Цитарабин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Цитосар-У, Депоцит и др. |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а682222 |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | инъекционный (внутривенное введение или инфузия, интратекально или подкожно) |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 20% перорально |
| Связывание с белками | 13% |
| Метаболизм | Печень |
| Период полувыведения | двухфазный: 10 минут, 1–3 часа |
| Экскреция | Почка |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| PDB-лиганд | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.005.188 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C9H13N3OC9H13N3O5 |
| Молярная масса | 243.219 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Цитарабин , также известный как цитозин арабинозид ( ара-С ), представляет собой химиотерапевтический препарат, используемый для лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ), хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ) и неходжкинской лимфомы . [ 2 ] Его вводят путем инъекции в вену , под кожу или в спинномозговую жидкость . [ 2 ] Существует липосомальный препарат, для которого имеются предварительные данные о лучших результатах лечения лимфомы, поражающей мозговые оболочки . [ 2 ]
Общие побочные эффекты включают подавление функции костного мозга , рвоту, диарею, проблемы с печенью , сыпь, образование язв во рту и кровотечение. [ 2 ] Другие серьезные побочные эффекты включают потерю сознания , заболевания легких и аллергические реакции . [ 2 ] Использование во время беременности может нанести вред ребенку. [ 2 ] Цитарабин относится к семействам антиметаболитов и аналогов нуклеозидов . [ 3 ] Он работает путем блокирования функции ДНК-полимеразы . [ 2 ]
Цитарабин был запатентован в 1960 году и одобрен для медицинского применения в 1969 году. [ 4 ] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [ 5 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Цитарабин в основном используется при лечении острого миелолейкоза , острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ) и лимфом . [ 6 ] где это основа индукционной химиотерапии .
Цитарабин также обладает противовирусной активностью и применяется для лечения генерализованной герпесвирусной инфекции. Однако цитарабин не очень селективен в этом случае и вызывает угнетение функции костного мозга и другие серьезные побочные эффекты. Таким образом, ara-C не является полезным противовирусным средством для человека из-за его токсичного профиля. [ 7 ]
Цитарабин также используется при исследовании нервной системы для контроля пролиферации глиальных клеток в культурах, причем количество глиальных клеток оказывает важное влияние на нейроны . [ нужна ссылка ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Одним из уникальных видов токсичности цитарабина является токсичность для мозжечка при приеме в высоких дозах, что может привести к атаксии . Цитарабин может вызывать гранулоцитопению и другие нарушения защитных сил организма, что может привести к инфекции, а также тромбоцитопению , которая может привести к кровотечению . [ нужна ссылка ]
Токсичность: панкреатит , лейкопения , тромбоцитопения, анемия , желудочно-кишечные расстройства, стоматит , конъюнктивит , пневмонит , лихорадка и дерматит , ладонно-подошвенная эритродизестезия . Редко о миелопатии сообщалось после высоких доз или частого интратекального введения Ara-C. [ 8 ]
При использовании в протоколах, обозначенных как высокие дозы, цитарабин может вызывать церебральную и мозжечковую дисфункцию, глазную токсичность, легочную токсичность, тяжелые язвы желудочно-кишечного тракта и периферическую невропатию (редко). [ нужна ссылка ]
Для предотвращения побочных эффектов и повышения терапевтической эффективности были оценены различные производные этих препаратов (включая аминокислоты, пептиды, жирные кислоты и фосфаты), а также различные системы доставки. [ 9 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Цитозин арабинозид сочетает в себе цитозиновую основу с сахаром арабинозы . Это антиметаболический агент с химическим названием 1β-арабинофуранозилцитозин . Некоторые губки , в которых изначально были обнаружены подобные соединения, используют арабинозидные сахара для химической защиты. [ 10 ] Цитозин арабинозид достаточно похож на человеческий дезоксицитозин, чтобы быть включенным в ДНК человека, но достаточно отличается от него, чтобы убивать клетку. Цитозин арабинозид препятствует синтезу ДНК. Его механизм действия обусловлен его быстрым превращением в цитозин-арабинозидтрифосфат , который повреждает ДНК , когда клеточный цикл находится в S-фазе (синтез ДНК). быстро делящиеся клетки, которым для митоза Поэтому наиболее страдают требуется репликация ДНК. Цитозин арабинозид также ингибирует обе ДНК [ 11 ] и РНК-полимеразы и ферменты нуклеотидредуктазы , необходимые для синтеза ДНК. Цитарабин — первый из серии противораковых препаратов, которые изменяют сахарный компонент нуклеозидов . Другие лекарства от рака модифицируют основу. [ 12 ]
Цитарабин часто вводят путем непрерывной внутривенной инфузии, за которой следует двухфазная элиминация: первоначальная быстрая скорость выведения, за которой следует более медленная скорость выведения аналога. [ 13 ] Цитарабин транспортируется в клетку преимущественно с помощью hENT-1. [ 14 ] Затем он монофосфорилируется дезоксицитидинкиназой и, в конечном итоге, цитарабин-5'-трифосфатом, который является активным метаболитом, включаемым в ДНК во время синтеза ДНК. [ нужна ссылка ]
Сообщалось о нескольких механизмах резистентности. [ 15 ] Цитарабин быстро дезаминируется цитидиндезаминазой в сыворотке крови до неактивного производного урацила. Цитарабин-5'-монофосфат дезаминируется дезоксицитидилатдезаминазой, что приводит к образованию неактивного аналога уридин-5'-монофосфата. [ 16 ] Цитарабин-5'-трифосфат является субстратом для SAMHD1 . [ 17 ] Кроме того, было показано, что SAMHD1 ограничивает эффективность цитарабина у пациентов. [ 18 ]
При использовании в качестве противовирусного средства цитарабин-5'-трифосфат действует путем ингибирования синтеза вирусной ДНК. [ 19 ] Цитарабин способен ингибировать репликацию вируса герпеса и вируса коровьей оспы в клетках при культуре тканей. Однако лечение цитарабином было эффективным только при герпесвирусной инфекции на мышиной модели. [ нужна ссылка ]
У мышей Ara-CTP (цитарабин-5'-трифосфат) блокирует консолидацию памяти, но не кратковременную память, о событии, обусловленном контекстным страхом. [ 20 ] Было высказано предположение, что блокировка консолидации памяти происходит из-за ингибирования Ara-CTP пути соединения негомологичных концов ДНК . [ 20 ] Таким образом, временный разрыв ДНК с последующим соединением негомологичных концов, по-видимому, является необходимым этапом формирования долговременной памяти о событии. [ нужна ссылка ]
История
[ редактировать ]Выделение нуклеотидов, содержащих арабинозу, из карибской губки Cryptotheca crypta (ныне Tectitethya crypta ) вместе с осознанием того, что эти соединения могут действовать как терминаторы цепи синтеза ДНК, привело к исследованию этих новых нуклеотидов в качестве потенциальных противораковых терапевтических средств. [ 21 ] Цитарабин был впервые синтезирован в 1959 году Ричардом Уолвиком, Уолденом Робертсом и Чарльзом Деккером в Калифорнийском университете в Беркли . [ 22 ]
США Он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в июне 1969 года и первоначально продавался в США компанией Upjohn под торговой маркой Cytosar-U. [ нужна ссылка ]
Имена
[ редактировать ]Он также известен как ara-C (арабинофуранозилцитидин). [ 23 ]
- Цитосар-У
- Тарабин ПФС (Pfizer)
- состав длительного действия Депоцит ( липосомальный )
- Транспортное средство
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г «Цитарабин» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 11 июня 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
- ^ Британский национальный формуляр: BNF 69 (69-е изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. с. 589. ИСБН 9780857111562 .
- ^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 511. ИСБН 9783527607495 . Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 г.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Пинье А., Перро В., Джордан Э., Вей Н., Дастюг Н., Юге Ф. и др. (октябрь 2007 г.). «Добавление ломустина к идарубицину и цитарабину для индукционной химиотерапии у пожилых пациентов с острым миелолейкозом: результаты исследования BGMT 95» . Гематология . 92 (10): 1327–1334. дои : 10.3324/гематол.11068 . ПМИД 18024370 .
- ^ Лаутер CB, Бейли Э.Дж., Лернер А.М. (ноябрь 1974 г.). «Оценка цитозина арабинозида как противовирусного средства у человека» . Антимикробные средства и химиотерапия . 6 (5): 598–602. дои : 10.1128/aac.6.5.598 . ПМЦ 444699 . ПМИД 15825312 .
- ^ Уоттерсон Дж., Тугуд И., Нидер М., Морс М., Фрирдих С., Ли Ю. и др. (декабрь 1994 г.). «Чрезмерная токсичность спинного мозга в результате интенсивной терапии, направленной на центральную нервную систему» . Рак . 74 (11): 3034–3041. doi : 10.1002/1097-0142(19941201)74:11<3034::AID-CNCR2820741122>3.0.CO;2-O . ПМИД 7954266 .
- ^ Чикара Б.С., Паранг К. (декабрь 2010 г.). «Разработка пролекарств цитарабина и систем доставки для лечения лейкозов» . Экспертное мнение о доставке лекарств . 7 (12): 1399–1414. дои : 10.1517/17425247.2010.527330 . ПМИД 20964588 . S2CID 2988492 .
- ^ Зал D (ноябрь 2019 г.). «Морские губки: Аптеки моря» . Смитсоновский океан . Проверено 25 апреля 2023 г.
- ^ Перри М.Дж. (2008). Справочник по химиотерапии . Филадельфия: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. п. 80. ИСБН 978-0-7817-7328-7 .
- ^ Файст П. (апрель 2005 г.). «Повесть от моря до Ара Си» . Архивировано из оригинала 6 марта 2007 г.
- ^ Лилимарк Дж.О., Гартон Дж., Пол С.А., Петерсон СО (июнь 1987 г.). «ara-C в плазме и ara-CTP в лейкозных клетках после подкожной инъекции и непрерывной внутривенной инфузии ara-C у пациентов с острым нелимфобластным лейкозом». Семинары по онкологии . 14 (2 Приложение 1): 167–171. ПМИД 3589691 .
- ^ Кларк М.Л., Макки-младший, Болдуин С.А., Янг Дж.Д., Касс CE (2002). «Роль мембранных транспортеров в клеточной устойчивости к противораковым нуклеозидным препаратам». Клинически значимая резистентность при химиотерапии рака . Лечение и исследования рака. Том. 112. стр. 27–47. дои : 10.1007/978-1-4615-1173-1_2 . ISBN 978-1-4613-5428-4 . ПМИД 12481710 .
- ^ Шелтон Дж., Лу X, Холленбо Дж.А., Чо Дж.Х., Амблард Ф., Шинази РФ (декабрь 2016 г.). «Метаболизм, биохимические действия и химический синтез противораковых нуклеозидов, нуклеотидов и основных аналогов» . Химические обзоры . 116 (23): 14379–14455. doi : 10.1021/acs.chemrev.6b00209 . ПМЦ 7717319 . ПМИД 27960273 .
- ^ Дрейк Дж.К., Ханде К.Р., Фуллер Р.В., Чабнер Б.А. (март 1980 г.). «Ингибирование цитидина и дезоксицитидилдезаминазы аналогами уридина». Биохимическая фармакология . 29 (5): 807–811. дои : 10.1016/0006-2952(80)90561-4 . ПМИД 20227960 .
- ^ Холленбо Дж.А., Шелтон Дж., Тао С., Амиралаи С., Лю П., Лу X и др. (январь 2017 г.). «Субстраты и ингибиторы SAMHD1» . ПЛОС ОДИН . 12 (1): e0169052. Бибкод : 2017PLoSO..1269052H . дои : 10.1371/journal.pone.0169052 . ПМК 5207538 . ПМИД 28046007 .
- ^ Шнайдер С., Оллерих Т., Балдауф Х.М., Шварц С.М., Томас Д., Флик Р. и др. (февраль 2017 г.). «SAMHD1 является биомаркером реакции на цитарабин и терапевтической мишенью при остром миелолейкозе» (PDF) . Природная медицина . 23 (2): 250–255. дои : 10.1038/нм.4255 . ПМИД 27991919 . S2CID 205398095 .
- ^ Лемке Т.Л., Уильямс Д.Х., Фой В.О. (2002). Принципы медицинской химии Фоя . Хагерствон, доктор медицины: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 963. ИСБН 0-683-30737-1 .
- ^ Перейти обратно: а б Колон-Сезарио М., Ван Дж., Рамос Х., Гарсиа Х.Г., Давила Дж.Дж., Лагуна Дж. и др. (май 2006 г.). «Ингибитор рекомбинации ДНК блокирует консолидацию памяти, но не реконсолидацию, в контексте обусловленности страхом» . Журнал неврологии . 26 (20): 5524–33. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3050-05.2006 . ПМЦ 6675301 . ПМИД 16707804 .
- ^ Шварцманн Г., Брондани да Роча А., Берлинк Р.Г., Химено Дж. (апрель 2001 г.). «Морские организмы как источник новых противораковых средств». «Ланцет». Онкология . 2 (4): 221–225. дои : 10.1016/s1470-2045(00)00292-8 . ПМИД 11905767 .
- ^ Снидер В. (2005). Открытие лекарств: история . Нью-Йорк: Уайли. п. 258. ИСБН 0-471-89979-8 .
- ^ Огбомо Х., Михаэлис М., Классерт Д., Дорр Х.В., Чинатл Дж. (декабрь 2008 г.). «Устойчивость к цитарабину вызывает активацию лигандов NKG2D и усиливает лизис естественных киллеров лейкозных клеток» . Неоплазия . 10 (12): 1402–1410. дои : 10.1593/neo.08972 . ПМК 2586691 . ПМИД 19048119 .
