Гризеофульвин

Гризеофульвин
Клинические данные
Торговые названия	Грис-пег, Грифульвин В и другие
AHFS / Drugs.com	Монография
Медлайн Плюс	а682295
Беременность ; категория	АУ : Д ; ;
Маршруты ; администрация	Через рот
код АТС	D01AA08 ( ВОЗ ) D01BA01 ( ВОЗ ) ;
Юридический статус
Юридический статус	AU : S4 (только по рецепту) ; Великобритания : POM (только по рецепту). ; США : только ℞ ;
Фармакокинетические данные
Биодоступность	Сильно варьирует (от 25 до 70%)
Метаболизм	Печень ( деметилирование и глюкуронидация )
Период полувыведения	9–21 час
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	126-07-8 ;
ПабХим CID	441140 ;
Лекарственный Банк	ДБ00400 ;
ХимическийПаук	389934 ;
НЕКОТОРЫЙ	32HRV3E3D5 ;
КЕГГ	D00209 ;
ЧЭБИ	ЧЕБИ:27779 ;
ЧЕМБЛ	ХЕМБЛ562 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID8020674 ;
Информационная карта ECHA	100.004.335
Химические и физические данные
Формула	С 17 Н 17 Cl О 6
Молярная масса	352.77 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ
	(проверять)

Гризеофульвин – противогрибковый препарат, используемый для лечения ряда видов дерматофитозов (стригущий лишай). ^[1] Сюда входят грибковые инфекции ногтей и кожи головы, а также кожи, когда противогрибковые кремы не подействовали. ^[2] Его принимают внутрь. ^[1]

Общие побочные эффекты включают аллергические реакции , тошноту , диарею , головную боль, проблемы со сном и чувство усталости. ^[1] Не рекомендуется людям с печеночной недостаточностью или порфирией . ^[1] Использование во время или за несколько месяцев до беременности может нанести вред ребенку. ^[1]^[2] Гризеофульвин действует, вмешиваясь в митоз грибов . ^[1]

Гризеофульвин был открыт в 1939 году из почвенного гриба Penicillium griseofulvum . ^[3]^[4]^[5] Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . ^[6]

Медицинское использование

Гризеофульвин применяют внутрь только при дерматофитиях . Местно это неэффективно. Он предназначен для случаев, когда местное лечение кремами неэффективно. ^[7]

Тербинафин, назначаемый в течение 2–4 недель, как минимум так же эффективен, как гризеофульвин, назначаемый в течение 6–8 недель, для лечения инфекций кожи головы, вызванных трихофитоном. Однако гризеофульвин более эффективен, чем тербинафин, при лечении инфекций кожи головы, вызванных Microsporum. ^[8]^[9]

Фармакология

Фармакодинамика

Препарат связывается с тубулином , нарушая функцию микротрубочек и тем самым ингибируя митоз .Он связывается с кератином в клетках-предшественниках кератина и делает их устойчивыми к грибковым инфекциям. Препарат достигает места своего действия только тогда, когда волосы или кожа замещаются кератин-гризеофульвиновым комплексом. Затем гризеофульвин проникает в дерматофит посредством энергозависимых транспортных процессов и связывается с грибковыми микротрубочками. Это изменяет процесс митоза, а также основную информацию об отложении клеточных стенок грибов. ^{[ нужна ссылка ]}

Биосинтез

Его производят в промышленных масштабах путем ферментации гриба Penicillium griseofulvum . ^[10]^[11]^[12]

Первым этапом биосинтеза гризеофульвина P. griseofulvin является синтез 14-углеродной поли-β-кетоцепи с помощью итеративной поликетидсинтазы I типа (PKS) посредством итеративного добавления 6-малонил-КоА к ацил-КоА-стартеру. единица. 14-углеродная поли-β-кетоцепь подвергается циклизации/ароматизации с использованием циклазы/ароматазы соответственно посредством конденсации Кляйзена и альдольной конденсации с образованием промежуточного бензофенона . Промежуточный бензофенон затем дважды метилируется через S -аденозилметионин (SAM) с образованием гризеофенона C. Затем гризеофенон C галогенируется в активированном сайте орто-по отношению к фенольной группе левого ароматического кольца с образованием гризеофенона B. Затем галогенированные соединения подвергаются однократное фенольное окисление в обоих кольцах с образованием двух кислородных бирадикалов. Правый радикал кислорода сдвигает альфа-группу в карбонил посредством резонанса, обеспечивая стереоспецифическое радикальное соединение с кислородным радикалом в левом кольце, образуя разновидность тетрагидрофуранона. ^[13] Вновь сформированный скелет гризана со спироцентром затем O -метилируется SAM с образованием дегидрогризеофульвина. В конечном итоге стереоселективное восстановление олефина на дегидрогризеофульвине с помощью НАДФН дает гризеофульвин. ^[14]^[15]

Токсикология

Мыши

обнаружили, что гризеофульвин изменяет метаболизм желчи у мышей Yokoo et al. . 1979. Та же команда обнаружила аналогичный эффект на мышах химически несвязанного вещества, 3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидроколлидина , в Yokoo et al. 1982 и Цуноо и др. 1987. ^[16]

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж «Гризеофульвин» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
^ Jump up to: ^а ^б Всемирная организация здравоохранения (2009). Стюарт М.К., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). Типовой формуляр ВОЗ 2008 . Всемирная организация здравоохранения. п. 149. HDL : 10665/44053 . ISBN 9789241547659 .
^ Блок СС (2001). Дезинфекция, стерилизация и консервация . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 631. ИСБН 9780683307405 . Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года.
^ Эш М, Эш I (2004). Справочник консервантов . Информационные ресурсы Synapse. п. 406. ИСБН 978-1-890595-66-1 . Архивировано из оригинала 31 декабря 2013 года.
^ Бикман А.М., Барроу Р.А. (2014). «Грибковые метаболиты как фармацевтические препараты». Австралийский химический журнал . 67 (6): 827–843. дои : 10.1071/ch13639 .
^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
^ Мучлер Э., Шефер-Кортинг М (2001). Эффекты лекарств (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Научное издательство. п. 838. ИСБН 3-8047-1763-2 .
^ Флис Д., Гоган Дж.П., Аронофф С.К. (ноябрь 2004 г.). «Гризеофульвин по сравнению с тербинафином в лечении опоясывающего лишая головы: метаанализ рандомизированных клинических исследований». Педиатрия . 114 (5): 1312–1315. дои : 10.1542/педс.2004-0428 . ПМИД 15520113 . S2CID 34976866 .
^ Чен X, Цзян X, Ян М, Гонсалес У, Линь X, Хуа X и др. (май 2016 г.). «Системная противогрибковая терапия дерматомикоза головы у детей» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2016 (5): CD004685. дои : 10.1002/14651858.CD004685.pub3 . ПМЦ 8691867 . ПМИД 27169520 .
^ Оксфорд А.Е., Рейстрик Х., Симонарт П. (февраль 1939 г.). «Исследования по биохимии микроорганизмов: Гризеофульвин, C(17)H(17)O(6)Cl, продукт метаболизма Penicillium griseo-fulvum Dierckx» . Биохимический журнал . 33 (2): 240–248. дои : 10.1042/bj0330240 . ПМЦ 1264363 . ПМИД 16746904 .
^ Гроув Дж. Ф., Исмей Д., Макмиллан Дж., Малхолланд Т.П., Роджерс М.А. (1951). «Структура гризеофульвина». Химия и промышленность . 11 . Лондон: 219–220.
^ Гроув Дж. Ф., Макмиллан Дж., Малхолланд Т. П., Роджерс М. А. (1952). «762. Гризеофульвин. Часть IV. Структура». Журнал Химического общества (обновленный) : 3977. doi : 10.1039/JR9520003977 .
^ Береза А (1953). «Исследования биосинтеза I. Некоторые возможные пути получения производных орцинола и флороглюцина». Австралийский химический журнал . 6 (4): 360. дои : 10.1071/ch9530360 .
^ Дьюик ПМ (2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход (3-е изд.) . John Wiley & Sons Ltd. Великобритания: ISBN 978-0-471-97478-9 .
^ Харрис К.М., Роберсон Дж.С., Харрис Т.М. (август 1976 г.). «Биосинтез гризеофульвина». Журнал Американского химического общества . 98 (17): 5380–5386. дои : 10.1021/ja00433a053 . ПМИД 956563 .
^ Кнасмюллер С., Парцефаль В., Хельма С., Кэсси Ф., Эккер С., Шульте-Германн Р. (сентябрь 1997 г.). «Токсические эффекты гризеофульвина: модели заболевания, механизмы и оценка риска». Критические обзоры по токсикологии . 27 (5). Тейлор и Фрэнсис : 495–537. дои : 10.3109/10408449709078444 . ПМИД 9347226 .

[AHFS2016-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж «Гризеофульвин» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.

[WHO2008-2] Jump up to: ^а ^б Всемирная организация здравоохранения (2009). Стюарт М.К., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). Типовой формуляр ВОЗ 2008 . Всемирная организация здравоохранения. п. 149. HDL : 10665/44053 . ISBN 9789241547659 .

[3] Блок СС (2001). Дезинфекция, стерилизация и консервация . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 631. ИСБН 9780683307405 . Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года.

[AshAsh2004-4] Эш М, Эш I (2004). Справочник консервантов . Информационные ресурсы Synapse. п. 406. ИСБН 978-1-890595-66-1 . Архивировано из оригинала 31 декабря 2013 года.

[10.1071/ch13639-5] Бикман А.М., Барроу Р.А. (2014). «Грибковые метаболиты как фармацевтические препараты». Австралийский химический журнал . 67 (6): 827–843. дои : 10.1071/ch13639 .

[WHO21st-6] Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

[7] Мучлер Э., Шефер-Кортинг М (2001). Эффекты лекарств (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Научное издательство. п. 838. ИСБН 3-8047-1763-2 .

[8] Флис Д., Гоган Дж.П., Аронофф С.К. (ноябрь 2004 г.). «Гризеофульвин по сравнению с тербинафином в лечении опоясывающего лишая головы: метаанализ рандомизированных клинических исследований». Педиатрия . 114 (5): 1312–1315. дои : 10.1542/педс.2004-0428 . ПМИД 15520113 . S2CID 34976866 .

[9] Чен X, Цзян X, Ян М, Гонсалес У, Линь X, Хуа X и др. (май 2016 г.). «Системная противогрибковая терапия дерматомикоза головы у детей» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2016 (5): CD004685. дои : 10.1002/14651858.CD004685.pub3 . ПМЦ 8691867 . ПМИД 27169520 .

[10] Оксфорд А.Е., Рейстрик Х., Симонарт П. (февраль 1939 г.). «Исследования по биохимии микроорганизмов: Гризеофульвин, C(17)H(17)O(6)Cl, продукт метаболизма Penicillium griseo-fulvum Dierckx» . Биохимический журнал . 33 (2): 240–248. дои : 10.1042/bj0330240 . ПМЦ 1264363 . ПМИД 16746904 .

[11] Гроув Дж. Ф., Исмей Д., Макмиллан Дж., Малхолланд Т.П., Роджерс М.А. (1951). «Структура гризеофульвина». Химия и промышленность . 11 . Лондон: 219–220.

[12] Гроув Дж. Ф., Макмиллан Дж., Малхолланд Т. П., Роджерс М. А. (1952). «762. Гризеофульвин. Часть IV. Структура». Журнал Химического общества (обновленный) : 3977. doi : 10.1039/JR9520003977 .

[13] Береза А (1953). «Исследования биосинтеза I. Некоторые возможные пути получения производных орцинола и флороглюцина». Австралийский химический журнал . 6 (4): 360. дои : 10.1071/ch9530360 .

[14] Дьюик ПМ (2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход (3-е изд.) . John Wiley & Sons Ltd. Великобритания: ISBN 978-0-471-97478-9 .

[15] Харрис К.М., Роберсон Дж.С., Харрис Т.М. (август 1976 г.). «Биосинтез гризеофульвина». Журнал Американского химического общества . 98 (17): 5380–5386. дои : 10.1021/ja00433a053 . ПМИД 956563 .

[Knasmuller-et-al-1997-16] Кнасмюллер С., Парцефаль В., Хельма С., Кэсси Ф., Эккер С., Шульте-Германн Р. (сентябрь 1997 г.). «Токсические эффекты гризеофульвина: модели заболевания, механизмы и оценка риска». Критические обзоры по токсикологии . 27 (5). Тейлор и Фрэнсис : 495–537. дои : 10.3109/10408449709078444 . ПМИД 9347226 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

v т и ксенобиотических рецепторов Модуляторы
CARTooltip Constitutive androstane receptor	Agonists: 6,7-Dimethylesculetin Amiodarone Artemisinin Benfuracarb Carbamazepine Carvedilol Chlorpromazine Chrysin CITCO Clotrimazole Cyclophosphamide Cypermethrin DHEA (prasterone) Efavirenz Ellagic acid Griseofulvin Methoxychlor Mifepristone Nefazodone Nevirapine Nicardipine Octicizer Permethrin Phenobarbital Phenytoin Pregnanedione (5β-dihydroprogesterone) Reserpine TCPOBOP Telmisartan Tolnaftate Troglitazone Valproic acid Antagonists: 3,17β-Estradiol 3α-Androstanol 3α-Androstenol 3β-Androstanol 17-Androstanol AITC Ethinylestradiol Meclizine Nigramide J Okadaic acid PK-11195 S-07662 T-0901317
PXRTooltip Pregnane X receptor	Agonists: 17α-Hydroxypregnenolone 17α-Hydroxyprogesterone Δ⁴-Androstenedione Δ⁵-Androstenediol Δ⁵-Androstenedione AA-861 Allopregnanediol Allopregnanedione (5α-dihydroprogesterone) Allopregnanolone (brexanolone) Alpha-Lipoic acid Ambrisentan AMI-193 Amlodipine besylate Antimycotics Artemisinin Aurothioglucose Bile acids Bithionol Bosentan Bumecaine Cafestol Cephaloridine Cephradine Chlorpromazine Ciglitazone Clindamycin Clofenvinfos Chloroxine Clotrimazole Colforsin Corticosterone Cyclophosphamide Cyproterone acetate Demecolcine Dexamethasone DHEA (prasterone) DHEA-S (prasterone sulfate) Dibunate sodium Diclazuril Dicloxacillin Dimercaprol Dinaline Docetaxel Docusate calcium Dodecylbenzenesulfonic acid Dronabinol Droxidopa Eburnamonine Ecopipam Enzacamene Epothilone B Erythromycin Famprofazone Febantel Felodipine Fenbendazole Fentanyl Flucloxacillin Fluorometholone Griseofulvin Guggulsterone Haloprogin Hetacillin potassium Hyperforin Hypericum perforatum (St John's wort) Indinavir sulfate Lasalocid sodium Levothyroxine Linolenic acid: α-Linolenic acid and γ-linolenic acid LOE-908 Loratadine Lovastatin Meclizine Metacycline Methylprednisolone Metyrapone Mevastatin Mifepristone Nafcillin Nicardipine Nicotine Nifedipine Nilvadipine Nisoldipine Norelgestromin Omeprazole Orlistat Oxatomide Paclitaxel Phenobarbital Piperine Plicamycin Prednisolone Pregnanediol Pregnanedione (5β-dihydroprogesterone) Pregnanolone Pregnenolone Pregnenolone 16α-carbonitrile Proadifen Progesterone Quingestrone Reserpine Reverse triiodothyronine Rifampicin Rifaximin Rimexolone Riodipine Ritonavir Simvastatin Sirolimus Spironolactone Spiroxatrine SR-12813 Suberoylanilide Sulfisoxazole Suramin Tacrolimus Tenylidone Terconazole Testosterone isocaproate Tetracycline Thiamylal sodium Thiothixene Thonzonium bromide Tianeptine Troglitazone Troleandomycin Tropanyl 3,5-dimethulbenzoate Zafirlukast Zeranol Antagonists: Ketoconazole Sesamin
See also Receptor/signaling modulators