Бета-лактам
Бета -лактамное ( β-лактамное ) кольцо представляет собой четырехчленный лактам . [1] Лактам представляет собой циклический амид , а бета -лактамы названы так потому, что атом азота присоединен к атому β-углерода по отношению к карбонилу. Самый простой возможный β-лактам — это 2-азетидинон. β-лактамы являются важными структурными единицами лекарственных средств, что проявляется во многих β-лактамных антибиотиках . [2] До 1970 года большинство исследований β-лактамов было посвящено группам пенициллинов и цефалоспоринов , но с тех пор было описано большое разнообразие структур. [3] [4]
Клиническое значение
β-лактамное кольцо является частью базовой структуры нескольких семейств антибиотиков , основными из которых являются пенициллины , цефалоспорины , карбапенемы и монобактамы , которые поэтому также называются β-лактамными антибиотиками . Почти все эти антибиотики действуют путем ингибирования биосинтеза клеточной стенки бактерий . Это оказывает летальное воздействие на бактерии , хотя любая популяция бактерий обычно содержит подгруппу, устойчивую к β-лактамным антибиотикам. Устойчивость бактерий возникает в результате экспрессии одного из многих генов, отвечающих за выработку β-лактамаз — класса ферментов, которые разрывают β-лактамное кольцо. У различных видов бактерий зарегистрировано более 1800 различных ферментов β-лактамаз. [5] Эти ферменты широко различаются по своей химической структуре и каталитической эффективности. [6] Когда бактериальные популяции имеют эти устойчивые подгруппы, лечение β-лактамами может привести к тому, что устойчивый штамм станет более распространенным и, следовательно, более вирулентным. Антибиотики, производные β-лактамов, можно считать одним из наиболее важных классов антибиотиков, но они склонны к клинической резистентности. β-лактам проявляет свои антибиотические свойства, имитируя природный субстрат d-Ala-d-Ala для группы ферментов, известных как пенициллин-связывающие белки (PBP), функция которых заключается в сшивании пептидогликановой части клеточной стенки. бактерии. [7]
β-лактамное кольцо также содержится в некоторых других лекарствах, таких как , ингибитор абсорбции холестерина препарат эзетимиб .
Синтез [ править ]
Первый синтетический β-лактам был получен Германом Штаудингером в 1907 году реакцией Шиффовского основания анилина . и бензальдегида с дифенилкетеном [8] [9] в [2+2] -циклоприсоединении (Ph указывает на фенильную функциональную группу):
Разработано множество методов синтеза β-лактамов. [10] [11] [12]
Брекпота Синтез β-лактамов [13] производит замещенные β-лактамы путем циклизации эфиров бета-аминокислот с использованием реактива Гриньяра . [14] Реактив Мукаямы также используется в модифицированном синтезе Брекпота. [13]
Реакция [ править ]
Из-за деформации кольца легче, β-лактамы гидролизуются чем линейные амиды или более крупные лактамы. Этот штамм дополнительно увеличивается за счет слияния со вторым кольцом, как это обнаружено у большинства β-лактамных антибиотиков. Эта тенденция обусловлена снижением амидного характера β-лактама из- за апланарности системы. Атом азота идеального амида – sp. 2 -гибридизуется за счет резонанса и sp 2 -гибридизированные атомы имеют тригональную плоскую геометрию связей . Поскольку геометрия пирамидальной связи навязывается атому азота напряжением кольца, резонанс амидной связи уменьшается, и карбонил становится более кетоподобным . Нобелевский лауреат Роберт Бернс Вудворд описал параметр h как меру высоты тригональной пирамиды, определяемой азотом (как вершиной ) и тремя соседними атомами. h соответствует прочности связи β-лактама с меньшими числами (более плоскими; больше похожими на идеальные амиды), которые являются более прочными и менее реакционноспособными. [15] Монобактамы имеют значения h от 0,05 до 0,10 ангстрем (Å). Цефемы имеют значения h в пределах 0,20–0,25 Å. Пенамы имеют значения в диапазоне 0,40–0,50 Å, тогда как карбапенемы и клавамы имеют значения 0,50–0,60 Å, будучи наиболее реакционноспособными из β-лактамов в отношении гидролиза. [16]
См. также [ править ]
Ссылки [ править ]
- ^ Гилкрист Т. (1987). Гетероциклическая химия . Харлоу: Longman Scientific. ISBN 978-0-582-01421-3 .
- ^ Фишер, Дж. Ф.; Меруэ, СО; Мобашеры, С. (2005). «Бактериальная устойчивость к β-лактамным антибиотикам: убедительный оппортунизм, убедительная возможность». Химические обзоры . 105 (2): 395–424. дои : 10.1021/cr030102i . ПМИД 15700950 .
- ^ Флинн Э.Х. (1972). Цефалоспорины и пенициллины: химия и биология . Нью-Йорк и Лондон: Академическая пресса.
- ^ Хоссейни С., Джаррахпур А. (октябрь 2018 г.). «Последние достижения в синтезе β-лактамов». Органическая и биомолекулярная химия . 16 (38): 6840–6852. дои : 10.1039/c8ob01833b . ПМИД 30209477 .
- ^ Брандт С., Браун С.Д., Штейн С., Сликерс П., Эрихт Р., Плетц М.В., Макаревич О. (февраль 2017 г.). «Анализ сериновых β-лактамаз in silico обнаруживает огромный потенциал резистома у экологических и патогенных видов» . Научные отчеты . 7 : 43232. Бибкод : 2017NatSR...743232B . дои : 10.1038/srep43232 . ПМЦ 5324141 . ПМИД 28233789 .
- ^ Эманн Д.Е., Яхич Х., Росс П.Л., Гу РФ, Ху Дж., Керн Г., Уолкап Г.К., Фишер С.Л. (июль 2012 г.). «Авибактам представляет собой ковалентный обратимый неβ-лактамный ингибитор β-лактамаз» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (29): 11663–8. Бибкод : 2012PNAS..10911663E . дои : 10.1073/pnas.1205073109 . ПМК 3406822 . ПМИД 22753474 .
- ^ Типпер-ди-джей, Строминджер Дж.Л. (октябрь 1965 г.). «Механизм действия пенициллинов: предложение, основанное на их структурном сходстве с ацил-D-аланил-D-аланином» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 54 (4): 1133–41. Бибкод : 1965PNAS...54.1133T . дои : 10.1073/pnas.54.4.1133 . ПМК 219812 . ПМИД 5219821 .
- ^ Тидвелл Т.Т. (2008). «Хьюго (Уго) Шифф, основания Шиффа и век синтеза бета-лактамов». Прикладная химия . 47 (6): 1016–20. дои : 10.1002/anie.200702965 . ПМИД 18022986 .
- ^ Штаудингер Х (1907). «О познании кетенов. Дифенилкетен» . «Анн» Юстуса Либиха. Хим . 356 (1–2): 51–123. дои : 10.1002/jlac.19073560106 . Архивировано из оригинала 2 августа 2020 г. Проверено 27 июня 2019 г.
- ^ Алькаиде, Бенито; Альмендрос, Педро; Арагончилло, Кристина (2007). «Бет-лактамы: универсальные строительные блоки для стереоселективного синтеза небета-лактамных продуктов». Химические обзоры . 107 (11): 4437–4492. дои : 10.1021/cr0307300 . ПМИД 17649981 .
- ^ Хосейни, Сейедмортеза; Джаррахпур, Алиасгар (2018). «Последние достижения в синтезе β-лактамов» . Органическая и биомолекулярная химия . 16 (38): 6840–6852. дои : 10.1039/C8OB01833B . ISSN 1477-0520 . ПМИД 30209477 .
- ^ Питтс, Коди Росс; Лектка, Томас (27 августа 2014 г.). «Химический синтез β-лактамов: асимметричный катализ и другие последние достижения» . Химические обзоры . 114 (16): 7930–7953. дои : 10.1021/cr4005549 . ISSN 0009-2665 . ПМИД 24555548 . Архивировано из оригинала 21 июля 2022 г. Проверено 17 декабря 2020 г.
- ↑ Перейти обратно: Перейти обратно: а б «Синтез β-лактамов Брекпота» , Комплексные органические реакции и реагенты , Хобокен, Нью-Джерси, США: John Wiley & Sons, Inc., стр. 521–524, 15 сентября 2010 г., номер документа : 10.1002/9780470638859.conrr115 , ISBN 978-0-470-63885-9 , заархивировано из оригинала 16 января 2024 г. , получено 4 февраля 2021 г.
- ^ Богданов Б, Здравковский З, Христовски К. «Синтез брекпота» . Институт химии Скопье . Архивировано из оригинала 06.11.2015 . Проверено 30 декабря 2014 г.
- ^ Вудворд Р.Б. (май 1980 г.). «Пенемы и родственные им вещества» . Философские труды Лондонского королевского общества. Серия Б, Биологические науки . 289 (1036): 239–50. Бибкод : 1980RSPTB.289..239W . дои : 10.1098/rstb.1980.0042 . ПМИД 6109320 .
- ^ Нангия А., Бирадха К., Десираджу Г.Р. (1996). «Корреляция биологической активности β-лактамных антибиотиков со структурными параметрами Вудворда и Коэна: исследование Кембриджской базы данных». Дж. Хим. Соц. Перкин Транс . 2 (5): 943–53. дои : 10.1039/p29960000943 .