ГАМК А -ро-рецептор
| Рецептор гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), ро 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ГАБРР1 | ||
| ген NCBI | 2569 | ||
| HGNC | 4090 | ||
| МОЙ БОГ | 137161 | ||
| RefSeq | НМ_002042 | ||
| ЮниПрот | P24046 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 6 q14-q21 | ||
| |||
| Рецептор гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), ро 2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ГАБРР2 | ||
| ген NCBI | 2570 | ||
| HGNC | 4091 | ||
| МОЙ БОГ | 137162 | ||
| RefSeq | НМ_002043 | ||
| ЮниПрот | P28476 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 6 q14-q21 | ||
| |||
| Рецептор гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), ро 3 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ГАБРР3 | ||
| ген NCBI | 200959 | ||
| HGNC | 17969 | ||
| RefSeq | НМ_001105580 | ||
| ЮниПрот | Q9UIV9 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 3 q12.2 | ||
| |||
Рецептор ГАМК A -rho (ранее известный как ГАМК C рецептор ) представляет собой подкласс ГАМК A, рецепторов полностью состоящий из субъединиц rho(ρ). Рецепторы ГАМК А, включая рецепторы ρ-подкласса, представляют собой лиганд-управляемые ионные каналы, ответственные за опосредование эффектов гамма-аминомасляной кислоты ( ГАМК ), основного тормозного нейромедиатора в головном мозге. ГАМК А -ρ Рецептор , как и другие ГАМК А рецепторы , экспрессируется во многих областях мозга, но в отличие от других рецепторов ГАМК А , рецептор ГАМК А -ρ имеет особенно высокую экспрессию в сетчатке . [ 1 ]
Номенклатура
[ редактировать ]Второй тип ионотропных рецепторов ГАМК, нечувствительный к типичным аллостерическим модуляторам каналов рецептора ГАМК А , таким как бензодиазепины и барбитураты . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] был назван ГАМК С. рецептором [ 5 ] [ 6 ] Нативные реакции типа рецептора ГАМК С возникают в биполярных или горизонтальных клетках сетчатки у всех видов позвоночных. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]
Рецепторы ГАМК С состоят исключительно из субъединиц ρ (rho), которые родственны ГАМК А. субъединицам рецептора [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Хотя термин «рецептор ГАМК С » часто используется, ГАМК С можно рассматривать как вариант внутри ГАМК А. семейства рецепторов [ 14 ] Другие утверждали, что различия между рецепторами ГАМК С и ГАМК А достаточно велики, чтобы оправдать сохранение различия между этими двумя подклассами рецепторов ГАМК. [ 15 ] [ 16 ] Однако, поскольку рецепторы ГАМК С тесно связаны по последовательности, структуре и функциям с рецепторами ГАМК А и поскольку другие рецепторы ГАМК А, помимо тех, которые содержат субъединицы ρ, по-видимому, проявляют фармакологию ГАМК , Номенклатурный комитет IUPHAR рекомендовал С Термин больше не будет использоваться, и эти ρ-рецепторы следует обозначить как подсемейство ρ-рецепторов ГАМК А (ГАМК А -ρ). [ 17 ]
Функция
[ редактировать ]В дополнение к сайту связывания ГАМК, рецепторный комплекс ГАМК A -ρ проводит ионы хлора через мембраны нейронов . Связывание ГАМК с рецептором приводит к открытию этого канала. Когда обратный потенциал хлорида меньше мембранного потенциала, ионы хлорида текут по электрохимическому градиенту в клетку. Этот приток ионов хлора снижает мембранный потенциал нейрона, тем самым гиперполяризует его, затрудняя проведение этими клетками электрических импульсов в форме потенциала действия. После стимуляции ГАМК ток хлоридов, вырабатываемый рецепторами ГАМК A -ρ, возникает медленно, но сохраняется по продолжительности. Напротив, ток рецептора ГАМК А имеет быстрое начало и короткую продолжительность. ГАМК примерно в 10 раз более эффективен в отношении ГАМК А -ρ, чем в отношении большинства ГАМК А. рецепторов [ нужна ссылка ]
Структура
[ редактировать ]Как и другие лиганд-управляемые ионные каналы, хлоридный канал ГАМК A -ρ образуется путем олигомеризации пяти субъединиц , расположенных вокруг оси симметрии пятого порядка с образованием центральной ионпроводящей поры. три субъединицы рецептора ГАМК А На сегодняшний день у человека идентифицированы -ρ:
Вышеупомянутые три субъединицы собираются либо с образованием функциональных гомо-пентамеров (ρ1 5 , ρ2 5 , ρ3 5 ), либо гетеропентамеров (ρ1 m ρ2 n , ρ2 m ρ3 n, где m + n = 5). [ 18 ] [ 19 ]
Есть также доказательства того, что субъединицы ρ1 могут образовывать гетеропентамерные комплексы с ГАМК А. рецептора γ2 субъединицами [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]
Фармакология
[ редактировать ]Существует несколько фармакологических различий, которые отличают ГАМК А -ρ от ГАМК А и ГАМК В. рецепторов [ 24 ] Например, рецепторами ГАМК А -ρ являются:
- избирательно активируется (+)-CAMP [(+)- cис -2- кислотой аминометилциклопропанкарбоновой ил ] - и блокируется TPMPA [(1,2,5,6 тетрагидропиридин - - 4 ) метилфосфиновая кислота ; ]
- нечувствителен к ГАМК В агонисту баклофену ГАМК А и к антагонисту рецептора бикукуллину ;
- не модулируется многими модуляторами рецепторов ГАМК А, такими как барбитураты и бензодиазепины , но избирательно модулируется некоторыми нейроактивными стероидами . [ 25 ]
Селективные лиганды
[ редактировать ]Агонисты
[ редактировать ]Антагонисты
[ редактировать ]- Смешанные ГАМК А -ρ/ГАМК В антагонисты
- ЗАПА ((Z)-3-[(Аминоиминометил)тио]проп-2-еновая кислота)
- SKF-97541 (3-аминопропил(метил)фосфиновая кислота)
- CGP-36742 (3-аминопропил-н-бутилфосфиновая кислота)
- Селективные ГАМК А -ρ антагонисты
- ТПМПА
- (±)- цис- (3-аминоциклопентил)бутилфосфиновая кислота
- (S)-(4-аминоциклопент-1-енил)бутилфосфиновая кислота
- Н 2 О
Генетика
[ редактировать ]У людей субъединицы рецептора GABA A -ρ ρ1 и ρ2 кодируются генами GABRR1 и GABRR2 , которые находятся на хромосоме 6 , тогда как ген GABRR3 для ρ3 обнаружен на хромосоме 3 . Мутации в генах ρ1 или ρ2 могут быть ответственны за некоторые случаи аутосомно-рецессивного пигментного ретинита . [ 27 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Цянь Х. 2000. Рецепторы ГАМК в сетчатке позвоночных. Архивировано 31 декабря 2010 г. в Wayback Machine . Проверено 14 февраля 2007 г.
- ^ Сивилотти Л., Нистри А (1991). «Механизмы рецепторов ГАМК в центральной нервной системе». Прог. Нейробиол . 36 (1): 35–92. дои : 10.1016/0301-0082(91)90036-Z . ПМИД 1847747 . S2CID 31732465 .
- ^ Борман Дж., Файгенспан А. (декабрь 1995 г.). «ГАБАК-рецепторы». Тенденции нейробиологии . 18 (12): 515–519. дои : 10.1016/0166-2236(95)98370-E . ПМИД 8638289 . S2CID 40853254 .
- ^ Джонстон Джорджия (сентябрь 1996 г.). «рецепторы ГАМК: относительно простые ионные каналы, управляемые трансмиттером?» . Тренды Фармакол. Наука . 17 (9): 319–323. дои : 10.1016/0165-6147(96)10038-9 . ПМИД 8885697 .
- ^ Дрю Калифорния, Джонстон Джорджия, Уэзерби Р.П. (декабрь 1984 г.). «Бикукуллин-нечувствительные ГАМК-рецепторы: исследования связывания (-)-баклофена с мембранами мозжечка крыс». Неврология. Летт . 52 (3): 317–321. дои : 10.1016/0304-3940(84)90181-2 . ПМИД 6097844 . S2CID 966075 .
- ^ Чжан Д., Пан З.Х., Авобулуи М., Липтон С.А. (март 2001 г.). «Структура и функция рецепторов ГАМК С : сравнение нативных и рекомбинантных рецепторов». Тренды Фармакол. Наука . 22 (3): 121–132. дои : 10.1016/S0165-6147(00)01625-4 . ПМИД 11239575 .
- ^ Фейгенспан А., Вассле Х., Борман Дж. (январь 1993 г.). «Фармакология рецептора ГАМК Cl. − каналы в биполярных клетках сетчатки крысы». Nature . 361 (6408): 159–162. : 1993Natur.361..159F . doi : 10.1038 /361159a0 . PMID 7678450. Бибкод S2CID 4347233 .
- ^ Цянь Х., Даулинг Дж. Э. (январь 1993 г.). «Новые реакции ГАМК от стержневых горизонтальных клеток сетчатки». Природа . 361 (6408): 162–164. Бибкод : 1993Natur.361..162Q . дои : 10.1038/361162a0 . ПМИД 8421521 . S2CID 4320616 .
- ^ Лукасевич П.Д. (июнь 1996 г.). «ГАМК-рецепторы сетчатки позвоночных». Мол. Нейробиол . 12 (3): 181–194. дои : 10.1007/BF02755587 . ПМИД 8884747 . S2CID 37167159 .
- ^ Вегелиус К., Пастернак М., Хилтунен Дж.О., Ривера К., Кайла К., Саарма М., Рибен М. (январь 1998 г.). «Распределение транскриптов ро-субъединицы ГАМК-рецептора в мозге крысы». Евр. Дж. Нейроски . 10 (1): 350–357. дои : 10.1046/j.1460-9568.1998.00023.x . ПМИД 9753143 . S2CID 25863134 .
- ^ Шимада С., Каттинг Дж., Уль Г.Р. (апрель 1992 г.). «Рецептор гамма-аминомасляной кислоты A или C? РНК рецептора гамма-аминомасляной кислоты rho 1 индуцирует бикукулин-, барбитурат- и бензодиазепин-нечувствительные реакции гамма-аминомасляной кислоты в ооцитах Xenopus » . Мол. Фармакол . 41 (4): 683–687. ПМИД 1314944 .
- ^ Кусама Т., Спивак С.Э., Уайтинг П., Доусон В.Л., Шеффер Дж.К., Уль Г.Р. (май 1993 г.). «Фармакология рецепторов ГАМК ρ1 и ГАМК α/β, экспрессируемых в ооцитах Xenopus и клетках COS» . Бр. Дж. Фармакол . 109 (1): 200–206. дои : 10.1111/j.1476-5381.1993.tb13554.x . ПМК 2175610 . ПМИД 8388298 .
- ^ Кусама Т., Ван Т.Л., Гуджино В.Б., Каттинг Г.Р., Уль Г.Р. (март 1993 г.). «Фармакологический профиль рецептора ГАМК ро 2: сходство сайта узнавания ГАМК с ро 1». Евро. Дж. Фармакол . 245 (1): 83–84. дои : 10.1016/0922-4106(93)90174-8 . ПМИД 8386671 .
- ^ Барнард Э.А., Сколник П., Олсен Р.В., Молер Х., Зигхарт В., Биггио Г., Брэструп С., Бейтсон А.Н., Лангер С.З. (июнь 1998 г.). «Международный союз фармакологии. XV. Подтипы рецепторов гамма-аминомасляной кислоты А: классификация на основе субъединичного строения и функции рецептора» . Фармакол. Откр. 50 (2): 291–313. ПМИД 9647870 .
- ^ Чебиб М., Джонстон Джорджия (апрель 2000 г.). «ГАМК-активируемые лиганд-зависимыми ионные каналы: медицинская химия и молекулярная биология». Дж. Мед. Хим . 43 (8): 1427–1447. дои : 10.1021/jm9904349 . ПМИД 10780899 .
- ^ Борман Дж. (январь 2000 г.). «Азбука» рецепторов ГАМК. Тренды Фармакол. Наука . 21 (1): 16–19. дои : 10.1016/S0165-6147(99)01413-3 . ПМИД 10637650 .
- ^ Олсен Р.В., Зигхарт В. (сентябрь 2008 г.). «Международный союз фармакологии. LXX. Подтипы рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (А): классификация на основе субъединичного состава, фармакологии и функции. Обновление» . Фармакологические обзоры . 60 (3): 243–260. дои : 10.1124/пр.108.00505 . ПМЦ 2847512 . ПМИД 18790874 .
- ^ Энц Р., Каттинг GR (1998). «Молекулярный состав ГАМК-рецепторов». Видение Рез . 38 (10): 1431–1441. дои : 10.1016/S0042-6989(97)00277-0 . ПМИД 9667009 . S2CID 14457042 .
- ^ Огурусу Т., Янаги К., Ватанабэ М., Фукая М., Шингай Р. (1999). «Локализация субъединиц ро 2 и ро 3 рецепторов ГАМК в мозге крысы и функциональная экспрессия гомоолигомерных рецепторов ро 3 и гетероолигомерных рецепторов ро 2 ро 3». Рецепторные каналы . 6 (6): 463–475. ПМИД 10635063 .
- ^ Цянь Х., Риппс Х. (1999). «Кинетика ответа и фармакологические свойства гетеромерных рецепторов, образующихся путем совместной сборки ρ- и γ2-субъединиц ГАМК» . Труды Королевского общества Б. 266 (1436): 2419–2425. дои : 10.1098/rspb.1999.0941 . ПМК 1690471 . ПМИД 10643085 .
- ^ Миллиган С.Дж., Бакли, Нью-Джерси, Гаррет М., Деучарс Дж., Деучарс С.А. (август 2004 г.). «Доказательства ингибирования, опосредованного совместной сборкой субъединиц рецепторов GABAA и GABAC в нативных центральных нейронах» . Журнал неврологии . 24 (33): 7241–7250. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1979-04.2004 . ПМК 6729776 . ПМИД 15317850 .
- ^ Пан Ю, Цянь Х (июль 2005 г.). «Взаимодействие между субъединицами ро и гамма2 рецептора ГАМК» . Журнал нейрохимии . 94 (2): 482–490. дои : 10.1111/j.1471-4159.2005.03225.x . ПМИД 15998298 . S2CID 19865977 .
- ^ Зигхарт В., Эрнст М. (2005). «Гетерогенность ГАМКА-рецепторов: возрождение интереса к разработке препаратов, селективных по подтипам». Современная медицинская химия . 5 (3): 217–242. дои : 10.2174/1568015054863837 .
- ^ Чебиб М., Джонстон Джорджия (2000). «ГАМК-активируемые лиганд-зависимыми ионные каналы: медицинская химия и молекулярная биология». J Med Chem . 43 (8): 1427–1447. дои : 10.1021/jm9904349 . ПМИД 10780899 .
- ^ Моррис К.Д., Мурфилд К.Н., Амин Дж. Дифференциальная модуляция рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа C нейроактивными стероидами. Мол Фармакол. 1999;56(4):752-759
- ^ Хинтон Т., Чебиб М., Джонстон Г.А. (январь 2008 г.). «Энантиоселективное действие 4-амино-3-гидроксибутановой кислоты и (3-амино-2-гидроксипропил) метилфосфиновой кислоты на рекомбинантные рецепторы ГАМК (С)». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (1): 402–404. дои : 10.1016/j.bmcl.2007.10.019 . ПМИД 17981464 .
- ^ Маркос И., Руис А., Блашак С.Дж., Боррего С., Каттинг Г.Р., Антиноло Г. (1998). «Анализ мутаций GABRR1 и GABRR2 при аутосомно-рецессивном пигментном ретините» . Джей Мед Жене . 37 (6): Е5. дои : 10.1136/jmg.37.6.e5 . ПМЦ 1734609 . ПМИД 10851258 .