Флуцитозин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Анкобон, Анкотил и другие. |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| МедлайнПлюс | а601132 |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Внутрь , внутривенно |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | От 75 до 90% (перорально) |
| Связывание с белками | от 2,9 до 4% |
| Метаболизм | минимальный, в желудочно-кишечном тракте |
| Период полувыведения | от 2,4 до 4,8 часов |
| Экскреция | почки (90%) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.016.336 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 4 Ч 4 Ж Н 3 О |
| Молярная масса | 129.094 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Температура плавления | От 295 до 297 ° C (от 563 до 567 ° F) (разл.) |
| (проверять) | |
Флуцитозин , также известный как 5-фторцитозин ( 5-FC ), является противогрибковым препаратом . [ 2 ] Он специально используется вместе с амфотерицином B при серьезных Candida инфекциях и криптококкозе . [ 2 ] Его можно использовать отдельно или вместе с другими противогрибковыми средствами при хромомикозе . [ 2 ] Флуцитозин применяют внутрь и внутривенно . [ 2 ] [ 3 ]
Общие побочные эффекты включают подавление функции костного мозга , потерю аппетита, диарею , рвоту и психоз . [ 2 ] анафилаксия и другие аллергические реакции . Иногда возникают [ 2 ] Неясно, безопасно ли использование во время беременности для ребенка. [ 4 ] Флуцитозин относится к семейству аналогов фторированных пиримидинов . [ 2 ] Он работает, превращаясь в фторурацил внутри гриба, что ухудшает его способность вырабатывать белок . [ 2 ]
Флуцитозин был впервые получен в 1957 году. [ 5 ] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [ 6 ] По состоянию на 2016 год в США лекарства стоили около 2000 долларов США в день, а в Великобритании — около 22 долларов США в день. [ 7 ] Он недоступен в большинстве развивающихся стран . [ 8 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Флуцитозин внутрь используется для лечения серьезных инфекций, вызванных чувствительными штаммами Candida или Cryptococcus neoformans . Его также можно использовать для лечения хромомикоза (хромобластомикоза), если инфекцию вызывают чувствительные штаммы. Флуцитозин не следует использовать в качестве единственного средства при угрожающих жизни грибковых инфекциях из-за относительно слабого противогрибкового действия и быстрого развития резистентности, а следует использовать в сочетании с амфотерицином В и/или азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как флуконазол или итраконазол . Незначительные инфекции, такие как кандидозный цистит, можно лечить только флуцитозином. В некоторых странах лечение медленными внутривенными инфузиями в течение не более недели также является терапевтическим вариантом, особенно если заболевание опасно для жизни. [ нужна ссылка ]
Серьезные грибковые инфекции могут возникнуть у людей с ослабленным иммунитетом. Этим людям помогает комбинированная терапия, включающая флуцитозин, но частота побочных эффектов комбинированной терапии, особенно амфотерицина B, может быть выше. [ нужна ссылка ]
Беременность и кормление грудью
[ редактировать ]На животных моделях (крысы) флуцитозин оказался тератогенным . Достаточных данных о людях не существует. Беременным женщинам следует назначать флуцитозин только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный вред для плода. [ нужна ссылка ]
Неизвестно, проникает ли флуцитозин в грудное молоко человека. Учитывая потенциальный риск для ребенка, пациентке не следует кормить грудью во время лечения флуцитозином. [ нужна ссылка ]
Дети
[ редактировать ]Эффективность и безопасность у пациентов в возрасте до 18 лет не определена. [ нужна ссылка ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]- Пациентов, получающих препараты, нарушающие функцию костного мозга (например, цитостатики ), следует лечить с осторожностью. Подсчет клеток крови следует проводить очень часто.
- Пациентам с заболеваниями почек следует с осторожностью назначать флуцитозин и в уменьшенных дозах. Существуют рекомендации по правильному дозированию. Определение уровня в сыворотке является обязательным для этих пациентов.
- Все пациенты, получающие флуцитозин, должны находиться под строгим медицинским наблюдением.
- Во время терапии следует часто проводить гематологические исследования , исследования функции почек и печени (первоначально ежедневно, затем два раза в неделю до конца лечения).
- Пациентов с ранее существовавшей депрессией костного мозга и нарушением функции печени следует лечить с осторожностью.
- Антипролиферативное действие на костный мозг и ткани ЖКТ. Из-за предпочтения препарата быстро пролиферирующим тканям может возникнуть депрессия костного мозга ( анемия , лейкопения , панцитопения или даже в редких случаях агранулоцитоз ). апластическая анемия Также наблюдалась . Токсичность костного мозга может быть необратимой и может привести к смерти, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом. Желудочно-кишечная токсичность может быть тяжелой или редко смертельной и проявляется анорексией, вздутием живота, болью в животе , диареей , сухостью во рту, язвой двенадцатиперстной кишки , желудочно-кишечным кровотечением, тошнотой, рвотой и язвенным колитом .
- Функция печени: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина , нарушение функции печени, желтуха наблюдались и у одного пациента некроз печени. Сообщалось о некоторых смертельных случаях; однако в большинстве случаев заболевание было обратимым.
- Функция почек: повышение АМК и сывороточного креатинина отмечено кристаллурия (образование кристаллов и выведение их с мочой) и острое повреждение почек . . Также наблюдались
- Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы встречаются часто и включают спутанность сознания, галлюцинации , психоз , атаксию , потерю слуха , головную боль, парестезии , паркинсонизм , периферическую невропатию , головокружение и седативный эффект.
- сыпь, зуд и фоточувствительность Кожные реакции: наблюдались токсический эпидермальный некролиз ( синдром Лайелла ), который может быть опасным для жизни. . Также может возникнуть
- Анафилаксия . Иногда наблюдаются случаи анафилаксии, состоящей из диффузной эритемы, зуда, конъюнктивальной инъекции, лихорадки, боли в животе, отеков, гипотензии и бронхоспастических реакций.
Неизвестно, является ли флуцитозин канцерогеном для человека . Проблема возникла из-за того, что следы 5-фторурацила в толстой кишке в результате метаболизма флуцитозина обнаруживаются , который является известным канцерогеном.
Взаимодействия
[ редактировать ]Флуцитозин может повысить токсичность амфотерицина B и наоборот, хотя такая комбинация может спасти жизнь и ее следует использовать при наличии показаний (например, при криптококковом менингите). Цитостатический цитарабин ингибирует антимикотическое действие флуцитозина. [ нужна ссылка ]
Передозировка
[ редактировать ]Симптомы и их тяжесть неизвестны, поскольку флуцитозин применяется под тщательным медицинским наблюдением, но ожидается, что оно будет иметь превышение обычно встречающихся побочных эффектов на функцию костного мозга , желудочно-кишечного тракта, печени и почек . Энергичная гидратация и гемодиализ могут помочь в выведении препарата из организма. Гемодиализ особенно полезен у пациентов с нарушением функции почек. [ нужна ссылка ]
Фармакология
[ редактировать ]Механизмы действия
[ редактировать ]Были выяснены два основных механизма действия:
- Флуцитозин внутригрибковым путем превращается в цитостатический фторурацил. [ 9 ] который подвергается дальнейшим стадиям активации и, наконец, взаимодействует как 5-фторуридинтрифосфат с биосинтезом РНК, нарушая тем самым построение некоторых необходимых белков.
- Флуцитозин также превращается в 5-фтордезоксиуридимонофосфат, который ингибирует синтез ДНК грибов.
Спектр восприимчивых грибов и устойчивости
[ редактировать ]Флуцитозин активен как in vitro, так и in vivo в отношении некоторых штаммов Candida и Cryptococcus . Ограниченные исследования показывают, что флуцитозин может быть полезен при инфекциях, вызванных Sporothrix , Aspergillus , Cladosporium , Exophiala и Phialophora . Резистентность довольно часто наблюдается как у пациентов, ранее не получавших лечения, так и при текущем лечении флуцитозином. у различных штаммов Candida резистентность встречается в от 1 до 50% всех образцов, полученных от пациентов. Отмечено, что [ нужна ссылка ]
Фармакокинетические данные
[ редактировать ]Флуцитозин хорошо всасывается (от 75 до 90%) из желудочно-кишечного тракта . Прием во время еды замедляет всасывание, но не уменьшает всасываемого количества. После перорального приема 2 граммов пиковые уровни в сыворотке достигаются примерно через 6 часов. Время достижения пикового уровня уменьшается при продолжении терапии. Через 4 дня пиковые уровни измеряются через 2 часа. Препарат выводится почками. Сообщается, что у здоровых пациентов период полувыведения флуцитозина составляет от 2,5 до 6 часов. У пациентов с нарушением функции почек наблюдаются более высокие концентрации препарата в сыворотке крови и наблюдается тенденция к накоплению препарата. Препарат в основном выводится с мочой в неизмененном виде (90% пероральной дозы), и лишь незначительные количества метаболизируются и выводятся с калом. Терапевтические уровни в сыворотке составляют от 25 до 100 мкг/мл. Уровни в сыворотке, превышающие 100 мкг, связаны с более высокой частотой побочных эффектов. Периодические измерения уровней сыворотки рекомендуются всем пациентам и являются обязательными у пациентов с поражением почек. [ нужна ссылка ]
Экономика
[ редактировать ]Несмотря на то, что это непатентованный непатентованный препарат, в США по состоянию на январь 2016 года существовал только один фармацевтический поставщик, одобренный FDA, — Valeant Pharmaceuticals . Из-за этой монополии стоимость таблетки по 250 мг составляла 70,46 долларов США за таблетку при ежедневной стоимости лечения ~ 2110 долларов США в день для взрослого человека весом 75 кг (165 фунтов) и 29 591 доллар США за двухнедельный курс лечения по состоянию на декабрь 2015 года. [ 7 ] Эта стоимость флуцитозина более чем в 100 раз выше в США, чем в Великобритании и Европе через Meda AB Pharmaceuticals.
Другие животные
[ редактировать ]В некоторых странах, например в Швейцарии , флуцитозин разрешен для лечения кошек, собак и птиц (в большинстве случаев вместе с амфотерицином В) по тем же показаниям, что и у людей. [ нужна ссылка ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час «Флуцитозин» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2009). Стюарт М.К., Куимци М., Хилл С.Р. (ред.). Типовой формуляр ВОЗ 2008 . Всемирная организация здравоохранения. п. 147. HDL : 10665/44053 . ISBN 9789241547659 .
- ^ «Использование флуцитозина (анкобона) во время беременности» . www.drugs.com . Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года . Проверено 11 декабря 2016 г.
- ^ Северная неонатальная сеть (2008). «Монографии по лекарственным средствам: Флуцитозин» . Неонатальный справочник: употребление лекарств во время беременности и на первом году жизни (5-е изд.). Джон Уайли и сыновья. п. 108. ИСБН 9780470750353 . Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 г.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Перейти обратно: а б Мерри М., Boulware DR (июнь 2016 г.). «Стратегии лечения криптококкового менингита, на которые влияет взрывная стоимость флуцитозина в Соединенных Штатах: анализ экономической эффективности» . Клинические инфекционные болезни . 62 (12): 1564–1568. дои : 10.1093/cid/ciw151 . ПМЦ 4885648 . ПМИД 27009249 .
- ^ Брю Би Джей, Лаффан А (2016). «Оппортунистические инфекции у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом» . В Лисак Р.П., Труонг Д.Д., Кэрролл В.М., Бхидаясири Р. (ред.). Международная неврология (2-е изд.). Джон Уайли и сыновья. п. 343. ИСБН 9781118777350 . Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 г.
- ^ Вермес А., Гучелаар Х.Дж., Данкерт Дж. (август 2000 г.). «Флуцитозин: обзор фармакологии, клинических показаний, фармакокинетики, токсичности и лекарственного взаимодействия» . Журнал антимикробной химиотерапии . 46 (2): 171–179. дои : 10.1093/jac/46.2.171 . ПМИД 10933638 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Флуцитозин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
