реактив Гриньяра

Обычно реактивы Гриньяра обозначаются как R-Mg-X, но на самом деле центр магния (II) является тетраэдрическим при растворении в основных растворителях Льюиса, как показано здесь для бис-аддукта хлорида метилмагния и ТГФ.

Реагенты Гриньяра или соединения Гриньяра — это химические соединения общей формулы R-Mg-X , где X представляет собой галоген , а R представляет собой органическую группу , обычно алкил или арил . Двумя типичными примерами являются хлорид метилмагния. Cl-Mg-CH ₃ и бромид фенилмагния (C ₆ H ₅ )-Mg-Br . Они представляют собой подкласс магнийорганических соединений .

Соединения Гриньяра — популярные реагенты в органическом синтезе для создания новых углерод-углеродных связей . Например, при реакции с другим галогенированным соединением R'-X' в присутствии подходящего катализатора обычно дают R−R' и галогенид магния MgXX' как побочный продукт; и последний нерастворим в обычно используемых растворителях. В этом отношении они аналогичны литийорганическим реагентам .

Реагенты Гриньяра редко выделяют в виде твердых веществ. Вместо этого с ними обычно обращаются в виде растворов в растворителях, таких как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, используя безвоздушные методы . Реагенты Гриньяра представляют собой комплексы с атомом магния, связанным с двумя эфирными лигандами, а также галогенидным и органильным лигандами.

Открытие реакции Гриньяра в 1900 году было отмечено Нобелевской премией, присужденной Виктору Гриньяру в 1912 году.

Синтез

Из металла Mg

Традиционно реактивы Гриньяра готовят путем обработки органического галогенида (обычно броморганического соединения) металлическим магнием. Эфиры необходимы для стабилизации магнийорганического соединения . вода и воздух, которые быстро разрушают реагент за счет протонолиза или окисления. Исключаются Хотя реагенты по-прежнему должны быть сухими, ультразвук может позволить реагентам Гриньяра образовываться во влажных растворителях за счет активации магния, так что он поглощает воду.

Как это обычно бывает с реакциями с участием твердых веществ и растворов, образование реактивов Гриньяра часто сопровождается индукционным периодом . На этом этапе пассивирующий оксид магния удаляется. После этого индукционного периода реакции могут быть сильно экзотермическими . Эту экзотермичность необходимо учитывать при масштабировании реакции от лаборатории до производственного предприятия. Большинство галогенорганических соединений подойдут, но связи углерод-фтор обычно нереакционноспособны, за исключением специально активированного магния (через металлы Риеке ).

Магний

Обычно реакция образования реактивов Гриньяра включает использование магниевой ленты. Весь магний покрыт пассивирующим слоем оксида магния , который ингибирует реакции с органическим галогенидом. Было разработано множество методов для ослабления этого пассивирующего слоя, тем самым подвергая высокореактивный магний воздействию органического галогенида. Механические методы включают измельчение кусочков магния на месте, быстрое перемешивание и обработку ультразвуком . Йод , йодистый метил и 1,2-дибромэтан являются обычными активирующими агентами. Использование 1,2-дибромэтана выгодно, поскольку его действие можно контролировать по наблюдению за пузырьками этилена . Кроме того, побочные продукты безобидны:

Mg + BrC ₂ H ₄ Br → C ₂ H ₄ + MgBr ₂

Количество Mg, потребляемое этими активаторами, обычно незначительно. Небольшое количество ртути амальгамирует хлорида поверхность металла, повышая его реакционную способность. В качестве инициатора часто используют добавление заранее приготовленного реактива Гриньяра.

Специально активированный магний, такой как магний Риеке , решает эту проблему. Оксидный слой также можно разрушить с помощью ультразвука, используя стержень для перемешивания, чтобы соскоблить окисленный слой. или добавив несколько капель йода или 1,2-дииодэтана . Другой вариант — использовать сублимированный магний или антрацен магния .

получают восстановлением безводного : магния калием «Риеке магний » хлорида

MgCl ₂ + 2 К → Mg + 2 KCl

Механизм

По механизму реакция протекает путем одноэлектронного переноса :

$${\begin{aligned}{\ce {R-X{}+Mg}}&\longrightarrow {\ce {[R-X^{\bullet }]^{-}{}+[Mg^{\bullet }]+}}\\{\ce {[R-X^{\bullet }]-}}&\longrightarrow {\ce {R^{\bullet }{}+X-}}\\{\ce {R^{\bullet }{}+[Mg^{\bullet }]+}}&\longrightarrow {\ce {R-Mg+}}\\{\ce {R-Mg+{}+X-}}&\longrightarrow {\ce {R-MgX}}\end{aligned}}$$

Реакция переноса Mg (обмен галоген-Mg)

Альтернативный способ приготовления реактивов Гриньяра включает перенос Mg из предварительно полученного реактива Гриньяра в органический галогенид. Используют и другие магнийорганические реагенты. Преимущество этого метода заключается в том, что перенос Mg допускает многие функциональные группы. Иллюстративная реакция включает хлорид изопропилмагния и арилбромид или иодиды:

i -PrMgCl + ArCl → i -PrCl + ArMgCl

Из соединений алкилцинка (восстановительное трансметаллирование )

Другой метод синтеза реактивов Гриньяра включает реакцию Mg с цинкорганическим соединением . Этот метод использовался для получения реагентов Гриньяра на основе адамантана , которые из-за побочных реакций сочетания CC трудно получить обычным методом из алкилгалогенида и Mg. Восстановительная трансметаллизация обеспечивает:

AdZnBr + Mg → AdMgBr + Zn

Тестирование реактивов Гриньяра

Поскольку реактивы Гриньяра очень чувствительны к влаге и кислороду, было разработано множество методов проверки качества партии. Типичные тесты включают титрование взвешенными безводными протонными реагентами, например ментолом, в присутствии цветового индикатора. Взаимодействие реактива Гриньяра с фенантролином или 2,2'-бихинолином вызывает изменение цвета.

Реакции реактивов Гриньяра

Реакции реактива Гриньяра
Назван в честь	Виктор Гриньяр
Тип реакции	Реакция сцепления
Реакция
Углеродные электрофилы + Р-MgX + ( H3O + ) ↓ Соединительный продукт

С карбонильными соединениями

Реактивы Гриньяра реагируют с различными карбонильными производными.

Reactions of Grignard reagents with carbonyls

Наиболее распространенным применением реактивов Гриньяра является алкилирование альдегидов и кетонов, т.е. реакция Гриньяра :

Reaction of CH₃C(=O)CH(OCH₃)₂ with H₂C=CHMgBr

Обратите внимание, что ацетальная функциональная группа (защищенный карбонил) не вступает в реакцию.

Такие реакции обычно включают водно-кислотную обработку, хотя этот этап редко показан на схемах реакций. В тех случаях, когда реактив Гриньяра добавляется к альдегиду или прохиральному кетону, модель Фелкина-Аня или правило Крама обычно позволяют предсказать, какой стереоизомер образуется. С легко депротонируемыми 1,3- дикетонами и родственными кислотными субстратами реактив Гриньяра RMgX действует просто как основание, давая енолят -анион и высвобождая алкан RH.

Реагенты Гриньяра представляют собой нуклеофилы в нуклеофильных алифатических замещениях , например, с алкилгалогенидами на ключевом этапе промышленного производства напроксена :

Naproxen synthesis

Реагенты Гриньяра также реагируют со многими «карбонилоподобными» соединениями и другими электрофилами:

Reactions of Grignard reagents with various electrophiles

Реакции как основа

Реактивы Гриньяра служат основой для непротонных субстратов (на этой схеме не указаны условия обработки, обычно включающие воду). Реактивы Гриньяра являются основными и реагируют со спиртами, фенолами и др. с образованием алкоксидов (ROMgBr). Производное феноксида подвержено формилированию параформальдегидом с образованием салицилового альдегида .

Алкилирование металлов и металлоидов

Как и литийорганические соединения , реактивы Гриньяра полезны для образования связей углерод-гетероатом.

$${\begin{matrix}{\ce {R4B-}}\\{\color {White}\scriptstyle {\ce {Et2O.BF3\ or\ NaBF4}}}{\Bigg \uparrow }\scriptstyle {\ce {Et2O.BF3\ or\ NaBF4}}\\{\ce {Ph2PR<-[{\ce {Ph2PCl}}]RMgX->[{\ce {Bu3SnCl}}]Bu3SnR}}\\{\color {White}\scriptstyle {\ce {B(OMe)3}}}{\Bigg \downarrow }\scriptstyle {\ce {B(OMe)3}}\\{\ce {RB(OMe)2}}\end{matrix}}$$Реактивы Гриньяра реагируют со многими электрофилами на основе металлов. Например, они подвергаются переметаллированию хлоридом кадмия (CdCl ₂ ) с образованием диалкилкадмия :

2 RMgX + CdCl ₂ → R ₂ Cd + 2 Mg(X)Cl

Равновесие Шленка

Большинство реакций Гриньяра проводят в эфирных растворителях, особенно в диэтиловом эфире и ТГФ . Реактивы Гриньяра реагируют с 1,4-диоксаном с образованием магнийорганических соединений и нерастворимого координационного полимера. MgX ₂ (диоксан) ₂ и (R = органическая группа, X = галогенид):

2 RMgX + диоксан ⇌ R ₂ Mg + MgX ₂ (диоксан) ₂

Эта реакция использует равновесие Шленка , сдвигая его вправо.

Прекурсоры магнезиатов

Реагенты Гриньяра реагируют с литийорганическими соединениями с образованием ататных комплексов (Bu = бутил):

BuMgBr + 3 BuLi → LiMgBu ₃ + BuBr

Соединение с органическими галогенидами

Реактивы Гриньяра обычно не реагируют с органическими галогенидами, в отличие от их высокой реакционной способности с галогенидами других основных групп. Однако в присутствии металлических катализаторов реагенты Гриньяра участвуют в реакциях сочетания CC . Например, нонилмагнийбромид реагирует с метил- п -хлорбензоатом с образованием п -нонилбензойной кислоты в присутствии трис(ацетилацетонато)железа(III) (Fe(acac) ₃ ) после обработки NaOH для гидролиза сложного эфира , как показано ниже. . Без Fe(acac) ₃ реактив Гриньяра будет атаковать сложноэфирную группу , а не арилгалогенид .

4-nonylbenzoicacid synthesis using a grignard reagent

для сочетания арилгалогенидов с арилреагентами Гриньяра также является хлорид никеля в тетрагидрофуране Хорошим катализатором (ТГФ). Кроме того, эффективным катализатором реакции сочетания алкилгалогенидов является катализатор Гилмана тетрахлоркупрат лития ( Li ₂ CuCl ₄ ), полученный смешением хлорида лития (LiCl) и хлорида меди(II) ( CuCl ₂ ) в ТГФ. Соединение Кумада-Корриу дает доступ к [замещенным] стиролам .

Окисление

Обработка реактива Гриньяра кислородом дает органопероксид магния. Гидролиз этого материала дает гидроперекиси или спирт. В этих реакциях участвуют радикальные промежуточные соединения.

$${\begin{array}{lcrll}{\ce {{R-MgX}+O2->}}\ {\color {Red}{\ce {{R^{\bullet }}+[O2^{\bullet }]-}}}+{\ce {MgX+->}}&{\ce {R-O-O-MgX}}&{\color {Gray}+\ {\ce {H3O+}}}&{\ce {->{R-O-O-H}}}&{\color {Gray}+\ {\ce {{HO-MgX}+H+}}}\\&{\Bigg \downarrow }{\ce {R-MgX}}\\&{\ce {R-O-MgX}}&{\color {Gray}+\ {\ce {H3O+}}}&{\ce {->{R-O-H}}}&{\color {Gray}+\ {\ce {{HO-MgX}+H+}}}\\\end{array}}$$

Простое окисление реактивов Гриньяра с образованием спиртов не имеет большого практического значения, поскольку выходы обычно низкие. Напротив, двухстадийная последовательность через боран ( см. выше ), который впоследствии окисляется до спирта перекисью водорода, имеет синтетическое применение.

Синтетическая полезность окисления Гриньяра может быть увеличена за счет реакции реагентов Гриньяра с кислородом в присутствии алкена с образованием этиленового расширенного спирта . Для этой модификации требуются арильные или виниловые Гриньяры. Добавление только Гриньяра и алкена не приводит к реакции, демонстрирующей, что присутствие кислорода существенно. Единственным недостатком является требование наличия как минимум двух эквивалентов Гриньяра, хотя это можно частично обойти, используя двойную систему Гриньяра с дешевым восстановителем Гриньяра, таким как н-бутилмагнийбромид.

Grignard oxygen oxidation example

Устранение

В синтезе олефинов по Борду добавление магния к некоторым β-галогенэфирам приводит к реакции отщепления алкена. Эта реакция может ограничить полезность реакций Гриньяра.

Boord olefin synthesis, X = Br, I, M = Mg, Zn

Промышленное использование

Пример реакции Гриньяра — ключевой этап (нестереоселективного) промышленного производства тамоксифена. (в настоящее время используется для лечения рецептором эстрогена с положительным рака молочной железы у женщин):

Tamoxifen production

См. также

• Дибутилмагний
• База Хаузера

Галерея

• 
  Магниевые стружки помещают в колбу.
• 
  Добавляют тетрагидрофуран и небольшой кусочек йода.
• 
  При нагревании добавляют раствор алкилбромида.
• 
  После завершения добавления смесь некоторое время нагревают.
• 
  Формирование реактива Гриньяра завершено. Небольшое количество магния все еще остается в колбе.
• 
  Приготовленный таким образом реактив Гриньяра охлаждают до 0°С перед добавлением карбонильного соединения. Раствор мутнеет, так как реактив Гриньяра выпадает в осадок.
• 
  К реактиву Гриньяра добавляют раствор карбонильного соединения.
• 
  Раствор подогревают до комнатной температуры. На этом этапе реакция завершена.

Дальнейшее чтение

• Ракита, Филип Э.; Сильверман, Гэри С., ред. (1996). Справочник реактивов Гриньяра . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Марсель Деккер. ISBN  0-8247-9545-8 .
• Мэри Макхейл, «Реакция Гриньяра», Connexions, http://cnx.org/content/m15245/1.2/ . 2007.
• Знания Гриньяра: Химия сочетания алкилов с недорогими переходными металлами Ларри Дж. Веструм, Fine Chemistry, ноябрь / декабрь 2002 г., стр. 10–13 [1]

Специализированная литература

• Роджерс, HR; Хилл, CL; Фудзивара, Ю.; Роджерс, Р.Дж.; Митчелл, Х.Л.; Уайтсайдс, генеральный менеджер (1980). «Механизм образования реактивов Гриньяра. Кинетика реакции алкилгалогенидов в диэтиловом эфире с магнием». Журнал Американского химического общества . 102 (1): 217. doi : 10.1021/ja00521a034 .
• Де Бур, HJR; Аккерман, ОС; Бикельхаупт, Ф. (1988). «Карбанионы как промежуточные продукты синтеза реактивов Гриньяра». Энджью. хим. Межд. Эд . 27 (5): 687–89. дои : 10.1002/anie.198806871 .
• Ван Клинк, GPM; де Бур, HJR; Шат, Г.; Аккерман, ОС; Бикельхаупт, Ф.; Спек, А. (2002). «Карбанионы как промежуточные соединения при образовании реактивов Гриньяра». Металлоорганические соединения . 21 (10): 2119–35. дои : 10.1021/om011083a . hdl : 1874/14334 . S2CID   94556915 .
• Шао, Ю.; Лю, З.; Хуанг, П.; Лю, Б. (2018). «Единая модель образования реактива Гриньяра». Физическая химия Химическая физика . 20 (16): 11100–08. Бибкод : 2018PCCP...2011100S . дои : 10.1039/c8cp01031e . ПМИД   29620768 .