✖


Jump to content

Пенициллин

Страница полузащищена
Чтобы узнать о других значениях, см. Пенициллин (значения) .

Пенициллин
Основная структура пенициллина, где «R» - переменная группа.
Клинические данные
AHFS / Drugs.com Подробная информация для потребителей Micromedex
Маршруты
администрация 		Внутривенно , внутримышечно , внутрь
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
  • В целом: ℞ (только по рецепту).
Фармакокинетические данные
Метаболизм Печень
Период полувыведения От 0,5 до 56 часов
Экскреция Почки

Пенициллины ( P , PCN или PEN ) представляют собой группу β-лактамных антибиотиков, первоначально полученных из Penicillium плесневых грибов , главным образом P. chrysogenum и P. Rubens . Большинство пенициллинов, используемых в клинической практике, синтезируются P. chrysogenum с использованием глубокой ферментации в резервуарах. [2] а затем очищается. [3] [4] Был открыт ряд природных пенициллинов, но в клинической практике используются только два очищенных соединения: пенициллин G ( внутримышечное или внутривенное применение ) и пенициллин V (пероральный). Пенициллины были одними из первых лекарств, эффективных против многих бактериальных инфекций, вызываемых стафилококками и стрептококками . Они до сих пор широко используются при различных бактериальных инфекциях, хотя многие виды бактерий в результате интенсивного использования выработали устойчивость .

Десять процентов населения заявляют об аллергии на пенициллин , но поскольку частота положительных результатов кожных проб снижается на 10% с каждым годом избегания, 90% этих пациентов в конечном итоге могут переносить пенициллин. Кроме того, люди с аллергией на пенициллин обычно могут переносить цефалоспорины (еще одна группа β-лактамов), поскольку иммуноглобулина E (IgE) составляет всего 3%. перекрестная реактивность [5]

Пенициллин был открыт в 1928 году шотландским учёным Александром Флемингом как неочищенный экстракт P. Rubens . [6] Студент Флеминга Сесил Джордж Пейн был первым, кто успешно применил пенициллин для лечения глазной инфекции ( неонатального конъюнктивита ) в 1930 году. Очищенное соединение (пенициллин F) было выделено в 1940 году исследовательской группой под руководством Говарда Флори и Эрнста Бориса Чейна в Университете Флеминга. Оксфорд. Флеминг впервые применил очищенный пенициллин для лечения стрептококкового менингита в 1942 году. [7] 1945 года Нобелевскую премию по физиологии и медицине разделили Чейн, Флеминг и Флори.

Некоторые полусинтетические пенициллины эффективны против более широкого спектра бактерий: к ним относятся антистафилококковые пенициллины , аминопенициллины и антипсевдомонадные пенициллины .

Номенклатура

Термин «пенициллин» определяется как натуральный продукт плесени Penicillium, обладающий противомикробной активностью. [8] Он был придуман Александром Флемингом 7 марта 1929 года, когда он обнаружил антибактериальные свойства Penicillium Rubens . [9] Флеминг объяснил В своей статье 1929 года в Британском журнале экспериментальной патологии , что «чтобы избежать повторения довольно громоздкой фразы «Фильтрат плесневого бульона», будет использоваться название «пенициллин». [10] Таким образом, название отсылает к научному названию формы, описанному Флемингом в его Нобелевской лекции в 1945 году:

Меня часто спрашивали, почему я придумал название «Пенициллин». Я просто следовал совершенно ортодоксальным линиям и придумал слово, которое объясняло, что вещество пенициллин было получено из растения рода Penicillium, точно так же, как много лет назад слово « Дигиталин » было изобретено для вещества, полученного из растения Наперстянка . [11]

В современном использовании термин «пенициллин» используется в более широком смысле для обозначения любого β-лактамного противомикробного препарата, который содержит тиазолидиновое кольцо, слитое с β-лактамным ядром, и может быть, а может и не быть натуральным продуктом. [12] Как и большинство натуральных продуктов, пенициллин присутствует в плесенях Penicillium в виде смеси активных компонентов ( гентамицин — еще один пример натурального продукта, представляющего собой нечеткую смесь активных компонентов). [8] Основные активные компоненты Penicillium перечислены в следующей таблице: [13] [14]

Химическое название номенклатура Великобритании Номенклатура США Относительная потенция
к пенициллину G [15]
2-пентенилпенициллин Пенициллин I Пенициллин Ф [16] 70–82%
Бензилпенициллин Пенициллин II Пенициллин G [17] 100%
р -Гидроксибензилпенициллин Пенициллин III Пенициллин X [18] 130–140%
н- гептилпенициллин Пенициллин IV Пенициллин К [19] 110–120%

Другие второстепенные активные компоненты Penicillium включают пенициллин O , [20] [21] пенициллин U1 и пенициллин U6. Впоследствии было обнаружено, что другие названные компоненты природного пенициллина , такие как пенициллин А, не обладают антибиотической активностью и химически не связаны с пенициллинами-антибиотиками. [8]

Точный состав экстрагированного пенициллина зависит от вида используемой плесени Penicillium и питательной среды, используемой для культивирования плесени. [8] , созданный Флемингом, Оригинальный штамм Penicillium Rubens производит в основном пенициллин F, названный в честь Флеминга. Но пенициллин F нестабилен, его трудно выделить, и он вырабатывается плесенью в небольших количествах. [8]

Основной коммерческий штамм Penicillium chrysogenum (штамм Peoria) продуцирует пенициллин G в качестве основного компонента, когда в качестве культуральной среды используется кукурузный отвар. [8] Когда феноксиэтанол в культуральную среду добавляют или феноксиуксусную кислоту, плесень вместо этого вырабатывает пенициллин V в качестве основного пенициллина. [8]

6-Аминопенициллановая кислота (6-АПК) представляет собой соединение, полученное из пенициллина G. 6-АПК содержит бета-лактамное ядро ​​пенициллина G, но с оторванными боковыми цепями; 6-АПК является полезным предшественником для производства других пенициллинов. Существует множество полусинтетических пенициллинов, производных 6-АПК, которые делятся на три группы: антистафилококковые пенициллины, пенициллины широкого спектра действия и антипсевдомонадные пенициллины. Все полусинтетические пенициллины называются пенициллинами, поскольку все они в конечном итоге происходят из пенициллина G.

Пенициллиновые единицы

  • Одна единица пенициллина G натрия определяется как 0,600 микрограмм. Следовательно, 2 миллиона единиц (2 мегаединицы) пенициллина G составляют 1,2 г. [22]
  • Одна единица калия пенициллина V определяется как 0,625 микрограмма. Следовательно, 400 000 единиц пенициллина V — это 250 мг. [23]

Использование единиц для назначения пенициллина является исторической случайностью и в значительной степени устарело за пределами США. Поскольку первоначальный пенициллин представлял собой нечеткую смесь активных соединений (аморфный желтый порошок), эффективность каждой партии пенициллина варьировалась от партии к партии. Поэтому было невозможно прописать 1 г пенициллина, поскольку активность 1 г пенициллина из одной серии отличалась бы от активности из другой серии. После производства каждую партию пенициллина необходимо было стандартизировать по известной единице пенициллина: затем в каждый стеклянный флакон наполняли необходимое количество единиц. В 1940-х годах стандартным флаконом было 5000 единиц Оксфорда. [24] но в зависимости от партии может содержать от 15 до 20 мг пенициллина. Позже стандартом стал флакон в 1 000 000 международных единиц, который мог содержать от 2,5 до 3 г природного пенициллина (смесь пенициллинов I, II, III и IV и природных примесей). С появлением чистых препаратов пенициллина G (белого кристаллического порошка) нет смысла назначать пенициллин в дозах.

«Единица» пенициллина имела три предыдущих определения, и каждое определение было выбрано как примерно эквивалентное предыдущему.

  • Подразделение Оксфорда или Флори (1941 г.). Первоначально это определялось как минимальное количество пенициллина, растворенного в 50 мл мясного экстракта, которое подавляло бы рост стандартного штамма Staphylococcus aureus ( Оксфордский стафилококк ). Эталонным стандартом была большая партия нечистого пенициллина, хранившаяся в Оксфорде . [25] Позже группа Флори изменила этот анализ на более воспроизводимый «чашечный анализ»: в этом анализе раствор пенициллина содержал одну единицу пенициллина на мл, когда 339 микролитров раствора помещали в «чашку» на пластинку с твердый агар создавал 24-миллиметровую зону ингибирования роста оксфордского стафилококка. [26] : 107  [27] [28]
  • Первый международный стандарт (1944 г.). Одна 8-граммовая партия чистого кристаллического пенициллина G-натрия хранилась в Национальном институте медицинских исследований в Милл-Хилл в Лондоне (Международный стандарт). Одна пенициллиновая единица определялась как 0,6 мкг Международного стандарта. Также был определен нечистый «рабочий стандарт», который был доступен в гораздо больших количествах по всему миру: одна единица рабочего стандарта составляла 2,7 микрограмма (количество на единицу было намного больше из-за примесей). В то же время был усовершенствован чашечный анализ: вместо указания диаметра зоны 24 мм размер зоны был сопоставлен с эталонной кривой, чтобы обеспечить считывание эффективности. [28] [13] [29]
  • Второй международный стандарт (1953 г.). Была получена одна 30-граммовая партия чистого кристаллического пенициллина G натрия: он также хранился в Милл-Хилл. Одна пенициллиновая единица была определена как 0,5988 микрограмма Второго международного стандарта. [30]

Существует более старая единица пенициллина V, которая не эквивалентна нынешней единице пенициллина V. Причина в том, что FDA США ошибочно предположило, что эффективность пенициллина V такая же, как у пенициллина G. Фактически, пенициллин V менее эффективен, чем пенициллин G, и нынешняя единица пенициллина V отражает этот факт.

  • Первая международная единица пенициллина V (1959 г.). Одна единица пенициллина V была определена как 0,590 микрограмм эталонного стандарта, хранящегося в Милл-Хилл в Лондоне. [31] Сейчас этот агрегат устарел.

Аналогичный стандарт был установлен и для пенициллина К. [32]

Типы

Пенициллины состоят из отдельного 4-членного бета-лактамного кольца, а также тиазолидного кольца и боковой цепи R. Основной отличительной чертой вариантов внутри этого семейства является R. заместитель

Эта боковая цепь связана с остатком 6-аминопенициллановой кислоты и приводит к вариациям антимикробного спектра, стабильности и чувствительности к бета-лактамазам каждого типа.

Природные пенициллины

Пенициллин G (бензилпенициллин) впервые был получен из гриба пенициллина , встречающегося в природе. Штамм гриба, используемый сегодня для производства пенициллина G, был создан методом генной инженерии для повышения выхода в производственном процессе. Ни один из других природных пенициллинов (F, K, N, X, O, U1 или U6) в настоящее время не используется в клинической практике.

Полусинтетический пенициллин

Пенициллин V (феноксиметилпенициллин) получают путем добавления предшественника феноксиуксусной кислоты в среду, в которой находится генетически модифицированный штамм. [ сомнительно – обсудить ] пенициллиум . Культивируют гриб

Антибиотики, созданные из 6-АПА

Существуют три основные группы других полусинтетических антибиотиков, родственных пенициллинам. Их синтезируют путем добавления различных боковых цепей к предшественнику 6-АРА , выделенному из пенициллина G. Это антистафилококковые антибиотики, антибиотики широкого спектра действия и антипсевдомонадные антибиотики.

Антистафилококковые антибиотики

Антистафилококковые антибиотики называются так потому, что они устойчивы к расщеплению стафилококковой пенициллиназой . Поэтому их также называют устойчивыми к пенициллиназе.

Антибиотики широкого спектра действия

Эту группу антибиотиков называют «широкого спектра действия», поскольку они активны в отношении широкого спектра грамотрицательных бактерий, таких как Escherichia coli и Salmonella typhi , для которых пенициллин не подходит. Однако в настоящее время резистентность этих организмов является обычным явлением.

Существует множество предшественников ампициллина. Это неактивные соединения, которые расщепляются в кишечнике с выделением ампициллина. Ни один из этих пролекарств ампициллина в настоящее время не используется:

Эпициллин – это аминопенициллин, который никогда не нашел широкого клинического применения.

Антипсевдомонадные антибиотики

Грамотрицательный вид Pseudomonas aeruginosa естественно устойчив ко многим классам антибиотиков. В 1960-х и 1970-х годах было предпринято много попыток разработать антибиотики, активные против видов Pseudomonas . В группе есть два химических класса: карбоксипениинициллины и уреидопенициллины. Все они вводятся инъекционно: ни один препарат нельзя вводить через рот.

Карбоксипенициллины
Уреидопенициллины

Ингибиторы β-лактамаз

Медицинское использование

Термин «пенициллин», когда он используется сам по себе, может относиться к любому из двух химических соединений : пенициллину G или пенициллину V.

Общее имя Химическое название Метод
администрация
Пенициллин V феноксиметилпенициллин оральный
Пенициллин G бензилпенициллин внутривенный
внутримышечный

Пенициллин G

Пенициллин G разрушается желудочной кислотой, поэтому его нельзя принимать внутрь, но можно назначать дозы до 2,4 г (намного выше, чем у пенициллина V). Его вводят внутривенно или внутримышечно. Его можно приготовить в виде нерастворимой соли, и в настоящее время используются два таких препарата: прокаинпенициллин и бензатинбензилпенициллин . Когда необходимо поддерживать высокую концентрацию в крови, пенициллин G необходимо вводить через относительно частые интервалы, поскольку он довольно быстро выводится из кровотока почками.

Пенициллин G лицензирован для лечения септицемии , эмпиемы , пневмонии , перикардита , эндокардита и менингита, вызванных чувствительными штаммами стафилококков и стрептококков. Он также лицензирован для лечения сибирской язвы , актиномикоза , заболеваний шейно-лицевой области, органов грудной клетки и брюшной полости, клостридиальных инфекций , ботулизма , газовой гангрены (с сопутствующей хирургической обработкой и/или хирургическим вмешательством по показаниям), столбняка (в качестве дополнительной терапии к человеческому противостолбнячному иммуноглобулину). ), дифтерия (в качестве дополнительной терапии к антитоксину и для профилактики носительства), рожистый эндокардит, фузоспирохетоз (тяжелые инфекции ротоглотки, нижних дыхательных путей и половых органов), листериозные инфекции, менингит, эндокардит, пастереллезные инфекции, включая бактериемию. и менингит, лихорадка Хаверхилла ; лихорадка от укуса крыс и диссеминированные гонококковые инфекции , менингококковый менингит и/или септицемия, вызванная чувствительными к пенициллину микроорганизмами, и сифилис. [33]

Пенициллин V

Пенициллин V можно принимать внутрь, поскольку он относительно устойчив к желудочной кислоте. Дозы выше 500 мг не полностью эффективны из-за плохой абсорбции. Он используется при тех же бактериальных инфекциях, что и пенициллин G, и является наиболее широко используемой формой пенициллина. [34] Однако он не используется при таких заболеваниях, как эндокардит , когда требуется высокий уровень пенициллина в крови.

Бактериальная восприимчивость

Поскольку устойчивость к пенициллину сейчас настолько распространена, другие антибиотики теперь являются предпочтительным выбором для лечения. Например, пенициллин раньше был препаратом первой линии при инфекциях, вызванных Neisseria gonorrhoeae и Neisseria meningitidis , но больше не рекомендуется для лечения этих инфекций. Устойчивость к пенициллину в настоящее время очень распространена у Staphylococcus aureus , а это означает, что пенициллин не следует использовать для лечения инфекций, вызванных инфекцией S. aureus, если не известно, что инфекционный штамм восприимчив.

Бактерия Восприимчивый (S) Средний (Я) Устойчивый (R)
Золотистый стафилококк ≤0,12 мкг/мл - ≥0,25 мкг/мл
Streptococcus pneumoniae менингит ≤0,06 мкг/мл - ≥0,12 мкг/мл
Streptococcus pneumoniae (не менингит) ≤2 мкг/мл ≥8 мкг/мл
Группа стрептококков Viridans 0,12 мкг/мл 0,25–2 мкг/мл 4 мкг/мл
Листерия моноцитогенная ≤2 мкг/мл - -
Бацилла сибирской язвы ≤0,12 мкг/мл - ≥0,25 мкг/мл

Побочные эффекты

Основная статья: Побочные эффекты пенициллина

Распространенные (≥ 1% людей) побочные реакции, связанные с применением пенициллинов, включают диарею , гиперчувствительность , тошноту , сыпь , нейротоксичность , крапивницу и суперинфекцию (включая кандидоз ). Нечастые побочные эффекты (0,1–1% людей) включают лихорадку , рвоту , эритему , дерматит , ангионевротический отек , судороги (особенно у людей с эпилепсией ) и псевдомембранозный колит . [35] Пенициллин также может вызывать сывороточную болезнь или реакцию, подобную сывороточной болезни, у некоторых людей. Сывороточная болезнь — это реакция гиперчувствительности III типа , которая возникает через одну-три недели после воздействия лекарств, включая пенициллин. Это не настоящая лекарственная аллергия, поскольку аллергия представляет собой реакцию гиперчувствительности I типа , но повторное воздействие возбудителя может привести к анафилактической реакции. [36] [37] Аллергия возникает у 1–10% людей и проявляется кожной сыпью после воздействия. IgE-опосредованная анафилаксия возникает примерно у 0,01% пациентов. [38] [35]

Боль и воспаление в месте инъекции также характерны для парентерально вводимых бензатинбензилпенициллина, бензилпенициллина и, в меньшей степени, прокаинбензилпенициллина. Это состояние известно как ливедоидный дерматит или синдром Николау. [39] [40]

Структура

Химическая структура пенициллина G. Сера и азот пятичленного тиазолидинового кольца показаны желтым и синим цветом соответственно. На изображении видно, что тиазолидиновое кольцо и слитый четырехчленный β -лактам не находятся в одной плоскости .

Термин « пенам » используется для описания общего ядра скелета пенициллинов. Это ядро ​​имеет молекулярную формулу RC 9 H 11 N 2 O 4 S, где R — вариабельная боковая цепь, которая отличает пенициллины друг от друга. Ядро пенама имеет молярную массу 243 г/моль, при этом более крупные пенициллины имеют молярную массу около 450 - например, клоксациллин имеет молярную массу 436 г/моль. 6-АПК (C 8 H 12 N 2 O 3 S) образует основную структуру пенициллинов. Он состоит из закрытого дипептида, образующегося в результате конденсации L-цистеина и D-валина. Это приводит к образованию β-лактамных и тиазолидиновых колец. [41]

Ключевой структурной особенностью пенициллинов является четырехчленное β-лактамное кольцо; этот структурный фрагмент необходим для антибактериальной активности пенициллина. Кольцо β-лактама само по себе слито с пятичленным тиазолидиновым кольцом. Слияние этих двух колец приводит к тому, что β-лактамное кольцо становится более реакционноспособным, чем моноциклические β-лактамы, поскольку два слитых кольца искажают амидную связь β-лактама и, следовательно, устраняют резонансную стабилизацию, обычно присущую этим химическим связям. [42] Ацильная боковая цепь присоединена к β-лактамному кольцу. [43]

Различные β-лактамные антибиотики были получены после химической модификации структуры 6-АПК в ходе синтеза, в частности, путем химических замен в ацильной боковой цепи. Например, первый химически измененный пенициллин, метициллин, имел замены метоксигруппами в положениях 2' и 6' бензольного кольца 6-АРА пенициллина G. [41] Это различие делает метициллин устойчивым к активности β-лактамазы , фермента, благодаря которому многие бактерии естественным образом невосприимчивы к пенициллинам. [44]

Фармакология

Вход в бактерии

Пенициллин может легко проникать в бактериальные клетки грамположительных видов . Это связано с тем, что грамположительные бактерии не имеют внешней клеточной мембраны и просто заключены в толстую клеточную стенку . [45] Молекулы пенициллина достаточно малы, чтобы проходить через пространства гликопротеинов в клеточной стенке. По этой причине грамположительные бактерии очень чувствительны к пенициллину (о чем впервые свидетельствует открытие пенициллина в 1928 г.). [46] ). [47]

Пенициллин или любая другая молекула проникает в грамотрицательные бактерии другим путем. У бактерий более тонкие клеточные стенки, но внешняя поверхность покрыта дополнительной клеточной мембраной, называемой внешней мембраной. Наружная мембрана представляет собой липидный слой ( липополисахаридная цепь), который блокирует прохождение водорастворимых ( гидрофильных ) молекул, таких как пенициллин. Таким образом, он действует как первая линия защиты от любого токсического вещества, что является причиной относительной устойчивости к антибиотикам по сравнению с грамположительными видами. [48] Но пенициллин все же может проникать в грамотрицательные виды путем диффузии через водные каналы, называемые поринами (белками внешней мембраны), которые диспергированы среди жирных молекул и могут транспортировать питательные вещества и антибиотики в бактерии. [49] Порины достаточно велики, чтобы обеспечить диффузию большинства пенициллинов, но скорость диффузии через них определяется конкретным размером молекул лекарства. Например, пенициллин G имеет большие размеры и медленно проникает через порины; в то время как более мелкие ампициллин и амоксициллин диффундируют гораздо быстрее. [50] Напротив, крупный ванкомицин не может проходить через порины и, следовательно, неэффективен для грамотрицательных бактерий. [51] Размер и количество поринов у разных бактерий различны. В результате действия двух факторов — размера пенициллина и порина — грамотрицательные бактерии могут быть невосприимчивы или иметь различную степень чувствительности к конкретному пенициллину. [52]

Механизм действия

Основная статья: Бета-лактамный антибиотик
Грамотрицательные бактерии, которые пытаются расти и делиться в присутствии пенициллина, терпят неудачу и вместо этого теряют свои клеточные стенки. [53]
Пенициллин и другие β-лактамные антибиотики действуют путем ингибирования пенициллинсвязывающих белков , которые обычно катализируют сшивку клеточных стенок бактерий.

Пенициллин убивает бактерии, подавляя завершение синтеза пептидогликанов , структурного компонента бактериальной клеточной стенки . Он специфически ингибирует активность ферментов, которые необходимы для сшивания пептидогликанов на заключительном этапе биосинтеза клеточной стенки. Он делает это путем связывания пенициллинсвязывающих белков с β-лактамным кольцом — структурой, обнаруженной в молекулах пенициллина. [54] [55] Это приводит к ослаблению клеточной стенки из-за меньшего количества поперечных связей и означает, что вода бесконтрольно поступает в клетку, поскольку она не может поддерживать правильный осмотический градиент. клеток Это приводит к лизису и гибели .

Бактерии постоянно реконструируют свои пептидогликановые клеточные стенки, одновременно строя и разрушая части клеточной стенки по мере роста и деления. На последних стадиях биосинтеза пептидогликана образуется пентапептид уридиндифосфат- N -ацетилмурамовой кислоты (UDP-MurNAc), в котором четвертая и пятая аминокислоты представляют собой D -аланил- D -аланин. Перенос D-аланина осуществляется (катализируется) ферментом DD -транспептидазой ( к такому типу относятся пенициллин-связывающие белки ). [50] Структурная целостность бактериальной клеточной стенки зависит от перекрестного связывания UDP-MurNAc и N -ацетилглюкозамина. [56] Пенициллин и другие β-лактамные антибиотики действуют как аналог D -аланина- D -аланина (дипептида) в UDP-MurNAc из-за конформационного сходства. Затем DD-транспептидаза связывает четырехчленное β-лактамное кольцо пенициллина вместо UDP-MurNAc. [50] Как следствие, DD-транспептидаза инактивируется, блокируется образование поперечных связей между UDP-MurNAc и N -ацетилглюкозамином, в результате чего развивается дисбаланс между продукцией и деградацией клеточной стенки, вызывающий быструю гибель клетки. [57]

Ферменты, которые гидролизуют поперечные связи пептидогликана, продолжают функционировать, даже если те, которые образуют такие поперечные связи, этого не делают. Это ослабляет клеточную стенку бактерии, и осмотическое давление становится все более некомпенсированным, что в конечном итоге приводит к гибели клеток ( цитолиз ). Кроме того, накопление предшественников пептидогликана вызывает активацию гидролаз и аутолизинов бактериальной клеточной стенки, которые дополнительно переваривают пептидогликаны клеточной стенки. Небольшой размер пенициллинов увеличивает их эффективность, позволяя им проникать на всю глубину клеточной стенки. Это контрастирует с гликопептидными антибиотиками ванкомицином и тейкопланином , которые намного крупнее пенициллинов. [58]

Грамположительные бактерии называются протопластами , когда они теряют клеточные стенки. Грамотрицательные не теряют полностью клеточных стенок и называются сферопластами . бактерии после обработки пенициллином [53]

Пенициллин демонстрирует синергический эффект с аминогликозидами , поскольку ингибирование синтеза пептидогликанов позволяет аминогликозидам легче проникать через клеточную стенку бактерий, что позволяет им нарушать синтез бактериального белка внутри клетки. Это приводит к снижению MBC для восприимчивых организмов. [59]

Пенициллины, как и другие β блокируют не только деление бактерий, в том числе цианобактерий и деление цианелл, фотосинтетических органелл глаукофитов -лактамные антибиотики , , деление хлоропластов мохообразных , но . Напротив, они не оказывают влияния на пластиды высокоразвитых сосудистых растений . Это подтверждает эндосимбиотическую теорию эволюции . пластидного деления у наземных растений [60]

Некоторые бактерии вырабатывают ферменты, разрушающие β-лактамное кольцо, называемые β-лактамазами , которые делают бактерии устойчивыми к пенициллину. Поэтому некоторые пенициллины модифицируются или назначаются вместе с другими препаратами для использования против устойчивых к антибиотикам бактерий или у пациентов с ослабленным иммунитетом. Применение клавулановой кислоты или тазобактама, ингибиторов β-лактамаз, наряду с пенициллином придает пенициллину активность в отношении бактерий, продуцирующих β-лактамазу. Ингибиторы β-лактамаз необратимо связываются с β-лактамазой, предотвращая разрушение бета-лактамных колец на молекуле антибиотика. Альтернативно, флуклоксациллин представляет собой модифицированный пенициллин, который обладает активностью против бактерий, продуцирующих β-лактамазу, благодаря ацильной боковой цепи, которая защищает бета-лактамное кольцо от β-лактамазы. [38]

Фармакокинетика

Пенициллин имеет низкое связывание с белками плазмы. Биодоступность . пенициллина зависит от типа: пенициллин G имеет низкую биодоступность, менее 30%, тогда как пенициллин V имеет более высокую биодоступность, от 60 до 70% [61]

Пенициллин имеет короткий период полураспада и выводится через почки. [61] Это означает, что его необходимо принимать не менее четырех раз в день, чтобы поддерживать адекватный уровень пенициллина в крови. Поэтому в ранних руководствах по использованию пенициллина рекомендовалось делать инъекции пенициллина каждые три часа, а дозировка пенициллина была описана как попытка наполнить ванну с вынутой пробкой. [8] В этом больше нет необходимости, поскольку гораздо большие дозы пенициллина дешевы и легко доступны; однако некоторые авторитеты рекомендуют по этой причине использовать постоянные инфузии пенициллина. [62]

Сопротивление

Когда Александр Флеминг открыл сырой пенициллин в 1928 году, он сделал одно важное наблюдение: на многие бактерии пенициллин не влияет. [46] Это явление было обнаружено Эрнстом Чейном и Эдвардом Абрахамом при попытке точно определить пенициллин. В 1940 году они обнаружили, что невосприимчивые бактерии, такие как Escherichia coli, производят специфические ферменты, которые могут расщеплять молекулы пенициллина, делая их, таким образом, устойчивыми к антибиотику. Они назвали фермент пенициллиназой . [63] Пенициллиназа теперь классифицируется как член ферментов, называемых β-лактамазами. Эти β-лактамазы в природе присутствуют во многих других бактериях, и многие бактерии производят их при постоянном воздействии антибиотиков. У большинства бактерий устойчивость может осуществляться посредством трех различных механизмов: снижения проницаемости бактерий, снижения аффинности связывания пенициллин-связывающих белков (PBP) или разрушения антибиотика за счет экспрессии β-лактамазы. [64] Используя любой из них, бактерии обычно развивают устойчивость к различным антибиотикам — явление, называемое множественной лекарственной устойчивостью .

Реальный процесс механизма сопротивления может быть очень сложным. В случае пониженной проницаемости у бактерий механизмы различны у грамположительных и грамотрицательных бактерий. У грамположительных бактерий блокировка пенициллина обусловлена ​​изменениями клеточной стенки. Например, устойчивость S. aureus к ванкомицину обусловлена ​​дополнительным синтезом пептидогликана, который делает клеточную стенку намного толще, предотвращая эффективное проникновение пенициллина. [47] Резистентность грамотрицательных бактерий обусловлена ​​мутационными изменениями в структуре и количестве поринов. [52] У таких бактерий, как Pseudomonas aeruginosa , количество пор снижено; тогда как у таких бактерий, как виды Enterobacter , Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae , существуют модифицированные порины, такие как неспецифические порины (такие как группы OmpC и OmpF), которые не могут транспортировать пенициллин. [65]

Сопротивление, обусловленное изменениями PBP, весьма разнообразно. Распространенный случай встречается у Streptococcus pneumoniae , где имеется мутация в гене PBP, а мутантные PBP имеют пониженную аффинность связывания с пенициллинами. [66] имеется шесть мутантных PBP У S. pneumoniae , из которых PBP1a, PBP2b, PBP2x и иногда PBP2a ответственны за снижение аффинности связывания. [67] S. aureus может активировать скрытый ген, который продуцирует другой PBP, PBD2, который имеет низкую аффинность связывания с пенициллинами. [68] Существует другой штамм S. aureus, называемый метициллин-резистентным S. aureus (MRSA), который устойчив не только к пенициллину и другим β-лактамам, но и к большинству антибиотиков. Бактериальный штамм появился после появления метициллина в 1959 году. [44] При MRSA мутации в генах ( система mec ) PBP приводят к образованию варианта белка под названием PBP2a (также называемого PBP2'), [69] при этом делая четыре нормальных PBP. PBP2a имеет низкую аффинность связывания с пенициллином, а также не имеет активности гликозилтрансферазы, необходимой для полного синтеза пептидогликана (который осуществляется четырьмя нормальными PBP). [67] У Helicobacter cinaedi имеется множество мутаций в разных генах, которые создают варианты PBP. [70]

Ферментативное разрушение β-лактамазами является важнейшим механизмом устойчивости к пенициллину. [71] и описывается как «самая большая угроза использованию [пенициллинов]». [72] Это был первый обнаруженный механизм устойчивости к пенициллину. В ходе экспериментов по очистке и проверке биологической активности пенициллина в 1940 году было обнаружено, что E. coli нечувствительна. [73] Причина была обнаружена в выработке фермента пенициллиназы (следовательно, первой известной β-лактамазы) в E. coli , который легко расщепляет пенициллин. [63] Существует более 2000 типов β-лактамаз, каждый из которых имеет уникальную аминокислотную последовательность и, следовательно, ферментативную активность. [72] Все они способны гидролизовать β-лактамные кольца, но их точные сайты-мишени различны. [74] Они секретируются на поверхности бактерий в больших количествах у грамположительных бактерий, но в меньшем количестве у грамотрицательных видов. Следовательно, при смешанной бактериальной инфекции грамположительные бактерии могут защищать чувствительные к пенициллину грамотрицательные клетки. [50]

существуют необычные механизмы У P. aeruginosa , при которых может наблюдаться устойчивость, опосредованная биопленками, и образование персистерных клеток, устойчивых к множеству лекарств . [75]

История

Основная статья: История пенициллина

Открытие

Основная статья: Открытие пенициллина
Образец плесени пенициллия , подаренный Александром Флемингом Дугласу Маклеоду, 1935 год.

Начиная с конца 19 века появились сообщения об антибактериальных свойствах плесени Penicillium , но ученые не смогли понять, какой процесс вызывает этот эффект. [76] Шотландский врач Александр Флеминг из больницы Святой Марии в Лондоне (ныне часть Имперского колледжа ) был первым, кто доказал, что Penicillium Rubens обладает антибактериальными свойствами. [77] 3 сентября 1928 года он случайно заметил, что грибковое заражение бактериальной культуры ( Staphylococcus aureus ), по-видимому, убивает бактерии. Он подтвердил это наблюдение новым экспериментом 28 сентября 1928 года. [78] [79] Он опубликовал свой эксперимент в 1929 году и назвал антибактериальное вещество (экстракт гриба) пенициллином. [46]

К. Дж. Ла Туш идентифицировал гриб как Penicillium rubrum реклассифицировал его (позже Чарльз Том как P. notatum и P. chrysogenum , но позже исправил как P. Rubens ). [80] Флеминг выразил первоначальный оптимизм по поводу того, что пенициллин будет полезным антисептиком из-за его высокой эффективности и минимальной токсичности по сравнению с другими антисептиками того времени, и отметил его лабораторную ценность при выделении Bacillus influenzae (теперь называемой Haemophilus influenzae ). [81] [82]

Флеминг никого не убедил в важности своего открытия. [81] Во многом это произошло потому, что пенициллин было настолько трудно выделить, что его разработка в качестве лекарства казалась невозможной. Предполагается, что если бы Флемингу удалось больше заинтересовать других ученых своей работой, пенициллин, возможно, был бы разработан несколькими годами раньше. [81]

Важность его работы была признана размещением 19 ноября 1999 года Международного исторического химического памятника в Лабораторном музее Александра Флеминга в Лондоне. [83]

Разработка и медицинское применение

Ховард Флори (на фото), Александр Флеминг и Эрнст Чейн получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1945 году за работу над пенициллином.

В 1930 году Сесил Джордж Пейн, патолог Королевского лазарета в Шеффилде успешно вылечил офтальмию новорожденных , гонококковую инфекцию у младенцев, с помощью пенициллина (экстракт грибка). , 25 ноября 1930 года [84] [85] [86]

В 1940 году австралийский учёный Говард Флори (впоследствии барон Флори) и группа исследователей ( Эрнст Чейн , Эдвард Абрахам , Артур Дункан Гарднер , Норман Хитли , Маргарет Дженнингс , Джин Орр-Юинг и Артур Гордон Сандерс) в Школе сэра Уильяма Данна Патология Оксфордского университета добилась прогресса в получении концентрированного пенициллина из грибкового культурального бульона, который показал как in vitro , так и in vivo . бактерицидное действие [87] [88] В 1941 году они лечили полицейского Альберта Александра с тяжелой инфекцией лица; его состояние улучшилось, но затем закончились запасы пенициллина, и он умер. Впоследствии еще несколько пациентов прошли успешное лечение. [89] В декабре 1942 года выжившие после пожара в Кокоанат-Гроув в Бостоне стали первыми пациентами с ожогами, которых успешно вылечили пенициллином. [90]

Первое успешное использование чистого пенициллина произошло в 1942 году, когда Флеминг вылечил Гарри Ламберта от инфекции нервной системы (стрептококковый менингит ), которая в противном случае была бы смертельной. К тому времени оксфордская команда смогла произвести лишь небольшое количество. Флори охотно отдал Флемингу единственный доступный образец. У Ламберта началось улучшение уже на следующий день лечения, и он полностью вылечился в течение недели. [91] [92] Флеминг опубликовал результаты своего клинического исследования в журнале The Lancet в 1943 году. [7] После прорыва в медицине 5 апреля 1943 года британский военный кабинет учредил Комитет по пенициллину, который привел к проектам массового производства . [93] [94]

Массовое производство

Когда медицинское применение было установлено, команда Оксфорда обнаружила, что невозможно производить пригодные для использования количества в их лаборатории. [89] Не сумев убедить британское правительство, Флори и Хитли в июне 1941 года отправились в США со своими образцами пресс-форм, чтобы заинтересовать правительство США крупномасштабным производством. [95] Они обратились в Северную региональную исследовательскую лабораторию Министерства сельского хозяйства США (NRRL, ныне Национальный центр исследований в области сельскохозяйственного использования ) в Пеории, штат Иллинойс, где были созданы мощности для крупномасштабной ферментации. [96] Сразу же последовала массовая культура плесени и поиск лучших форм. [95]

14 марта 1942 года первый пациент был пролечен от стрептококкового сепсиса американским пенициллином производства компании Merck & Co. [97] Половина общего количества препарата, произведенного в то время, была использована для лечения одной пациентки, Энн Миллер. [98] К июню 1942 года в США было достаточно пенициллина для лечения десяти пациентов. [99] В июле 1943 года Совет военного производства разработал план массовой раздачи запасов пенициллина войскам союзников, сражавшимся в Европе. [100] Результаты исследований ферментации кукурузного настоя в NRRL позволили Соединенным Штатам произвести 2,3 миллиона доз ко времени вторжения в Нормандию весной 1944 года. После всемирных поисков в 1943 году была обнаружена заплесневелая дыня. на в Пеории, штат Иллинойс, рынке Было обнаружено, что он содержит лучший штамм плесени для производства с использованием процесса замачивания кукурузного щелока. [101] Pfizer Ученый компании Джаспер Х. Кейн предложил использовать метод глубокой ферментации для производства больших количеств пенициллина фармацевтического качества. [102] [26] : 109  Крупномасштабное производство стало результатом разработки инженером-химиком Маргарет Хатчинсон Руссо установки для глубокого брожения . [103] Как прямой результат войны и Управления военного производства, к июню 1945 года производилось более 646 миллиардов единиц техники в год. [100]

Дж. Рэймонд Реттью внес значительный вклад в американскую военную кампанию, разработав методы производства пенициллина в коммерческих количествах, при этом он объединил свои знания о грибной икре с функцией сепаратора сливок Sharples. [104] К 1943 году лаборатория Реттью производила большую часть пенициллина в мире. Во время Второй мировой войны пенициллин существенно повлиял на количество смертей и ампутаций, вызванных инфицированными ранами среди союзных войск, спасая примерно 12–15% жизней. [105] Однако доступность была сильно ограничена из-за сложности производства больших количеств пенициллина и быстрого почечного клиренса препарата, что требовало частого приема. Методы массового производства пенициллина были запатентованы Эндрю Джексоном Мойером в 1945 году. [106] [107] [108] посоветовал Флори не запатентовал пенициллин, поскольку сэр Генри Дейл ему сделать это неэтично. [89]

Пенициллин активно выводится из организма, и около 80% дозы пенициллина выводится из организма в течение трех-четырех часов после приема. Действительно, в раннюю эпоху пенициллина этот препарат был настолько дефицитен и так высоко ценился, что стало обычным делом собирать мочу у пациентов, проходящих лечение, чтобы пенициллин в моче можно было изолировать и использовать повторно. [109] Это не было удовлетворительным решением, поэтому исследователи искали способ замедлить выведение пенициллина. Они надеялись найти молекулу, которая могла бы конкурировать с пенициллином за переносчик органической кислоты, ответственный за выведение, так, чтобы переносчик преимущественно выделял конкурирующую молекулу, а пенициллин сохранялся. препарат пробенецид урикозурический . Подходящим оказался При совместном применении пробенецида и пенициллина пробенецид конкурентно ингибирует выведение пенициллина, увеличивая концентрацию пенициллина и продлевая его активность. В конце концов, появление методов массового производства и полусинтетических пенициллинов решило проблемы с поставками, поэтому использование пробенецида сократилось. [109] Однако пробенецид по-прежнему эффективен при некоторых инфекциях, требующих особенно высоких концентраций пенициллинов. [110]

После Второй мировой войны Австралия была первой страной, сделавшей этот препарат доступным для гражданского использования. В США пенициллин стал доступен широкой публике 15 марта 1945 года. [111]

Флеминг, Флори и Чейн разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1945 года за разработку пенициллина.

  • Техник, готовящий пенициллин, 1943 год.
    Техник, готовящий пенициллин, 1943 год.
  • Пенициллин начал массово производиться в 1944 году.
    Пенициллин начал массово производиться в 1944 году.
  • Плакат времен Второй мировой войны, восхваляющий использование пенициллина
    Плакат времен Второй мировой войны, восхваляющий использование пенициллина
  • Дороти Ходжкин определила химическую структуру пенициллина.
    Дороти Ходжкин определила химическую структуру пенициллина.

Определение структуры и полный синтез

Модель структуры пенициллина Дороти Ходжкин.

Химическая структура пенициллина была впервые предложена Эдвардом Абрахамом в 1942 году. [87] и позже было подтверждено в 1945 году с помощью рентгеновской кристаллографии Дороти Кроуфут Ходжкин , которая также работала в Оксфорде. [112] Позже, в 1964 году, она получила Нобелевскую премию по химии за это и другие определения структуры.

Химик Джон Шиэн из Массачусетского технологического института (MIT) завершил первый химический синтез пенициллина в 1957 году. [113] [114] [115] Шиэн начал свои исследования синтеза пенициллина в 1948 году и в ходе этих исследований разработал новые методы синтеза пептидов , а также новые защитные группы — группы, которые маскируют реакционную способность определенных функциональных групп. [115] [116] Хотя первоначальный синтез, разработанный Шиханом, не подходил для массового производства пенициллинов, одним из промежуточных соединений в синтезе Шиэна была 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК), ядро ​​пенициллина. [113] [114] [115] [117]

6-APA была обнаружена исследователями из Beecham Research Laboratories (позже Beecham Group ) в Суррее в 1957 году (опубликовано в 1959 году). [118] Присоединение различных групп к «ядру» пенициллина 6-АПК позволило создать новые формы пенициллинов, более универсальные и обладающие лучшей активностью. [119]

Развитие пенициллина

Узкий диапазон излечимых заболеваний или «спектр активности» пенициллинов, наряду с плохой активностью перорально активного феноксиметилпенициллина, привели к поиску производных пенициллина, которые могли бы лечить более широкий спектр инфекций. Выделение 6-АРА, ядра пенициллина, позволило получить полусинтетические пенициллины с различными улучшениями по сравнению с бензилпенициллином (биодоступность, спектр, стабильность, переносимость).

Первой крупной разработкой стал ампициллин, появившийся в 1961 году. Он обладал более широким спектром действия, чем любой из оригинальных пенициллинов. Дальнейшая разработка привела к появлению пенициллинов, устойчивых к β-лактамазам, включая флуклоксациллин, диклоксациллин и метициллин. Они были значимы из-за своей активности против видов бактерий, продуцирующих β-лактамазу, но были неэффективны против метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus aureus (MRSA), которые появились впоследствии. [120]

Еще одним развитием линии истинных пенициллинов стали антипсевдомонадные пенициллины, такие как карбенициллин, тикарциллин и пиперациллин, полезные благодаря своей активности против грамотрицательных бактерий. Однако полезность β-лактамного кольца была такова, что родственные антибиотики, включая мециллинамы, карбапенемы и, что наиболее важно, цефалоспорины, все еще сохраняют его в центре своей структуры. [121]

Производство

Ферментор (биореактор) 1957 года выпуска, используемый для выращивания плесени Penicillium .

Пенициллин получают путем ферментации различных видов сахара грибом Penicillium Rubens . [122] В процессе ферментации образуется пенициллин в качестве вторичного метаболита , когда рост грибка подавляется стрессом. [122] Путь биосинтеза, описанный ниже, подвергается ингибированию по принципу обратной связи с участием побочного продукта. L -лизин ингибирует фермент гомоцитратсинтазу . [123]

α-кетоглутарат + AcCoA → гомоцитрат → L -α-аминоадипиновая кислота → L -лизин + β-лактам

Клетки Penicillium выращивают с использованием метода, называемого периодической культурой с подпиткой, при котором клетки постоянно подвергаются стрессу, необходимому для индукции производства пенициллина. Хотя использование глюкозы в качестве источника углерода подавляет ферменты биосинтеза пенициллина, лактоза не оказывает никакого эффекта, а уровень щелочного pH подавляет эту регуляцию. Избыток фосфатов , доступного кислорода и использование аммония в качестве источника азота подавляют выработку пенициллина, в то время как метионин может действовать как единственный источник азота/серы со стимулирующим эффектом. [124]

Биотехнологический Penicillium метод направленной эволюции был применен для получения путем мутации большого числа штаммов . Эти методы включают подверженную ошибкам ПЦР , перетасовку ДНК , ITCHY и ПЦР с перекрытием цепей .

Полусинтетические пенициллины получают из ядра пенициллина 6-АРА.

Биосинтез

Биосинтез пенициллина G

В целом, существует три основных и важных этапа биосинтеза пенициллина G (бензилпенициллина).

  • Первым шагом является конденсация трех аминокислот — L -α-аминоадипиновой кислоты, L -цистеина и L -валина в трипептид . [125] [126] [127] Прежде чем конденсироваться в трипептид, аминокислота L -валин должна подвергнуться эпимеризации и превратиться в D -валин. [128] [129] Конденсированный трипептид называется δ-( L -α-аминоадипил) -L- цистеин- D -валин (ACV). Реакция конденсации и эпимеризация катализируются ферментом δ-( L -α-аминоадипил) -L -цистеин -D -валин-синтетазой (ACVS), нерибосомальной пептидной синтетазой или NRPS.
  • Вторым этапом биосинтеза пенициллина G является окислительное превращение линейного ACV в бициклический промежуточный продукт изопенициллин N с помощью изопенициллин-N-синтазы (IPNS), который кодируется геном pcbC . [125] [126] Изопенициллин N является очень слабым промежуточным продуктом, поскольку не проявляет сильной антибиотической активности. [128]
  • Последней стадией является трансамидирование изопенициллин N N-ацилтрансферазой , при котором α-аминоадипильная боковая цепь изопенициллина N удаляется и заменяется фенилацетильной боковой цепью. Эта реакция кодируется геном penDE , уникальным в процессе получения пенициллинов. [125]

См. также

Ссылки

  1. ^ Уоллинг А.Д. (15 сентября 2006 г.). «Советы из других журналов: использование антибиотиков во время беременности и лактации» . Американский семейный врач . 74 (6): 1035. Архивировано из оригинала 15 декабря 2016 года . Проверено 25 сентября 2015 г.
  2. ^ «Национальные исторические химические достопримечательности Американского химического общества. Производство пенициллина посредством глубокой ферментации» . Американское химическое общество . 12 июня 2008 г. Архивировано из оригинала 24 октября 2020 г. Проверено 15 июня 2022 г.
  3. ^ Баррейро К., Гарсиа-Эстрада К. (апрель 2019 г.). «Протеомика и Penicillium chrysogenum: раскрытие секретов производства пенициллина». Журнал протеомики . 198 . Эльзевир: 119–131. дои : 10.1016/j.jprot.2018.11.006 . ПМИД   30414515 . S2CID   53250114 .
  4. ^ Мештрович Т (29 августа 2018 г.). «Производство пенициллина» . Новости Медицинские науки о жизни . Архивировано из оригинала 4 апреля 2023 г. Проверено 15 июня 2022 г.
  5. ^ Ванат М., Антьеренс С., Батлер CC, Савик Л., Савик С., Павитт Ш. и др. (июнь 2021 г.). «Лечение аллергии на пенициллин в первичной медико-санитарной помощи: качественное исследование с участием пациентов и врачей первичной медико-санитарной помощи» . Семейная практика BMC . 22 (1): 112. дои : 10.1186/s12875-021-01465-1 . ПМЦ   8194168 . ПМИД   34116641 .
  6. ^ Лалчхандама К. (2020). «Переоценка соплей и плесени Флеминга» . Научное видение . 20 (1): 29–42. дои : 10.33493/scivis.20.01.03 .
  7. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Флеминг А (1943). «Стрептококковый менингит, лечение пенициллином». Ланцет . 242 (6267): 434–438. дои : 10.1016/S0140-6736(00)87452-8 .
  8. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д и ж г час Робинсон Ф.А. (июль 1947 г.). «Химия пенициллина». Аналитик . 72 (856): 274–6. Бибкод : 1947Ана....72..274R . дои : 10.1039/an9477200274 . ПМИД   20259048 .
  9. ^ Диггинс ФВ (1999). «Правдивая история открытия пенициллина с опровержением дезинформации в литературе». Британский журнал биомедицинской науки . 56 (2): 83–93. ПМИД   10695047 .
  10. ^ Крылов А.К. (1929). «[Гастроэнтерологические аспекты клинической картины внутренних болезней]» . Терапевтический архив . 63 (2): 139–41. ПМК   2041430 . ПМИД   2048009 . ; Перепечатано как Флеминг А. (1979). «Об антибактериальном действии культур Penicillium с особым упором на их использование при выделении B. influenzae» . Британский журнал экспериментальной патологии . 60 (1): 3–13. JSTOR   4452419 . ПМК   2041430 .
  11. ^ Флеминг А (1945). «Нобелевская лекция» . www.nobelprize.org . Архивировано (PDF) из оригинала 31 марта 2018 г. Проверено 19 июля 2020 г.
  12. ^ Патрик Г.Л. (2017). Медицинская химия (6-е изд.). Оксфорд, Великобритания: Издательство Оксфордского университета. п. 425. ИСБН  978-0198749691 .
  13. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б «Рекомендации Международной конференции по пенициллину». Наука . 101 (2611): 42–43. 12 января 1945 г. Бибкод : 1945Sci...101...42. . дои : 10.1126/science.101.2611.42 . ПМИД   17758593 .
  14. ^ Комитет медицинских исследований, Совет медицинских исследований (1945). «Химия пенициллина» . Наука . 102 (2660). Американская ассоциация содействия развитию науки: 627–629. Бибкод : 1945Sci...102..627M . дои : 10.1126/science.102.2660.627 . ISSN   0036-8075 . JSTOR   1673446 . ПМИД   17788243 . Архивировано из оригинала 9 мая 2022 года . Проверено 9 мая 2022 г.
  15. ^ Игл H (июль 1946 г.). «Относительная активность пенициллинов F, G, K и X против спирохет и стрептококков in vitro» . Журнал бактериологии . 52 (1): 81–8. дои : 10.1128/JB.52.1.81-88.1946 . ПМК   518141 . ПМИД   16561156 .
  16. ^ «Пенициллин Ф» . ПабХим . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека. Архивировано из оригинала 07 мая 2021 г. Проверено 26 декабря 2020 г.
  17. ^ «Пенициллин Г» . ПабХим . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека. Архивировано из оригинала 25 декабря 2020 г. Проверено 26 декабря 2020 г.
  18. ^ «Пенициллин Х» . ПабХим . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека. Архивировано из оригинала 5 мая 2021 г. Проверено 26 декабря 2020 г.
  19. ^ «Пенициллин К» . ПабХим . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека. Архивировано из оригинала 06 мая 2021 г. Проверено 26 декабря 2020 г.
  20. ^ «Пенициллин О» . ПабХим . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека. Архивировано из оригинала 5 мая 2021 г. Проверено 26 декабря 2020 г.
  21. ^ Фишман Л.С., Хьюитт В.Л. (сентябрь 1970 г.). «Природные пенициллины». Медицинские клиники Северной Америки . 54 (5): 1081–99. дои : 10.1016/S0025-7125(16)32579-2 . ПМИД   4248661 .
  22. ^ Род Фармасьютикалс (30 ноября 2020 г.). «Бензилпенициллин натрия 1200 мг порошок для инъекций» . Справочник электронных лекарств . Datapharm Ltd. Архивировано из оригинала 15 января 2021 г. Проверено 28 декабря 2020 г.
  23. ^ Сандоз ГмбХ. «Пенициллин-ВК» (PDF) . FDA США. Архивировано (PDF) из оригинала 21 января 2021 г. Проверено 28 декабря 2020 г.
  24. ^ «Пенициллин, 5000 Оксфордских единиц» . Национальный музей американской истории . Центр Беринга, Вашингтон, округ Колумбия Архивировано из оригинала 06 мая 2021 г. . Проверено 28 декабря 2020 г.
  25. ^ Робинсон Г.Л. (февраль 1947 г.). «Пенициллины в общей практике» . Последипломный медицинский журнал . 23 (256): 86–92. дои : 10.1136/pgmj.23.256.86 . ПМК   2529492 . ПМИД   20284177 .
  26. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Гринвуд Д. (2008). Противомикробные препараты: хроника медицинского триумфа двадцатого века . Оксфорд, Великобритания: Издательство Оксфордского университета. п. 107. ИСБН  978-0-19-953484-5 .
  27. ^ Абрахам Э.П., Чейн Э., Флетчер С.М., Гарднер А.Д., Хитли Н.Г., Дженнингс М.А. и др. (1941). «Дальнейшие наблюдения за пенициллином». Ланцет . 238 (6155): 177–189. дои : 10.1016/S0140-6736(00)72122-2 .
  28. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Фостер Дж.В., Вудрафф Х.Б. (август 1943 г.). «Микробиологические аспекты пенициллина: I. Методы анализа» . Журнал бактериологии . 46 (2): 187–202. дои : 10.1128/JB.46.2.187-202.1943 . ПМК   373803 . ПМИД   16560688 .
  29. ^ Хартли П. (июнь 1945 г.). «Мировой стандарт и единицы пенициллина». Наука . 101 (2634): 637–8. Бибкод : 1945Sci...101..637H . дои : 10.1126/science.101.2634.637 . ПМИД   17844083 .
  30. ^ Хамфри Дж. Х., Мюссе М. В., Перри В. Л. (1953). «Второй международный стандарт пенициллина» . Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 9 (1): 15–28. ПМК   2542105 . ПМИД   13082387 .
  31. ^ Хамфри Дж. Х., Лайтбаун Дж. В., Массетт М. В. (1959). «Международный стандарт на феноксиметилпенициллин» . Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 20 (6): 1221–7. ПМЦ   2537888 . ПМИД   14405369 .
  32. ^ Хамфри Дж. Х., Лайтбаун Дж. В. (1954). «Международный эталонный препарат пенициллина К» . Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 10 (6): 895–9. ПМК   2542178 . ПМИД   13199652 .
  33. ^ «Пенициллин G для инъекций калия, USP» (PDF) . FDA США. Июль 2016 г. Архивировано (PDF) из оригинала 1 апреля 2021 г. Проверено 28 декабря 2020 г.
  34. ^ Панди Н., Каселла М. (2020), «Бета-лактамные антибиотики» , StatPearls , Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing, PMID   31424895 , заархивировано из оригинала 15 декабря 2020 г. , получено 5 января 2021 г.
  35. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Росси С., изд. (2006). Справочник австралийских лекарственных средств . Аделаида: Справочник австралийских лекарств. ISBN  978-0-9757919-2-9 .
  36. ^ Бхаттачарья С. (январь 2010 г.). «Факты об аллергии на пенициллин: обзор» . Журнал передовых фармацевтических технологий и исследований . 1 (1): 11–7. дои : 10.4103/2231-4040.70513 . ПМЦ   3255391 . ПМИД   22247826 .
  37. ^ Блюменталь К.Г., Питер Дж.Г., Трубиано Дж.А., Филлипс Э.Дж. (январь 2019 г.). «Аллергия на антибиотики» . Ланцет . 393 (10167): 183–198. дои : 10.1016/S0140-6736(18)32218-9 . ПМК   6563335 . ПМИД   30558872 .
  38. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Хитчингс А., Лонсдейл Д., Беррейдж Д., Бейкер Э. (2015). Топ-100 лекарств: клиническая фармакология и практическое назначение . Черчилль Ливингстон. стр. 174–181. ISBN  978-0-7020-5516-4 .
  39. ^ Ким К.К., Че Д.С. (2015). «Синдром Николау: обзор литературы» . Всемирный журнал дерматологии . 4 (2): 103. doi : 10.5314/wjd.v4.i2.103 .
  40. ^ Сапуто В., Бруни Дж. (1998). «[Синдром Николау, вызванный препаратами пенициллина: обзор литературы в поисках потенциальных факторов риска]». Медицинская и хирургическая педиатрия . 20 (2): 105–23. ПМИД   9706633 .
  41. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Фернандес Р., Амадор П., Пруденсио К. (2013). «β-Лактамы: химическая структура, механизм действия и механизмы резистентности» . Обзоры по медицинской микробиологии . 24 (1): 7–17. дои : 10.1097/MRM.0b013e3283587727 . hdl : 10400.22/7041 .
  42. ^ Николау (1996), стр. 43.
  43. ^ Фишер Дж. Ф., Мобашери С. (октябрь 2009 г.). «Три десятилетия ацил-фермента бета-лактамазы класса А» . Современная наука о белках и пептидах . 10 (5): 401–7. дои : 10.2174/138920309789351967 . ПМК   6902449 . ПМИД   19538154 .
  44. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Морелл Э.А., Балкин Д.М. (декабрь 2010 г.). «Метициллин-резистентный золотистый стафилококк: широко распространенный патоген подчеркивает необходимость разработки новых противомикробных препаратов» . Йельский журнал биологии и медицины . 83 (4): 223–33. ПМК   3002151 . ПМИД   21165342 .
  45. ^ Силхави Т.Дж., Кане Д., Уокер С. (май 2010 г.). «Оболочка бактериальной клетки» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 2 (5): а000414. doi : 10.1101/cshperspect.a000414 . ПМЦ   2857177 . ПМИД   20452953 .
  46. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Флеминг А (1929). «Об антибактериальном действии культур Penicillium с особым упором на их использование при выделении B. influenzæ» . Британский журнал экспериментальной патологии . 10 (3): 226–236. ПМК   2048009 . Перепечатано как Флеминг А. (1980). «Классика инфекционных болезней: об антибактериальном действии культур пенициллий с особым упором на их использование при выделении B. influenzae Александром Флемингом, перепечатано из Британского журнала экспериментальной патологии 10: 226–236, 1929» . Обзоры инфекционных болезней . 2 (1): 129–39. дои : 10.1093/clinids/2.1.129 . ПМК   2041430 . ПМИД   6994200 .
  47. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Ламберт П.А. (2002). «Клеточная непроницаемость и поглощение биоцидов и антибиотиков грамположительными бактериями и микобактериями». Журнал прикладной микробиологии . 92 (Дополнительно): 46S–54S. дои : 10.1046/j.1365-2672.92.5s1.7.x . ПМИД   12000612 . S2CID   24067247 .
  48. ^ Вергалли Дж., Бодренко И.В., Маси М., Мойние Л., Акоста-Гутьеррес С., Нейсмит Дж.Х. и др. (март 2020 г.). «Порины и транслокация малых молекул через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий» (PDF) . Обзоры природы. Микробиология . 18 (3): 164–176. дои : 10.1038/s41579-019-0294-2 . ПМИД   31792365 . S2CID   208520700 . Архивировано (PDF) из оригинала 22 октября 2021 г. Проверено 30 июля 2021 г.
  49. ^ Маси М., Винтерхальтер М., Пажес Ж.М. (2019). «Порины внешней мембраны». Стенки и мембраны бактериальных клеток . Субклеточная биохимия. Том. 92. стр. 79–123. дои : 10.1007/978-3-030-18768-2_4 . ISBN  978-3-030-18767-5 . ПМИД   31214985 . S2CID   195066847 .
  50. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д Соареш ГМ, Фигейредо ЛК, Фавери М, Кортелли СК, Дуарте ПМ, Ферес М (2012). «Механизмы действия системных антибиотиков, применяемых при пародонтологическом лечении, и механизмы устойчивости бактерий к этим препаратам» . Журнал прикладной устной науки . 20 (3): 295–309. дои : 10.1590/s1678-77572012000300002 . ПМЦ   3881775 . ПМИД   22858695 .
  51. ^ Антоноплис А., Занг Х., Вегнер Т., Вендер П.А., Цегельски Л. (сентябрь 2019 г.). «Конъюгат ванкомицина-аргинина ингибирует рост устойчивой к карбапенемам кишечной палочки и воздействует на синтез клеточной стенки» . АКС Химическая биология . 14 (9): 2065–2070. doi : 10.1021/acschembio.9b00565 . ПМК   6793997 . ПМИД   31479234 .
  52. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Брейе З., Джубе Б., Караман Р. (март 2020 г.). «Резистентность грамотрицательных бактерий к современным антибактериальным средствам и подходы к ее решению» . Молекулы . 25 (6): 1340. doi : 10,3390/molecules25061340 . ПМЦ   7144564 . ПМИД   32187986 .
  53. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Кушни Т.П., О'Дрисколл, Н.Х., Лэмб А.Дж. (декабрь 2016 г.). «Морфологические и ультраструктурные изменения в бактериальных клетках как показатель механизма антибактериального действия» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 73 (23): 4471–4492. дои : 10.1007/s00018-016-2302-2 . hdl : 10059/2129 . ПМЦ   11108400 . ПМИД   27392605 . S2CID   2065821 . Архивировано из оригинала 07.10.2017 . Проверено 10 октября 2019 г.
  54. ^ Йокум Р.Р., Расмуссен-младший, Стромингер Дж.Л. (май 1980 г.). «Механизм действия пенициллина. Пенициллин ацилирует активный центр D-аланинкарбоксипептидазы Bacillus stearothermophilus» . Журнал биологической химии . 255 (9): 3977–86. дои : 10.1016/S0021-9258(19)85621-1 . ПМИД   7372662 .
  55. ^ «Бензилпенициллин» . www.drugbank.ca . Архивировано из оригинала 23 января 2019 года . Проверено 22 января 2019 г.
  56. ^ ДеМестер К.Е., Лян Х., Дженсен М.Р., Джонс З.С., Д'Амброзио Е.А., Сцинто С.Л. и др. (август 2018 г.). «Синтез функционализированных N-ацетилмурамовых кислот для исследования рециркуляции и биосинтеза клеточной стенки бактерий» . Журнал Американского химического общества . 140 (30): 9458–9465. дои : 10.1021/jacs.8b03304 . ПМК   6112571 . ПМИД   29986130 .
  57. ^ Гордон Э., Муз Н., Дуэ Э., Дидеберг О. (июнь 2000 г.). «Кристаллическая структура пенициллинсвязывающего белка 2x из Streptococcus pneumoniae и его ацил-ферментной формы: влияние на лекарственную устойчивость». Журнал молекулярной биологии . 299 (2): 477–85. дои : 10.1006/jmbi.2000.3740 . ПМИД   10860753 .
  58. ^ Ван Бамбеке Ф., Ламберт Д., член парламента Минжо-Леклерка, Тулкенс П. (1999). Механизм действия (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 25 января 2022 г. Проверено 13 марта 2014 г.
  59. ^ Уинстенли Т.Г., Гастингс Дж.Г. (февраль 1989 г.). «Синергия пенициллина и аминогликозидов и постантибиотический эффект на энтерококки». Журнал антимикробной химиотерапии . 23 (2): 189–99. дои : 10.1093/jac/23.2.189 . ПМИД   2708179 .
  60. ^ Кастен Б., Рески Р. (30 марта 1997 г.). «β-лактамные антибиотики ингибируют деление хлоропластов у мха (Physcomitrella patens), но не у томата (Lycopersicon esculentum)» . Журнал физиологии растений . 150 (1–2): 137–140. Бибкод : 1997JPPhy.150..137K . дои : 10.1016/S0176-1617(97)80193-9 . Архивировано из оригинала 21 июля 2011 года . Проверено 30 марта 2009 г.
  61. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Левисон М.Э., Левисон Дж.Х. (декабрь 2009 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных средств» . Клиники инфекционных заболеваний Северной Америки . 23 (4): 791–815, vii. дои : 10.1016/j.idc.2009.06.008 . ПМЦ   3675903 . ПМИД   19909885 .
  62. ^ Уолтон А.Л., Хауден Б.П., Грейсон Л.М., Корман Т.М. (май 2007 г.). «Домашняя терапия пенициллином с постоянной инфузией при серьезных инфекциях, вызванных чувствительными к пенициллину патогенами». Международный журнал противомикробных средств . 29 (5): 544–8. дои : 10.1016/j.ijantimicag.2006.10.018 . ПМИД   17398076 .
  63. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Авраам Э.П., Чейн Э (1940). «Фермент бактерий, способный разрушать пенициллин. 1940 год» . Обзоры инфекционных болезней . 10 (4): 677–8. Бибкод : 1940Natur.146..837A . дои : 10.1038/146837a0 . ПМИД   3055168 . S2CID   4070796 .
  64. ^ Райс Л.Б. (февраль 2012 г.). «Механизмы резистентности и клиническая значимость резистентности к β-лактамам, гликопептидам и фторхинолонам» . Труды клиники Мэйо . 87 (2): 198–208. дои : 10.1016/j.mayocp.2011.12.003 . ПМЦ   3498059 . ПМИД   22305032 .
  65. ^ Пажес Ж.М., Джеймс С.Э., Винтерхальтер М. (декабрь 2008 г.). «Порин и проникающий антибиотик: селективный диффузионный барьер у грамотрицательных бактерий» (PDF) . Обзоры природы. Микробиология . 6 (12): 893–903. дои : 10.1038/nrmicro1994 . ПМИД   18997824 . S2CID   6969441 . Архивировано (PDF) из оригинала 23 ноября 2018 г. Проверено 30 июля 2021 г.
  66. ^ Джейкобс М.Р. (май 1999 г.). «Лекарственно-устойчивый Streptococcus pneumoniae: рациональный выбор антибиотиков». Американский медицинский журнал . 106 (5А): 19С–25С, обсуждение 48С-52С. дои : 10.1016/s0002-9343(98)00351-9 . ПМИД   10348060 .
  67. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Запун А., Контрерас-Мартель С., Верне Т. (март 2008 г.). «Пенициллинсвязывающие белки и устойчивость к бета-лактамам» . Обзоры микробиологии FEMS . 32 (2): 361–85. дои : 10.1111/j.1574-6976.2007.00095.x . ПМИД   18248419 .
  68. ^ Пикок С.Дж., Патерсон Г.К. (2015). «Механизмы устойчивости золотистого стафилококка к метициллину» (PDF) . Ежегодный обзор биохимии . 84 : 577–601. doi : 10.1146/annurev-biochem-060614-034516 . ПМИД   26034890 .
  69. ^ Рейгарт В. (2009). «Метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA): молекулярные аспекты устойчивости к противомикробным препаратам и вирулентности» . Клиническая лабораторная наука . 22 (2): 115–9. ПМИД   19534446 . Архивировано из оригинала 12 января 2021 г. Проверено 08 января 2021 г.
  70. ^ Римбара Э., Мори С., Ким Х., Сузуки М., Сибаяма К. (февраль 2018 г.). «Мутации в генах, кодирующих пенициллин-связывающие белки и откачивающие насосы, играют роль в резистентности к β-лактамам у Helicobacter cinaedi» . Антимикробные средства и химиотерапия . 62 (2): e02036-17. дои : 10.1128/AAC.02036-17 . ПМЦ   5786776 . ПМИД   29203490 .
  71. ^ Тук К.Л., Хинчлифф П., Брэггинтон Э.К., Коленсо К.К., Хирвонен В.Х., Такебаяши Ю. и др. (август 2019 г.). «β-лактамазы и ингибиторы β-лактамаз в 21 веке» . Журнал молекулярной биологии . 431 (18): 3472–3500. дои : 10.1016/j.jmb.2019.04.002 . ПМЦ   6723624 . ПМИД   30959050 .
  72. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Бономо РА (январь 2017 г.). «β-лактамазы: в центре внимания текущие проблемы» . Перспективы Колд-Спринг-Харбора в медицине . 7 (1): а025239. doi : 10.1101/cshperspect.a025239 . ПМК   5204326 . ПМИД   27742735 .
  73. ^ Дэвис Дж., Дэвис Д. (сентябрь 2010 г.). «Происхождение и эволюция устойчивости к антибиотикам» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 74 (3): 417–33. дои : 10.1128/MMBR.00016-10 . ПМЦ   2937522 . ПМИД   20805405 .
  74. ^ Буш К. (октябрь 2018 г.). «Прошлые и настоящие перспективы β-лактамаз» . Антимикробные средства и химиотерапия . 62 (10): e01076-18. дои : 10.1128/AAC.01076-18 . ПМК   6153792 . ПМИД   30061284 .
  75. ^ Панг З., Раудонис Р., Глик Б.Р., Лин Т.Дж., Ченг З. (2019). «Устойчивость к антибиотикам у Pseudomonas aeruginosa: механизмы и альтернативные терапевтические стратегии» . Достижения биотехнологии . 37 (1): 177–192. дои : 10.1016/j.biotechadv.2018.11.013 . ПМИД   30500353 .
  76. ^ Догерти Т.Дж., Пуччи М.Дж. (2011). Открытие и разработка антибиотиков . Springer Science & Business Media. стр. 79–80.
  77. ^ Ландау Р., Ахилладелис Б., Скрябин А. (1999). Фармацевтические инновации: революция в здравоохранении человека . Фонд химического наследия. п. 162.
  78. ^ Хейвен К.Ф. (1994). Чудеса науки: 50 увлекательных 5-минутных чтений . Литтлтон, Колорадо: Безлимитные библиотеки. п. 182. ИСБН  978-1-56308-159-0 .
  79. ^ Баучер Х.В., Талбот Г.Х., Бенджамин Д.К., Брэдли Дж., Гвидос Р.Дж., Джонс Р.Н. и др. (июнь 2013 г.). «Прогресс 10 x '20 — разработка новых лекарств, активных против грамотрицательных бацилл: обновленная информация Американского общества инфекционистов» . Клинические инфекционные болезни . 56 (12): 1685–1694. дои : 10.3201/eid2305.161556 . ПМК   5403050 .
  80. ^ Хубракен Дж., Фрисвад Дж.К., Самсон Р.А. (июнь 2011 г.). «Штамм Флеминга, продуцирующий пенициллин, - это не Penicillium chrysogenum, а P. Rubens» . ИМА Гриб . 2 (1): 87–95. дои : 10.5598/imafungus.2011.02.01.12 . ПМЦ   3317369 . ПМИД   22679592 .
  81. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Лакс Э (2004). Плесень в пальто доктора Флори: история пенициллинового чуда . Холт в мягкой обложке. ISBN  978-0-8050-7778-0 .
  82. ^ Крылов А.К. (1991). «[Гастроэнтерологические аспекты клинической картины внутренних болезней]». Терапевтический архив . 63 (2): 139–41. ПМИД   2048009 .
  83. ^ «Открытие и разработка пенициллина» . Международные исторические химические достопримечательности . Американское химическое общество. Архивировано из оригинала 28 июня 2019 года . Проверено 21 августа 2018 г.
  84. ^ Уэйнрайт М., Свон Х.Т. (январь 1986 г.). «К. Г. Пейн и самые ранние из сохранившихся клинических записей пенициллиновой терапии» . Медицинская история . 30 (1): 42–56. дои : 10.1017/S0025727300045026 . ПМЦ   1139580 . ПМИД   3511336 .
  85. ^ Хауи Дж. (июль 1986 г.). «Пенициллин: 1929-40» . Британский медицинский журнал . 293 (6540): 158–9. дои : 10.1136/bmj.293.6540.158 . ПМЦ   1340901 . ПМИД   3089435 .
  86. ^ Уэйнрайт М. (январь 1987 г.). «История терапевтического применения сырого пенициллина» . Медицинская история . 31 (1): 41–50. дои : 10.1017/s0025727300046305 . ПМЦ   1139683 . ПМИД   3543562 .
  87. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Джонс Д.С., Джонс Дж.Х. (01 декабря 2014 г.). «Сэр Эдвард Пенли Абрахам CBE. 10 июня 1913 г. - 9 мая 1999 г.» . Биографические мемуары членов Королевского общества . 60 : 5–22. дои : 10.1098/rsbm.2014.0002 . ISSN   0080-4606 . S2CID   71557916 . Архивировано из оригинала 26 ноября 2023 года . Проверено 10 мая 2017 г.
  88. ^ «Эрнст Б. Чейн - Нобелевская лекция: Химическая структура пенициллинов» . www.nobelprize.org . Архивировано из оригинала 30 апреля 2017 г. Проверено 10 мая 2017 г.
  89. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с «Сделать пенициллин возможным: вспоминает Норман Хитли» . Научные часы . Томсон Сайентифик . 2007. Архивировано из оригинала 21 февраля 2007 года . Проверено 13 февраля 2007 г.
  90. ^ Леви С.Б. (2002). Антибиотический парадокс: как неправильное использование антибиотиков разрушает их лечебную силу . Да Капо Пресс. стр. 5–7. ISBN  978-0-7382-0440-6 .
  91. ^ Беннетт Дж.В., Чанг К.Т. (2001). «Александр Флеминг и открытие пенициллина». Достижения прикладной микробиологии . 49 . Эльзевир: 163–84. дои : 10.1016/s0065-2164(01)49013-7 . ISBN  978-0-12-002649-4 . ПМИД   11757350 .
  92. ^ Кэрнс Х., Левин В.С., Дати Э.С., Смит Х. (1944). «Пневмококковый менингит, лечение пенициллином». Ланцет . 243 (6299): 655–659. дои : 10.1016/S0140-6736(00)77085-1 .
  93. ^ Мэтьюз Дж. А. (2008). «Рождение эры биотехнологий: пенициллин в Австралии, 1943–80». Прометей . 26 (4): 317–333. дои : 10.1080/08109020802459306 . S2CID   143123783 .
  94. ^ Болдри П. (1976). Битва с бактериями: свежий взгляд . Архив Кубка. п. 115. ИСБН  978-0-521-21268-7 . Архивировано из оригинала 5 мая 2021 г. Проверено 31 декабря 2020 г.
  95. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Баучер Х.В., Талбот Г.Х., Бенджамин Д.К., Брэдли Дж., Гвидос Р.Дж., Джонс Р.Н. и др. (июнь 2013 г.). «Прогресс 10 x '20 — разработка новых лекарств, активных против грамотрицательных бацилл: обновленная информация Американского общества инфекционистов» . Клинические инфекционные болезни . 56 (12): 1685–94. дои : 10.1093/cid/cit152 . ПМК   3707426 . ПМИД   23599308 .
  96. ^ Кэрролл А. (2 июня 2014 г.). «Вот где: пенициллин приходит в Пеорию» . ИсторияНет . Архивировано из оригинала 07 января 2021 г. Проверено 4 января 2021 г.
  97. ^ Гроссман CM (июль 2008 г.). «Первое использование пенициллина в Соединенных Штатах». Анналы внутренней медицины . 149 (2): 135–6. дои : 10.7326/0003-4819-149-2-200807150-00009 . ПМИД   18626052 . S2CID   40197907 .
  98. ^ Ротман Л. (14 марта 2016 г.). «История пенициллина: что случилось с первым американским пациентом» . Время . Архивировано из оригинала 17 марта 2019 года . Проверено 12 марта 2019 г.
  99. ^ Мейлер Дж. С., Мейсон Б. «Пенициллин: чудодейственное лекарство военного времени и его производство в Пеории, штат Иллинойс» . lib.niu.edu. Архивировано из оригинала 7 октября 2018 года . Проверено 11 февраля 2008 г.
  100. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Параскандола Дж (1980). История антибиотиков: симпозиум . Американский институт истории фармацевтики № 5. ISBN  978-0-931292-08-8 .
  101. ^ «История пенициллина и антибиотиков» . МысльКо . Архивировано из оригинала 8 апреля 2023 г. Проверено 9 июня 2024 г.
  102. ^ Лерер С. (2006). Исследователи тела: драматические прорывы в медицине от древних времен до современной науки (2-е изд.). Нью-Йорк: iUniverse. стр. 329–330. ISBN  978-0-595-40731-6 .
  103. ^ Мадхаван Дж. (20 августа 2015 г.). Думайте как инженер . Публикации Oneworld. стр. 83–85, 91–93. ISBN  978-1-78074-637-1 . Архивировано из оригинала 23 марта 2017 года . Проверено 20 ноября 2016 г. .
  104. ^ «Исторический указатель Дж. Рэймонда Реттью» . Изучите сайт PAhistory.com . Архивировано из оригинала 5 января 2020 года . Проверено 27 июня 2019 г.
  105. ^ Гойотт Д. (2017). «Хирургическое наследие Второй мировой войны. Часть II: Эпоха антибиотиков» (PDF) . Хирургический технолог . 109 : 257–264. Архивировано (PDF) из оригинала 5 мая 2021 г. Проверено 08 января 2021 г.
  106. ^ США 2442141 , Мойер А.Дж., «Способ производства пенициллина», выдан 25 марта 1948 г., передан сельскому хозяйству США.  
  107. ^ США 2443989 , Мойер А.Дж., «Способ производства пенициллина», выдан 22 июня 1948 г., передан сельскому хозяйству США.  
  108. ^ США 2476107 , Мойер А.Дж., «Способ производства пенициллина», выдан 12 июля 1949 г., передан сельскому хозяйству США.  
  109. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Сильверторн ДУ (2004). Физиология человека: комплексный подход (3-е изд.). Река Аппер-Седл (Нью-Джерси): Pearson Education. ISBN  978-0-8053-5957-2 .
  110. ^ Люке Пас Д., Лакбар И., Таттевин П. (март 2021 г.). «Обзор современных стратегий лечения инфекционного эндокардита». Экспертный обзор противоинфекционной терапии . 19 (3): 297–307. дои : 10.1080/14787210.2020.1822165 . ПМИД   32901532 . S2CID   221572394 .
  111. ^ «Открытие и разработка пенициллина» . Американское химическое общество . 1999. Архивировано из оригинала 03 января 2015 г. Проверено 4 января 2015 г.
  112. ^ «Нобелевская премия по химии 1964 года» . NobelPrize.org . Архивировано из оригинала 16 июля 2017 г. Проверено 9 мая 2022 г.
  113. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Шиэн Дж. К., Хенери-Логан К. Р. (5 марта 1957 г.). «Полный синтез пенициллина V». Журнал Американского химического общества . 79 (5): 1262–1263. дои : 10.1021/ja01562a063 .
  114. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Шихан Дж. К., Хенери-Логанм КР (20 июня 1959 г.). «Полный синтез пенициллина V». Журнал Американского химического общества . 81 (12): 3089–3094. дои : 10.1021/ja01521a044 .
  115. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Кори Э.Дж. , Робертс Дж.Д. «Биографические мемуары: Джон Кларк Шиэн» . Пресса Национальной академии. Архивировано из оригинала 3 марта 2016 года . Проверено 28 января 2013 г.
  116. ^ Николау К.К. , Вурлумис Д., Винсингер Н., Баран П.С. (январь 2000 г.). «Искусство и наука тотального синтеза на заре двадцать первого века». Ангеванде Хеми . 39 (1): 44–122. doi : 10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1<44::AID-ANIE44>3.0.CO;2-L . ПМИД   10649349 .
  117. ^ «Профессор Джон Шиэн умер в возрасте 76 лет» . Новости МТИ . 1 апреля 1992 года. Архивировано из оригинала 30 июня 2008 года . Проверено 28 января 2013 г.
  118. ^ Бэтчелор Ф.Р., Дойл Ф.П., Нейлер Дж.Х., Ролинсон Г.Н. (январь 1959 г.). «Синтез пенициллина: 6-аминопенициллановая кислота при ферментации пенициллина». Природа . 183 (4656): 257–8. Бибкод : 1959Natur.183..257B . дои : 10.1038/183257b0 . ПМИД   13622762 . S2CID   4268993 .
  119. ^ Ролинсон Г.Н., Геддес А.М. (январь 2007 г.). «50-летие открытия 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК)». Международный журнал противомикробных средств . 29 (1): 3–8. дои : 10.1016/j.ijantimicag.2006.09.003 . ПМИД   17137753 .
  120. ^ Колли Э.В., Макникол М.В., Бракен П.М. (март 1965 г.). «Метициллин-резистентные стафилококки в больнице общего профиля». Ланцет . 1 (7385): 595–7. дои : 10.1016/S0140-6736(65)91165-7 . ПМИД   14250094 .
  121. ^ Джеймс К.В., Гурк-Тернер С. (январь 2001 г.). «Перекрестная реактивность бета-лактамных антибиотиков» . Слушания . 14 (1): 106–7. дои : 10.1080/08998280.2001.11927741 . ПМК   1291320 . ПМИД   16369597 .
  122. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Косалькова К., Санчес-Орехас И.С., Куэто Л., Гарсия-Эстрада К. (2021). «Ферментация Penicillium chrysogenum и анализ бензилпенициллина с помощью биоанализа и ВЭЖХ». В Баррейро С., Барредо Дж.Л. (ред.). Антимикробная терапия . Методы молекулярной биологии. Том. 2296. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Springer US. стр. 195–207. дои : 10.1007/978-1-0716-1358-0_11 . ISBN  978-1-0716-1357-3 . ПМИД   33977449 ​​.
  123. ^ Луэнго Х.М., Ревилла Г., Лопес М.Х., Вильянуэва Х.Р., Мартин Х.Ф. (декабрь 1980 г.). «Ингибирование и репрессия гомоцитратсинтазы лизином в Penicillium chrysogenum» . Журнал бактериологии . 144 (3): 869–876. дои : 10.1128/jb.144.3.869-876.1980 . ПМЦ   294747 . ПМИД   6777369 .
  124. ^ Озченгиз Г., Демейн А.Л. (01 марта 2013 г.). «Последние достижения в биосинтезе пенициллинов, цефалоспоринов и клавамов и его регуляция». Достижения биотехнологии . 31 (2): 287–311. doi : 10.1016/j.biotechadv.2012.12.001 . ПМИД   23228980 .
  125. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Аль-Абдалла К., Бракхадж А.А., Герке А., Платтнер Х., Спрот П., Танчер А. (2004). «Регуляция биосинтеза пенициллина у нитчатых грибов». В Брахаге А.А. (ред.). Молекулярная биотехнология грибковых бета-лактамных антибиотиков и родственных им пептидсинтетаз . Достижения в области биохимической инженерии/биотехнологии. Том. 88. стр. 45–90. дои : 10.1007/b99257 . ISBN  978-3-540-22032-9 . ПМИД   15719552 .
  126. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Брахаге А.А. (сентябрь 1998 г.). «Молекулярная регуляция биосинтеза бета-лактамов у мицелиальных грибов» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 62 (3): 547–85. дои : 10.1128/MMBR.62.3.547-585.1998 . ПМК   98925 . ПМИД   9729600 .
  127. ^ Шофилд С.Дж., Болдуин Дж.Э., Байфорд М.Ф., Клифтон И., Хайду Дж., Хенсгенс С. и др. (декабрь 1997 г.). «Белки пути биосинтеза пенициллина». Современное мнение в области структурной биологии . 7 (6): 857–64. дои : 10.1016/s0959-440x(97)80158-3 . ПМИД   9434907 .
  128. ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Мартин Х.Ф., Гутьеррес С., Фернандес Ф.Х., Веласко Х., Фиерро Ф., Маркос А.Т. и др. (сентябрь 1994 г.). «Экспрессия генов и обработка ферментов биосинтеза пенициллинов и цефалоспоринов». Антони ван Левенгук . 65 (3): 227–43. дои : 10.1007/BF00871951 . ПМИД   7847890 . S2CID   25327312 .
  129. ^ Бейкер В.Л., Лонерган Г.Т. (декабрь 2002 г.). «Химия некоторых производных флуорескамина-амина, имеющих отношение к биосинтезу бензилпенициллина путем ферментации». Журнал химической технологии и биотехнологии . 77 (12): 1283–8. Бибкод : 2002JCTB...77.1283B . дои : 10.1002/jctb.706 .

Дальнейшее чтение

  • Николау К.К. , Кори Э.Дж. (1996). Классика в тотальном синтезе: цели, стратегии, методы (5-е изд.). Вайнхайм: ВЧ. ISBN  978-3-527-29284-4 .
  • Дюркхаймер В., Блюмбах Дж., Латтрелл Р., Шойнеманн К.Х. (1 марта 1985 г.). «Последние разработки в области β-лактамных антибиотиков». Angewandte Chemie International Edition на английском языке . 24 (3): 180–202. дои : 10.1002/anie.198501801 .
  • Хамед Р.Б., Гомес-Кастелланос-младший, Генри Л., Духо С., Макдонаф М.А., Шофилд С.Дж. (январь 2013 г.). «Ферменты биосинтеза β-лактамов». Отчеты о натуральных продуктах . 30 (1): 21–107. дои : 10.1039/c2np20065a . ПМИД   23135477 .
  • Лакс Э (2004). Плесень в пальто доктора Флори: история пенициллинового чуда . Генри Холта и компании ISBN  978-0805067903 .

Внешние ссылки

На Wikimedia Commons есть средства массовой информации, связанные с антибиотиками пенициллина .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Penicillin&oldid=1232521245"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: e9d2b32d1b49c72d83d96b479b6d2966__1720057620
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/e9/66/e9d2b32d1b49c72d83d96b479b6d2966.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Penicillin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)