата Индиана встал на сторону Эли Лилли, поддержав патент Эли Лилли (Патент № 5,229,382), установив, что замена атома водорода на атом фтора в оланзапине была неочевидной. разница между двумя соединениями, которая заслуживает дальнейшей патентной защиты. [10] [11] Как пишет Николь Л.М. Вальц в своем комментарии по этому делу:
«Простая идентификация в предшествующем уровне техники каждого компонента композиции не делает комбинацию очевидной; закон требует некоторой мотивации для выбора и объединения ссылок для достижения заявленного изобретения». [12]
Патент на селекцию также был поддержан в Канаде. [13] Срок действия патента на зипрексу истек в 2011 году. [10]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д US 5229382 , Chakrabarti JK, Hotten TM, Tupper DE, «2-Метилтиенобензодиазепин», выдан 20 июля 1993 г., передан Lilly Industries Ltd.
- ^ Алтарь К.А., Бояр В.К., Уэсли А., Герхардт С.К., Либман Дж.М., Вуд П.Л. (август 1988 г.). «Дофаминовый нейрохимический профиль атипичных нейролептиков напоминает профиль антагонистов D-1». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 338 (2): 162–168. дои : 10.1007/bf00174864 . ПМИД 2903451 . S2CID 20765461 .
- ^ де Паулис Т. (1983). «3. Антипсихотические средства и агонисты дофамина». Годовые отчеты по медицинской химии . Академическая пресса. п. 21. ISBN 0080583628 .
- ^ Jump up to: а б Льежуа Дж. Ф., Брювилер Дж., Рожистер Ф., Деларж Дж. (1995). «Производные диарилазепина как мощные атипичные нейролептики: последние достижения» . Современная медицинская химия . 1 (6): 471–501. дои : 10.2174/092986730106220216114910 . S2CID 87829622 .
- ^ Бауш Т. (2018). «Дело оланзапина и его последствия для новизны патентов на химические вещества в Европе — интеллектуальная собственность Китая» . www.chinaipmagazine.com . Китайский журнал интеллектуальной собственности . Проверено 11 июня 2018 г.
- ^ «Лилли владеет патентом на Зипрексу» . Nature Reviews Открытие лекарств . 4 (6): 450. 24 мая 2005 г. doi : 10.1038/nrd1758 . S2CID 52886898 .
- ^ Милн Г.В., изд. (2018). Наркотики: Синонимы и свойства: Синонимы и свойства . Рутледж. ISBN 9781351789899 .
- ^ Мэллон Дж., Дай Дж. (21 февраля 2012 г.). «Анализ очевидности соединений свинца» . sdipla.org . Юридическая ассоциация интеллектуальной собственности Сан-Диего . Проверено 11 июня 2018 г.
- ^ «Истории болезни и лекция о награждении SMR» (PDF) . smr.org.uk. Общество исследований лекарственных средств. 2 декабря 1999 года . Проверено 11 июня 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с д Беренсон А. (15 апреля 2005 г.). «Судья поддержал патент Лилли на лекарство» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 2 июня 2018 г.
- ^ Лян Г (2012). «Проблема обоснованности сложных претензий и (не?) Предсказуемость химической промышленности» (PDF) . Журнал Уэйк Форест по праву бизнеса и интеллектуальной собственности . 13 (1): 54–57 . Проверено 11 июня 2018 г.
- ^ Вальц Н (2007). «Само по себе структурно подобные химические соединения не делают соединение очевидным» . В прошлом месяце в Федеральном округе : 9–10 . Проверено 11 июня 2018 г.
- ^ Харрисон С. (март 2010 г.). «Патентные часы». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 9 (3): 184–185. дои : 10.1038/nrd3273 . ПМИД 20190782 . S2CID 27510444 .