Тиотиксен
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | У них четыре |
| Другие имена | Тиотиксен ( США, США ) |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| МедлайнПлюс | а682867 |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| Класс препарата | Типичный антипсихотик |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | ~100% |
| Метаболизм | Печеночный |
| Период полувыведения | 10–20 часов |
| Экскреция | Желудочно-внутренний тракт, кал |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.233.356 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 23 Н 29 Н 3 О 2 С 2 |
| Молярная масса | 443.62 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Тиотиксен , или тиотиксен, является типичным антипсихотическим средством, которое в настоящее время продается под торговой маркой Наване и преимущественно используется для лечения острой и хронической шизофрении . [2] Помимо основного показания , он может проявлять ряд эффектов, свойственных нейролептикам , включая анксиолитические , антидепрессивные и антиагрессивные свойства. [3]
Препарат был впервые синтезирован и продан в 1967 году фармацевтической компанией Pfizer. [2] [4] [5] [6] Хотя использование препарата в последние десятилетия сократилось, препарат продолжает производиться и назначаться в США и Канаде. [6]
Будучи членом класса тиоксантена , он химически связан с другими типичными нейролептиками, такими как хлорпротиксен , клопентиксол , флупентиксол и зуклопентиксол . Тиотиксен также имеет структурное сходство с тиопроперазином и пипотиазином , которые являются членами класса фенотиазинов .
Медицинское использование
[ редактировать ]Тиотиксен — широко используемый препарат для лечения различных психических расстройств, таких как шизофрения, биполярное расстройство , мания и поведенческие нарушения. [7] Препарат регулирует поведение и мысли, а также может проявлять антидепрессивный эффект. [3] [8]
Профиль побочных эффектов аналогичен таковым у родственных нейролептиков: увеличение веса, психические расстройства и неспособность сидеть на месте. Другие возможные симптомы включают антихолинергические побочные эффекты, такие как бессонница , помутнение зрения и сухость во рту. [9] [10] Менее часто встречающимися побочными эффектами являются двигательные расстройства, вызванные приемом лекарств, такие как синдром Паркинсона и поздняя дискинезия . [11] [12]
Результаты различных исследований зависимости «доза-эффект» (10–60 мг) указывают на стимулирующий эффект при более низких дозах, который уменьшается при введении более высоких доз. [13] В целом эффективность тиотиксена по сравнению с другими антипсихотическими препаратами оценивалась как по крайней мере такая же эффективная независимо от оптимальной дозировки. [13] [14] [15]
Фармакология
[ редактировать ]Фармакокинетика
[ редактировать ]Как и трициклические психотерапевтические средства, тиотиксен быстро и интенсивно всасывается. [16] Пиковая концентрация препарата в сыворотке достигается через 1–3 часа. [17] После абсорбции соединение и его метаболиты широко распространяются по организму.
препарата Метаболизм протекает быстро и преимущественно в печени. [2] [16] Хотя N -деметилтиотиксен был идентифицирован как его основной метаболит, механизмы метаболизма остаются неясными. [2] [18] После метаболизма большая часть вещества выводится с калом . [16]
Фармакодинамика
[ редактировать ]| Сайт | К я (нМ) | Разновидность | Ссылка |
|---|---|---|---|
| Подсказка SERT | 3,162–3,878 | Человек | [19] [20] |
| NET | 30,200 | Человек | [19] [20] |
| DAT | 3,630 | Человек | [19] [20] |
| 5-НТ 1А | 410–912 | Человек | [19] [21] [20] |
| 5-НТ 1Б | 151 | Человек | [19] |
| 5-НТ 1Д | 659 | Человек | [19] |
| 5-НТ 1Е | >10 000 | Человек | [19] |
| 5-НТ 2А | 50–89 | Человек | [21] [20] |
| 5-НТ 2С | 1,350–1,400 | Человек | [21] [20] |
| 5- HT3 | 1,860 | Человек | [19] [20] |
| 5-НТ 5А | 361 | Человек | [19] |
| 5-НТ 6 | 208–320 | Человек | [19] [21] [20] |
| 5- HT7 | 15.5 | Человек | [19] [21] [20] |
| 1 | 19 | без даты | [20] |
| 1А | 11–12 | Человек | [19] [21] |
| 1Б | 35 | Человек | [19] |
| 2 | 95 | без даты | [20] |
| α 2А | 80 | Человек | [19] [21] |
| 2Б | 50 | Человек | [19] [21] |
| α 2С | 52 | Человек | [19] [21] |
| б 1 | >10 000 | Человек | [19] |
| б 2 | >10 000 | Человек | [19] |
| Д 1 | 51–339 | Человек | [19] [20] |
| DД2 | 0.03–1.4 | Человек | [19] [21] [22] |
| Д 3 | 0.3–186 | Человек | [22] [20] |
| Д 4 | 203–363 | Человек | [19] [20] |
| Д 4.2 | 410–685 | Человек | [22] |
| Д 5 | 261 | Человек | [19] |
| Ч 1 | 4.0–12 | Человек | [19] [21] [23] |
| Ч 2 | 411 | Человек | [19] |
| HH3 | 1,336 | Морская свинка | [19] |
| Ч 4 | >10 000 | Человек | [19] |
| maCh | 3,310 | без даты | [20] |
| MМ1 | ≥2,820 | Человек | [19] [20] |
| MМ2 | ≥2,450 | Человек | [19] [20] |
| M 3 | ≥5,750 | Человек | [19] [21] [20] |
| MМ4 | >10 000 | Человек | [19] |
| М 5 | 5,376 | Человек | [19] |
| п | 1,780 | без даты | [20] |
| Значения представляют собой K i (нМ). Чем меньше значение, тем сильнее препарат связывается с местом. | |||
Тиотиксен имеет тот же механизм, что и родственные тиоксантены, которые в основном используются для борьбы с шизофренией. Механизм их действия включает ингибирование различных рецепторов , в том числе 5-НТ ( серотониновых ), дофаминергических , гистаминергических и адренергических рецепторов. [24] Блокировка этих рецепторов приводит к снижению синаптических уровней дофамина, серотонина и других нейротрансмиттеров , которые участвуют в аномальном возбуждении мозга во время психозов. [24] [25] Это снижение аномальной нейротрансмиссионной активности имеет тенденцию облегчать психотические проявления, связанные с шизофренией. [26]
сильнодействующий антагонист дофаминовых ) D2 рецепторов и D3 субнаномолярное Тиотиксен действует прежде всего как ( сродство . [19] Он также является антагонистом гистаминовых H 1 , α 1 -адренергических и серотониновых 5 -HT 7 рецепторов (низкое наномолярное сродство), а также в гораздо меньшей степени (низкое сродство) различных других рецепторов. [19] Он не обладает антихолинергической активностью. [19] Считается, что антагонизм к рецептору D2 ответственен за антипсихотическое действие тиотиксена.
Токсикология
[ редактировать ]Тиотиксен продемонстрировал токсичность в исследованиях на животных и изолированных тканях человека, проявляя цитотоксическое действие на различные типы клеток. мыши Наблюдаемые токсические эффекты включали ингибирование роста фибробластов , ингибирование синтеза белка человека клетками глиомы и ингибирование лейкоцитов синтеза ДНК . [27] [28]
Другие соединения класса тиоксантена продемонстрировали гепатотоксичность в экспериментах на грызунах, и хотя существуют отдельные сообщения о печеночной недостаточности, вызванной тиотиксеном, научные данные относительно корреляции отсутствуют. [29] Отсутствие обсервационных или продольных исследований тиотиксена на людях в опубликованной литературе не позволяет сделать выводы относительно значимости токсических эффектов при терапевтических дозах.
Химия
[ редактировать ]Тиотиксен представляет собой трициклическое соединение, состоящее из тиоксантенового ядра с (4-метилпиперазин-1-ил)пропилиденовой боковой цепью. [30] В литературе описано несколько методов синтеза тиотиксена, все из которых основаны на различных производных тиоксантона, на которых построена (4-метилпиперазин-1-ил)пропилиденовая боковая цепь. [2] [16] [31]
Вятт и др. описал синтез тиотиксена четырьмя различными путями, три из которых возникли на основе предыдущих результатов Muren et al. Один метод описывал синтез тиотиксена ацетилированием 9-литио- N , N -диметилтиоксантен-2-сульфонамида. После ацетилирования, реакции конденсации и аминного обмена был получен промежуточный кетон. Это промежуточное соединение затем превращали в E- и Z -тиотиксен путем восстановления NaBH 4 с последующей дегидратацией с использованием POCl 3 -пиридина. [2] [31]
Другой метод, описанный Muren et al. проводили с использованием N , N -диметилсульфамоил- Z -тиоксантен-9-она в качестве исходного материала. Введение пиперазинилпропилиденовой боковой цепи осуществляли по реакции Виттига . После этого было осуществлено метилирование боковой цепи пиперазинилпропилидена с использованием различных алкилирующих агентов с получением E- и Z -тиотиксена. [31]
Последний метод, описанный Wyatt et al ., адаптированный на основе исследования, описанного Муреном и Блумом, использовал бензолтиолат калия и 2-бром-5-диметилсульфамоилбензойную кислоту в качестве исходного материала. Полученную кислоту обрабатывали медью и PPA с образованием промежуточного тиоксантона. Этот промежуточный кетон затем обрабатывали добавлением пиперазинилпропилиденовой боковой цепи и потерей молекулы воды с образованием Z- и E -тиотиксена. [2]
Четвертый метод, предложенный Д.С. Хоббсом, включал конденсацию тиофенола с 2-хлор-5-диметилсульфамоилбензойной кислотой в щелочном растворе ДМФ при 130–140 °C. После реакции замыкания кольца с полифосфорной кислотой при 70°C был получен промежуточный кетон ( N , N -диметилсульфамоил - Z -тиоксантен-9-он). Для соединения промежуточного соединения с боковой цепью пиперазинилпропилидена была использована реакция Виттига, что привело к образованию как Z- , так и E -изомеров тиотиксена. [16] [32]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «РДК № 784 – Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» [Постановление Коллегии № 784 – Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» (на бразильском португальском языке). Официальный вестник Союза (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 03 августа 2023 г. Проверено 16 августа 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Вятт Д.К., Грейди Л.Т. (1 января 1990 г.). «Тиотиксен». Флори К., Аль-Бадр А.А., Форсье Г.А., Бриттен Х.Г. (ред.). Аналитические профили лекарственных веществ . Том. 18. Академическая пресса. стр. 527–565. дои : 10.1016/s0099-5428(08)60680-2 . ISBN 978-0-12-260818-6 .
- ^ Jump up to: а б Манн Джей-Джей (3 августа 2009 г.). «До прозака: тревожная история расстройств настроения в психиатрии» . Журнал клинических исследований . 119 (8): 2117. дои : 10.1172/JCI40286 . ISSN 0021-9738 . ПМК 2719946 .
- ^ Поульсен М.О, Дастидар С.Г., Рой Д.С., Палчоудхури С., Кристиансен Дж.Э., Фей С.Дж. (декабрь 2021 г.). «Меч о двух концах: тиоксантены действуют как на разум, так и на микробиом» . Молекулы . 27 (1): 196. doi : 10,3390/molecules27010196 . ПМЦ 8746497 . ПМИД 35011432 .
- ^ Издательство Уильяма Эндрю (22 октября 2013 г.). Энциклопедия фармацевтического производства . Эльзевир. стр. 3214–. ISBN 978-0-8155-1856-3 .
- ^ Jump up to: а б Эслами Шахрбабаки М., Денавие Р., Вали Л., Шарафхани Р. и др. (Кокрейновская группа по шизофрении) (октябрь 2018 г.). «Хлорпромазин против пиперацетазина при шизофрении» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 10 (10): CD011709. дои : 10.1002/14651858.CD012790 . ПМК 6483621 . ПМИД 30378678 .
- ^ Синь С., Лихун В., Цююань Л., Хунчжо Л. (июль 2014 г.). «Инъекционные гели соляного тиотиксена длительного действия с контролем высвобождения in situ для лечения шизофрении: приготовление, оценка in vitro и in vivo». Международный фармацевтический журнал . 469 (1): 23–30. doi : 10.1016/j.ijpharm.2014.04.044 . ПМИД 24751344 .
- ^ Робертсон М.М., Тримбл М.Р. (сентябрь 1982 г.). «Основные транквилизаторы, используемые в качестве антидепрессантов. Обзор». Журнал аффективных расстройств . 4 (3): 173–193. дои : 10.1016/0165-0327(82)90002-7 . ПМИД 6127357 .
- ^ Браун М.В. (январь 1968 г.). «Опыты с тиотиксеном». Британский журнал психиатрии . 114 (506): 123. дои : 10.1192/bjp.114.506.123 . ПМИД 5636080 .
- ^ Сарай К., Окада М. (февраль 1987 г.). «Сравнение эффективности зотепина и тиотиксена при шизофрении в двойном слепом исследовании». Фармакопсихиатрия . 20 (1 номер спецификации): 38–46. дои : 10.1055/s-2007-1017128 . ПМИД 2883680 . S2CID 20384816 .
- ^ В целом Дж. Э., Холлистер Л. Е., Шелтон Дж., Кимбелл И., Пеннингтон В. (январь 1969 г.). «Скрининг психотерапевтических препаратов широкого спектра действия: тиотиксен как антипсихотик и антидепрессант». Клиническая фармакология и терапия . 10 (1): 36–43. дои : 10.1002/cpt196910136 . ПМИД 4884295 . S2CID 23287102 .
- ^ Йесаваж Дж.А., Танке Э.Д., Шейх Дж.И. (октябрь 1987 г.). «Поздняя дискинезия и равновесный уровень тиотиксена в сыворотке». Архив общей психиатрии . 44 (10): 913–915. дои : 10.1001/archpsyc.1987.01800220085012 . ПМИД 2889439 .
- ^ Jump up to: а б Гардос Дж., Коул Дж.О. (август 1973 г.). «Двойное действие тиотиксена». Архив общей психиатрии . 29 (2): 222–225. дои : 10.1001/archpsyc.1973.04200020056007 . ПМИД 4741513 .
- ^ Галлант DM, епископ MP, Шелтон W (сентябрь 1966 г.). «Предварительная оценка P-4657B: производное тиоксантена». Американский журнал психиатрии . 123 (3): 345–346. дои : 10.1176/ajp.123.3.345 . ПМИД 5921658 .
- ^ Епископ М.П., Фулмер Т.Э., Галлант Д.М. (ноябрь 1966 г.). «Тиотиксен по сравнению с трифлуоперазином у впервые поступивших пациентов с шизофренией» . Текущие терапевтические исследования, клинические и экспериментальные . 8 (11): 509–514. ПМИД 4962777 .
- ^ Jump up to: а б с д и Хоббс, округ Колумбия (январь 1968 г.). «Метаболизм тиотиксена». Журнал фармацевтических наук . 57 (1): 105–111. дои : 10.1002/jps.2600570121 . ПМИД 5652108 .
- ^ Хоббс, округ Колумбия, Уэлч В.М., Шорт М.Дж., Муди В.А., Ван дер Вельде, компакт-диск (сентябрь 1974 г.). «Фармакокинетика тиотиксена у человека». Клиническая фармакология и терапия . 16 (3): 473–478. дои : 10.1002/cpt1974163part1473 . ПМИД 4415039 . S2CID 42200908 .
- ^ Гатри С.К., Харихаран М., Кумар А.А., Бадер Г., Тандон Р. (июнь 1997 г.). «Влияние пароксетина на фармакокинетику тиотиксена». Журнал клинической фармации и терапии . 22 (3): 221–226. дои : 10.1046/j.1365-2710.1997.95175951.x . hdl : 2027.42/72596 . ПМИД 9447478 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С аа аб и объявление но из в ах есть Рот Б.Л. , Дрискол Дж. «База данных PDSP K i » . Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США . Проверено 14 августа 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с Сильвестр Дж. С., Проус Дж. (июнь 2005 г.). «Исследование побочных эффектов от приема лекарств. I. Сродство связывания мускаринового рецептора M3 может предсказать риск того, что антипсихотики индуцируют диабет 2 типа». Методы и результаты экспериментальной и клинической фармакологии . 27 (5): 289–304. дои : 10.1358/mf.2005.27.5.908643 . ПМИД 16082416 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Кроэзе В.К., Хуфайсен С.Дж., Попадак Б.А., Ренок С.М., Стейнберг С., Эрнсбергер П. и др. (март 2003 г.). «Сродство к H1-гистаминовому рецептору предсказывает кратковременное увеличение веса при приеме типичных и атипичных антипсихотических препаратов» . Нейропсихофармакология . 28 (3): 519–526. дои : 10.1038/sj.npp.1300027 . ПМИД 12629531 .
- ^ Jump up to: а б с Бурштейн Э.С., Ма Дж., Вонг С., Гао Ю., Фам Э., Кнапп А.Е. и др. (декабрь 2005 г.). «Внутренняя эффективность антипсихотиков на дофаминовых рецепторах D2, D3 и D4 человека: идентификация метаболита клозапина N-десметилклозапина как частичного агониста D2/D3». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 315 (3): 1278–1287. дои : 10.1124/jpet.105.092155 . ПМИД 16135699 . S2CID 2247093 .
- ^ Канба С., Ришельсон Э. (июнь 1984 г.). «Гистаминовые рецепторы H1 в мозге человека, меченные [3H] доксепином». Исследования мозга . 304 (1): 1–7. дои : 10.1016/0006-8993(84)90856-4 . ПМИД 6146381 . S2CID 45303586 .
- ^ Jump up to: а б Гао С., Хань Л., Луо Д., Сяо З., Лю Г., Чжан Ю. и др. (июнь 2022 г.). «Приложения глубокого обучения для точной идентификации препаратов с низкой транскрипционной активностью и механизма их действия». Фармакологические исследования . 180 : 106225. doi : 10.1016/j.phrs.2022.106225 . ПМИД 35452801 . S2CID 248309731 .
- ^ Бангвал Р., Бишт С., Саклани С., Гарг С., Дхайани М. (январь 2020 г.). «Психотические расстройства, определение, признаки и симптомы, антипсихотические препараты, механизм действия, фармакокинетика и фармакодинамика с побочными эффектами и нежелательными реакциями на лекарства: обновленная статья систематического обзора» . Журнал доставки лекарств и терапии . 10 (1): 163–172. дои : 10.22270/jddt.v10i1.3865 . ISSN 2250-1177 .
- ^ Патель К.Р., Чериан Дж., Гохил К., Аткинсон Д. (сентябрь 2014 г.). «Шизофрения: обзор и варианты лечения» . П&Т . 39 (9): 638–645. ПМК 4159061 . ПМИД 25210417 .
- ^ Подразделение Дж. Б. Рерига (март 1968 г.). «Тиотиксен (Наване)». Клиническая фармакология и терапия . 9 (2): 282–284. дои : 10.1002/cpt196892282 . ISSN 0009-9236 . S2CID 209106681 .
- ^ Муньон В.Х., Сало Р., Брионес Д.Ф. (февраль 1987 г.). «Цитотоксические эффекты нейролептиков». Психофармакология . 91 (2): 182–188. дои : 10.1007/BF00217059 . ПМИД 2883697 . S2CID 20832854 .
- ^ Абернати CO, Циммерман HJ (ноябрь 1975 г.). «Токсичность тиоксантеновых нейролептиков для изолированных клеток печени крыс». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 150 (2): 385–389. дои : 10.3181/00379727-150-39041 . ПМИД 1208553 . S2CID 21403569 .
- ^ Нури Тане А., Багери Новир С., Балали Э. (ноябрь 2017 г.). «Исследование структурных и электронных свойств транс- и цис-структур тиотиксена как нанопрепарата с помощью теории функционала плотности». Журнал молекулярного моделирования . 23 (12): 356. doi : 10.1007/s00894-017-3522-6 . ПМИД 29177682 . S2CID 27183246 .
- ^ Jump up to: а б с Мурен Дж. Ф., Блум Б. М. (январь 1970 г.). «Тиоксантеновые психофармакологические средства. II. 9-(3-аминопропилиден)-N,N-диметилтиоксантен-2-сульфонамиды». Журнал медицинской химии . 13 (1): 17–23. дои : 10.1021/jm00295a005 . ПМИД 5412109 .
- ^ Рани А., Аслам М., Панди Дж., Пант Б.Н. (май 2023 г.). «Обзор синтеза антипсихотических препаратов, одобренных FDA». Тетраэдр . 138 : 133430. doi : 10.1016/j.tet.2023.133430 . ISSN 0040-4020 . S2CID 258316664 .