Эхинокандин

Эхинокандины — класс противогрибковых препаратов. ^{[ 1 ]} которые ингибируют синтез β-глюкана грибов клеточной стенке посредством неконкурентного ингибирования фермента в 1,3-β-глюкансинтазы . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Этот класс был назван « пенициллином противогрибковых средств». ^{[ 4 ]} наряду с родственными папулакандинами , поскольку их механизм действия напоминает механизм действия пенициллина в бактериях. β-глюканы представляют собой углеводные полимеры, которые перекрестно связаны с другими компонентами клеточной стенки грибов, грибной эквивалент бактериального пептидогликана . Каспофунгин , микафунгин и анидулафунгин представляют собой полусинтетические производные эхинокандина с ограниченным клиническим применением из-за их растворимости, противогрибкового спектра и фармакокинетических свойств. ^{[ 5 ]}

Медицинское использование

Лекарства и кандидаты в лекарства этого класса обладают фунгицидным действием против некоторых дрожжей (большинства видов Candida , но не Cryptococcus , Trichosporon и Rhodotorula ). Эхинокандины также проявили активность против биопленок Candida , особенно проявляя синергическую активность с амфотерицином B и аддитивную активность с флуконазолом. Эхинокандины фунгистатичны в отношении некоторых плесневых грибов ( Aspergillus , но не Fusarium и Rhizopus ) и умеренно или минимально активны в отношении диморфных грибов ( Blastomyces и Histoplasma ). Они обладают некоторой активностью в отношении спор гриба Pneumocystis jirovecii , ранее известного как Pneumocystis carinii . Каспофунгин используется при лечении фебрильной нейтропении и в качестве терапии «спасения» при лечении инвазивного аспергиллеза. ^{[ 6 ]}^{[ нужны разъяснения ]} Микафунгин используется в качестве профилактики инфекций Candida у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. ^{[ 6 ]}

Побочные эффекты

Все три препарата хорошо переносятся, причем наиболее частыми побочными эффектами являются лихорадка, сыпь, тошнота и флебит в месте инфузии. Они также могут вызвать гистаминоподобную реакцию (приливы крови к лицу) при слишком быстром введении. ^{[ 7 ]} Токсичность встречается редко. Его использование было связано с повышенным уровнем аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. ^{[ 8 ]}

Химия

Современные клинически используемые эхинокандины представляют собой полусинтетические пневмокандины, которые по химической природе являются липопептидами, состоящими из крупных циклических гексапептоидов. Каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин представляют собой сходные циклические гексапептидные антибиотики, связанные с длинными модифицированными N-связанными ацильными цепями жирных кислот. Цепи служат якорями на мембране грибковых клеток, обеспечивая противогрибковую активность. ^{[ 9 ]} Из-за ограниченной биодоступности при пероральном приеме эхинокандины вводят внутривенно. ^{[ 10 ]}

Механизм действия

Эхинокандины неконкурентно ингибируют ферментный комплекс бета-1,3-D-глюкансинтазы у чувствительных грибов, нарушая синтез глюкана в грибковых клетках. ^{[ 11 ]} Разрушение бета-глюкана предотвращает устойчивость к осмотическим силам, что приводит к лизису клеток. ^{[ 12 ]} Они обладают фунгистатической активностью в отношении видов Aspergillus и фунгицидной активностью в отношении большинства видов Candida , включая штаммы, устойчивые к флуконазолу. ^{[ 6 ]} Модели in vitro и на мышах показывают, что эхинокандины также могут усиливать иммунные реакции хозяина, подвергая высокоантигенные эпитопы бета-глюкана , которые могут ускорять распознавание клеток хозяина и воспалительные реакции. ^{[ 13 ]}

Сопротивление

к эхинокандину Устойчивость среди Candida spp. Тем не менее, тематические исследования показали некоторую устойчивость у C. albicans , C. glabrata , C. lusitaniae , C.tropicis и C. parapsilosis . Паттерны резистентности включают изменения в глюкансинтазе (комплекс Fks1-Fks2), сверхэкспрессию откачивающих насосов, укрепление клеточной стенки за счет увеличения производства хитина, активацию путей реакции на стресс, ^{[ 14 ]} и нарушение регуляции путей восстановления несоответствий. Кроме того, несколько видов и штаммов Candida spp. и Aspergillus spp. показывают «парадоксальный эффект», т.е. они чувствительны к низким концентрациям, но устойчивы к высоким концентрациям в исследованиях микроразведения бульона. ^{[ 15 ]}

Некоторые некандидозные дрожжи, например Cryptococcus , Trichosporon , Rhodotorula и Blastoschizomyces , а также нитчатые грибы, такие как Fusarium , zygomycetes и Scedosporium , часто устойчивы к эхинокандинам. ^{[ 16 ]} Эхинокандины обладают слабой активностью in vitro (высокая минимальная ингибирующая концентрация) и очень малой клинической эффективностью против Histoplasma , Blastomyces и Coccidioides , особенно их дрожжевых форм. ^{[ 17 ]}

Фармакокинетика

Из-за большой молекулярной массы эхинокандины обладают плохой биодоступностью при пероральном приеме и вводятся внутривенно. Кроме того, их крупные структуры ограничивают проникновение в спинномозговую жидкость, мочу и глаза. В плазме эхинокандины обладают высоким сродством к белкам сыворотки. Эхинокандины не имеют первичного взаимодействия с CYP450 или P-гликопротеиновыми насосами. Каспофунгин имеет трехфазную нелинейную фармакокинетику, тогда как микафунгин (метаболизируется в печени под действием арилсульфатазы, катехол-О-метилтрансферазы и гидроксилирования) и анидулафунгин (самопроизвольно разлагается в организме и выводится преимущественно в виде метаболита с мочой) имеют линейную элиминацию. ^{[ 8 ]}^{[ 18 ]}^{[ 19 ]} У более молодых пациентов наблюдается более высокая скорость выведения микафунгина и каспофунгина. ^{[ 20 ]}

Помехи

Каспофунгин оказывает некоторое влияние на метаболизм циклоспорина , а микафунгин оказывает некоторое влияние на сиролимус (рапамицин), но анидулафунгин не требует корректировки дозы при применении с циклоспорином, такролимусом или вориконазолом . ^{[ 21 ]}

Преимущества

Преимущества эхинокандинов: ^{[ нужна ссылка ]}

Широкий спектр действия (особенно против всех видов Candida ), поэтому может применяться эмпирически при фебрильной нейтропении и трансплантации стволовых клеток.
Может использоваться в случае устойчивости к азолам Candida или в качестве препарата второй линии при рефрактерном аспергиллезе.
Длительный период полувыведения (полифазное выведение: альфа-фаза 1–2 часа + бета-фаза 9–11 часов + гамма-фаза 40–50 часов)
Низкая токсичность: только выброс гистамина (3%), лихорадка (2,9%), тошнота и рвота (2,9%) и флебит в месте инъекции (2,9%), очень редко аллергия и анафилаксия.
Не является ингибитором, индуктором или субстратом системы цитохрома P450 или P-гликопротеина, поэтому лекарственное взаимодействие минимально.
Отсутствие влияния почечной недостаточности и гемодиализа
Коррекция дозы в зависимости от возраста, пола и расы не требуется.
Лучше (или не менее эффективно), чем амфотерицин В и флуконазол, против дрожжевых (в основном Candida, НЕ дрожжевых форм диморфных ) инфекций.

Недостатки

Недостатки эхинокандинов:

Криптококки , трихоспороны и зигомицеты часто устойчивы к эхинокандинам и проявляют слабую активность в отношении дрожжевых форм Histoplasma , Blastomyces и Coccidioides . ^{[ 17 ]}
Эмбриотоксичность в исследованиях на животных ^{[ 4 ]} (категория C), поэтому следует избегать, если это возможно, во время беременности
Некоторым требуется коррекция дозировки для пациентов с заболеваниями печени.
Плохое проникновение в глаз при грибковом эндофтальмите ^{[ 22 ]}

Примеры

Список эхинокандинов: ^{[ 23 ]}

Пневмокандины (циклические гексапептиды, связанные с длинноцепочечной жирной кислотой)
Эхинокандин B клинически не применяется, риск гемолиза
Цилофунгин снят с испытаний из-за токсичности растворителей
Каспофунгин (торговое название Кансидас, компания Merck)
Микафунгин (FK463) (торговое название Микамин, от Astellas Pharma).
Анидулафунгин (VER-002, V-эхинокандин, LY303366) (торговое название Eraxis, от Pfizer)
Резафунгин (ранее CD101 IV), Резафунгин считается самым безопасным эхинокандином, который также действует дольше всего (разовая еженедельная доза). Он разработан компанией Cidara Therapeutics. Исследование STRIVE (фаза 2) показало, что еженедельное лечение Резафунгином безопасно и эффективно при лечении кандидемии и/или инвазивного кандидоза. ^{[ 24 ]}

История

Открытие эхинокандинов произошло в результате исследований папулакандинов, выделенных из штамма Papularia sphaerosperma (Pers.), которые представляли собой липосахариды, то есть производные жирных кислот дисахарида, которые также блокировали ту же мишень, 1,3-β-глюкансинтазу, и оказывали действие. только на Candida spp. (узкий спектр). Скрининг натуральных продуктов грибковой ферментации в 1970-х годах привел к открытию эхинокандинов, новой группы противогрибковых средств с широким спектром активности против Candida spp. Один из первых эхинокандинов пневмокандинового типа, открытый в 1974 г., эхинокандин В, не мог быть использован в клинической практике из-за риска высокой степени гемолиза. Скрининг полусинтетических аналогов эхинокандинов позволил создать цилофунгин, первый аналог эхинофунгина, прошедший клинические испытания в 1980 году, который, как предполагается, позже был отозван из-за токсичности из-за системы растворителей, необходимой для системного введения. Позже было обнаружено, что полусинтетические пневмокандиновые аналоги эхинокандинов обладают такой же противогрибковой активностью, но низкой токсичностью. Первым из этих новых эхинокандинов, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, был каспофунгин, а позже были также одобрены микафунгин и анидулафунгин. Все эти препараты имеют очень низкую биодоступность при пероральном приеме, поэтому для того, чтобы они были полезными, их необходимо вводить внутривенно. Эхинокандины стали одним из препаратов первой линии лечения Candida до того, как будут идентифицированы виды, и даже в качестве противогрибковой профилактики у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. ^{[ нужна ссылка ]}

См. также

Папулакандин Б

Ссылки

^ Деннинг, Д.В. (июнь 2002 г.). «Эхинокандины: новый класс противогрибковых средств» . Журнал антимикробной химиотерапии . 49 (6): 889–91. дои : 10.1093/jac/dkf045 . ПМИД 12039879 .
^ Моррис М.И., Виллманн М. (сентябрь 2006 г.). «Эхинокандины в лечении инвазивных грибковых инфекций, часть 1». Американский журнал аптеки системы здравоохранения . 63 (18): 1693–703. дои : 10.2146/ajhp050464.p1 . ПМИД 16960253 .
^ Моррис М.И., Виллманн М. (октябрь 2006 г.). «Эхинокандины в лечении инвазивных грибковых инфекций, Часть 2». Американский журнал аптеки системы здравоохранения . 63 (19): 1813–20. дои : 10.2146/ajhp050464.p2 . ПМИД 16990627 .
^ Перейти обратно: ^а ^б «Обновление фармакотерапии – Новые противогрибковые препараты: дополнения к существующему арсеналу (Часть 1)» .
^ Дебоно М., Горди Р.С. (1994). «Антибиотики, подавляющие развитие клеточной стенки грибов». Ежегодный обзор микробиологии . 48 : 471–97. дои : 10.1146/annurev.mi.48.100194.002351 . ПМИД 7826015 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Сучер А.Дж., Шахин Э.Б., Бальцер Х.Э. (октябрь 2009 г.). «Эхинокандины: новейший класс противогрибковых средств». Анналы фармакотерапии . 43 (10): 1647–57. дои : 10.1345/aph.1M237 . ПМИД 19724014 . S2CID 207263606 .
^ Фармакология Липпинкотта .
^ Перейти обратно: ^а ^б Кансидас. Информация о назначении препарата - (каспофунгина ацетат) для инъекций. Merck & Co Inc., Станция Уайтхаус, Нью-Джерси, 2008 г.
^ Деннинг Д.В. (октябрь 2003 г.). «Эхинокандиновые противогрибковые препараты». Ланцет . 362 (9390): 1142–51. дои : 10.1016/S0140-6736(03)14472-8 . ПМИД 14550704 . S2CID 35067894 .
^ Чанг К.С., Славин М.А., Чен С.С. (апрель 2017 г.). «Новые разработки и направления клинического применения эхинокандинов». Архив токсикологии . 91 (4): 1613–1621. дои : 10.1007/s00204-016-1916-3 . ПМИД 28180946 . S2CID 31029386 .
^ Дуглас CM (2001). «Синтез грибкового бета(1,3)-D-глюкана» . Медицинская микология . 39 (Приложение 1): 55–66. дои : 10.1080/mmy.39.1.55.66 . ПМИД 11800269 .
^ Бове А., Латже ЖП (февраль 2001 г.). «Мишени мембран и клеточных стенок Aspergillus fumigatus». Обновления по лекарственной устойчивости . 4 (1): 38–49. дои : 10.1054/drup.2001.0185 . ПМИД 11512152 .
^ Уилер Р.Т., Финк Г.Р. (апрель 2006 г.). «Чувствительная к лекарствам генетическая сеть маскирует грибки от иммунной системы» . ПЛОС Патогены . 2 (4): е35. дои : 10.1371/journal.ppat.0020035 . ПМЦ 1447670 . ПМИД 16652171 .
^ Перлин, Д.С. (1 декабря 2015 г.). «Резистентность к эхинокандину у Candida» . Клинические инфекционные болезни . 61 (Приложение 6): S612-7. дои : 10.1093/cid/civ791 . ПМЦ 4643482 . ПМИД 26567278 .
^ Вагенер, Йоханнес; Лойко, Вероника (28 декабря 2017 г.). «Недавние открытия о парадоксальном эффекте эхинокандинов» . Журнал грибов . 4 (1): 5. дои : 10.3390/jof4010005 . ПМЦ 5872308 . ПМИД 29371498 .
^ Чандрасекар, PH (24 января 2007 г.). «Повышенная доза эхинокандинов при инвазивных грибковых инфекциях: золотое дно для пациента или фармацевтической промышленности?» . Трансплантация костного мозга . 39 (3): 129–131. дои : 10.1038/sj.bmt.1705563 . ПМИД 17245422 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Эшенауэр, Грегори; ДеПестель, Дэрил Д.; Карвер, Пегги Л. (февраль 2007 г.). «Сравнение противогрибковых препаратов эхинокандина» . Терапия и управление клиническими рисками . 3 (1): 71–97. дои : 10.2147/tcrm.2007.3.1.71 . ЧВК 1936290 . ПМИД 18360617 .
^ Доддс Эшли, ES; Льюис, Р; Льюис, Дж. С.; и др. (2006). «Фармакология системных противогрибковых средств» . Клинические инфекционные болезни . 43 (Приложение 1): S28. дои : 10.1086/504492 .
^ Баучер Х.В., Гролл А.Х., Чиу CC, Уолш Т.Дж. (2004). «Новые системные противогрибковые средства: фармакокинетика, безопасность и эффективность» . Наркотики . 64 (18): 1997–2020. дои : 10.2165/00003495-200464180-00001 . ПМИД 15341494 . S2CID 46957874 .
^ Лернбехер Т., Гролл А.Х. (август 2010 г.). «Микафунгин: краткий обзор фармакологии, безопасности и противогрибковой эффективности у педиатрических пациентов». Детская кровь и рак . 55 (2): 229–32. дои : 10.1002/pbc.22449 . ПМИД 20583216 . S2CID 31575233 .
^ Хоспенталь ДР, Ринальди МГ (12 мая 2015 г.). Диагностика и лечение грибковых инфекций . Спрингер. п. 95. ИСБН 978-3-319-13090-3 .
^ Готье ГМ, Норк ТМ, Принс Р., Андес Д. (август 2005 г.). «Субтерапевтическое проникновение каспофунгина в глаза и связанная с ним неудача лечения эндофтальмита Candida albicans». Клинические инфекционные болезни . 41 (3): с27–8. дои : 10.1086/431761 . ПМИД 16007519 .
^ Эшенауэр Г., Депестель Д.Д., Карвер П.Л. (март 2007 г.). «Сравнение противогрибковых препаратов эхинокандина» . Терапия и управление клиническими рисками . 3 (1): 71–97. дои : 10.2147/tcrm.2007.3.1.71 . ЧВК 1936290 . ПМИД 18360617 .
^ Резафунгин по сравнению с каспофунгином в рандомизированном двойном слепом исследовании фазы 2 лечения кандидемии и инвазивного кандидоза - исследование STRIVE | https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa1380/5909460#.X2j03oyvxDQ.twitter

Внешние ссылки

СМИ, связанные с эхинокандинами, на Викискладе?

[pmid12039879-1] Деннинг, Д.В. (июнь 2002 г.). «Эхинокандины: новый класс противогрибковых средств» . Журнал антимикробной химиотерапии . 49 (6): 889–91. дои : 10.1093/jac/dkf045 . ПМИД 12039879 .

[pmid16960253-2] Моррис М.И., Виллманн М. (сентябрь 2006 г.). «Эхинокандины в лечении инвазивных грибковых инфекций, часть 1». Американский журнал аптеки системы здравоохранения . 63 (18): 1693–703. дои : 10.2146/ajhp050464.p1 . ПМИД 16960253 .

[pmid16990627-3] Моррис М.И., Виллманн М. (октябрь 2006 г.). «Эхинокандины в лечении инвазивных грибковых инфекций, Часть 2». Американский журнал аптеки системы здравоохранения . 63 (19): 1813–20. дои : 10.2146/ajhp050464.p2 . ПМИД 16990627 .

[JenniferLong2003-4] Перейти обратно: ^а ^б «Обновление фармакотерапии – Новые противогрибковые препараты: дополнения к существующему арсеналу (Часть 1)» .

[pmid7826015-5] Дебоно М., Горди Р.С. (1994). «Антибиотики, подавляющие развитие клеточной стенки грибов». Ежегодный обзор микробиологии . 48 : 471–97. дои : 10.1146/annurev.mi.48.100194.002351 . ПМИД 7826015 .

[uptodate.com-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с Сучер А.Дж., Шахин Э.Б., Бальцер Х.Э. (октябрь 2009 г.). «Эхинокандины: новейший класс противогрибковых средств». Анналы фармакотерапии . 43 (10): 1647–57. дои : 10.1345/aph.1M237 . ПМИД 19724014 . S2CID 207263606 .

[7] Фармакология Липпинкотта .

[Cancidas_2008-8] Перейти обратно: ^а ^б Кансидас. Информация о назначении препарата - (каспофунгина ацетат) для инъекций. Merck & Co Inc., Станция Уайтхаус, Нью-Джерси, 2008 г.

[pmid14550704-9] Деннинг Д.В. (октябрь 2003 г.). «Эхинокандиновые противогрибковые препараты». Ланцет . 362 (9390): 1142–51. дои : 10.1016/S0140-6736(03)14472-8 . ПМИД 14550704 . S2CID 35067894 .

[archivesoftoxicology2017-10] Чанг К.С., Славин М.А., Чен С.С. (апрель 2017 г.). «Новые разработки и направления клинического применения эхинокандинов». Архив токсикологии . 91 (4): 1613–1621. дои : 10.1007/s00204-016-1916-3 . ПМИД 28180946 . S2CID 31029386 .

[pmid11800269-11] Дуглас CM (2001). «Синтез грибкового бета(1,3)-D-глюкана» . Медицинская микология . 39 (Приложение 1): 55–66. дои : 10.1080/mmy.39.1.55.66 . ПМИД 11800269 .

[pmid11512152-12] Бове А., Латже ЖП (февраль 2001 г.). «Мишени мембран и клеточных стенок Aspergillus fumigatus». Обновления по лекарственной устойчивости . 4 (1): 38–49. дои : 10.1054/drup.2001.0185 . ПМИД 11512152 .

[pmid16652171-13] Уилер Р.Т., Финк Г.Р. (апрель 2006 г.). «Чувствительная к лекарствам генетическая сеть маскирует грибки от иммунной системы» . ПЛОС Патогены . 2 (4): е35. дои : 10.1371/journal.ppat.0020035 . ПМЦ 1447670 . ПМИД 16652171 .

[14] Перлин, Д.С. (1 декабря 2015 г.). «Резистентность к эхинокандину у Candida» . Клинические инфекционные болезни . 61 (Приложение 6): S612-7. дои : 10.1093/cid/civ791 . ПМЦ 4643482 . ПМИД 26567278 .

[15] Вагенер, Йоханнес; Лойко, Вероника (28 декабря 2017 г.). «Недавние открытия о парадоксальном эффекте эхинокандинов» . Журнал грибов . 4 (1): 5. дои : 10.3390/jof4010005 . ПМЦ 5872308 . ПМИД 29371498 .

[16] Чандрасекар, PH (24 января 2007 г.). «Повышенная доза эхинокандинов при инвазивных грибковых инфекциях: золотое дно для пациента или фармацевтической промышленности?» . Трансплантация костного мозга . 39 (3): 129–131. дои : 10.1038/sj.bmt.1705563 . ПМИД 17245422 .

[Comparison_of_echinocandin_antifung-17] Перейти обратно: ^а ^б Эшенауэр, Грегори; ДеПестель, Дэрил Д.; Карвер, Пегги Л. (февраль 2007 г.). «Сравнение противогрибковых препаратов эхинокандина» . Терапия и управление клиническими рисками . 3 (1): 71–97. дои : 10.2147/tcrm.2007.3.1.71 . ЧВК 1936290 . ПМИД 18360617 .

[18] Доддс Эшли, ES; Льюис, Р; Льюис, Дж. С.; и др. (2006). «Фармакология системных противогрибковых средств» . Клинические инфекционные болезни . 43 (Приложение 1): S28. дои : 10.1086/504492 .

[pmid15341494-19] Баучер Х.В., Гролл А.Х., Чиу CC, Уолш Т.Дж. (2004). «Новые системные противогрибковые средства: фармакокинетика, безопасность и эффективность» . Наркотики . 64 (18): 1997–2020. дои : 10.2165/00003495-200464180-00001 . ПМИД 15341494 . S2CID 46957874 .

[pmid20583216-20] Лернбехер Т., Гролл А.Х. (август 2010 г.). «Микафунгин: краткий обзор фармакологии, безопасности и противогрибковой эффективности у педиатрических пациентов». Детская кровь и рак . 55 (2): 229–32. дои : 10.1002/pbc.22449 . ПМИД 20583216 . S2CID 31575233 .

[Hospenthal2015-21] Хоспенталь ДР, Ринальди МГ (12 мая 2015 г.). Диагностика и лечение грибковых инфекций . Спрингер. п. 95. ИСБН 978-3-319-13090-3 .

[pmid16007519-22] Готье ГМ, Норк ТМ, Принс Р., Андес Д. (август 2005 г.). «Субтерапевтическое проникновение каспофунгина в глаза и связанная с ним неудача лечения эндофтальмита Candida albicans». Клинические инфекционные болезни . 41 (3): с27–8. дои : 10.1086/431761 . ПМИД 16007519 .

[pmid18360617-23] Эшенауэр Г., Депестель Д.Д., Карвер П.Л. (март 2007 г.). «Сравнение противогрибковых препаратов эхинокандина» . Терапия и управление клиническими рисками . 3 (1): 71–97. дои : 10.2147/tcrm.2007.3.1.71 . ЧВК 1936290 . ПМИД 18360617 .

[24] Резафунгин по сравнению с каспофунгином в рандомизированном двойном слепом исследовании фазы 2 лечения кандидемии и инвазивного кандидоза - исследование STRIVE | https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa1380/5909460#.X2j03oyvxDQ.twitter

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]