Видарабин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Подробная информация для потребителей Micromedex |
| код АТС | |
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | 24-38% |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ |
|
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| НИАИД Химическая база данных | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.024.449 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 10 Н 13 Н 5 О 4 |
| Молярная масса | 267.245 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Видарабин или 9-β-D-арабинофуранозиладенин (ара-А) — противовирусный препарат , активный против вирусов простого герпеса и ветряной оспы .
Открытие
[ редактировать ]были выделены два нуклеозида В 1950-х годах из карибской губки Tethya crypta : спонготимидин и спонгуридин; который содержал D-арабинозу, а не D-рибозу . Эти соединения привели к синтезу нового поколения, модифицированного сахаром аналога нуклеозида видарабина и родственного ему соединения цитарабина . В 2004 году это были единственные соединения морского происхождения, использовавшиеся в клинической практике. [ 1 ]
Препарат был впервые синтезирован в 1960 году в Бернарда Рэндалла Бейкера лаборатории Стэнфордского исследовательского института (ныне SRI International). [ 2 ]
Первоначально препарат задумывался как противораковый препарат. [ 2 ] Противовирусная активность видарабина впервые была описана М. Прива де Гариле и Ж. Де Раддером в 1964 г. [ 3 ] Это был первый противовирусный препарат на основе нуклеозидов , назначаемый системно, и первый агент, лицензированный для лечения системной инфекции, вызванной вирусом герпеса, у людей. [ 4 ] из Университета Алабамы в Бирмингеме Впервые клиническая эффективность видарабина была доказана исследователем и врачом Ричардом Дж. Уитли в 1976 году, и видарабин использовался при лечении многих вирусных заболеваний. [ 3 ]
Видарабин – аналог аденозина, в котором D-рибоза заменена на D-арабинозу. Как видно из рисунка 1.1, это стереоизомер аденозина. Его период полураспада составляет 60 минут, его растворимость составляет 0,05%, и он способен преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) при превращении в активный метаболит. [ 5 ]
Способ действия
[ редактировать ]
Механизм действия видарабина
Видарабин действует, вмешиваясь в синтез вирусной ДНК . [ 6 ] Это аналог нуклеозида, поэтому для его активности его необходимо фосфорилировать. Это трехэтапный процесс, в котором видарабин последовательно фосфорилируется киназами до трифосфата ар-АТФ. Это активная форма видарабина, которая является одновременно ингибитором и субстратом вирусной ДНК-полимеразы. [ 7 ]
При использовании в качестве субстрата для вирусной ДНК-полимеразы ара-АТФ конкурентно ингибирует дАТФ, что приводит к образованию «дефектной» ДНК. Именно здесь ара-АТФ включается в цепь ДНК, заменяя многие основания аденозина. Это приводит к предотвращению синтеза ДНК, поскольку фосфодиэфирные мостики больше не могут строиться, что дестабилизирует цепь. Видарабинтрифосфат (ара-АТФ) также ингибирует полиаденилирование РНК; предотвращение полиаденилирования, необходимого для ВИЧ-1 и других ретровирусов; и S-аденозилгомоцистеингидролаза , предотвращающая реакции трансметилирования. [ нужна ссылка ]
В отличие от видарабина, дифосфорилированный видарабин (ара-АДФ) также оказывает ингибирующее действие. Другие аналоги нуклеозидов необходимо трифосфорировать, чтобы обеспечить противовирусный эффект, но ара-АДФ ингибирует фермент рибонуклеотидредуктазу. Это предотвращает восстановление нуклеотиддифосфатов, вызывая снижение репликации вируса. [ 7 ]
Режим сопротивления
[ редактировать ]Видарабин более токсичен и менее метаболически стабилен, чем многие другие современные противовирусные препараты, такие как ацикловир и ганцикловир . Вирусные штаммы, устойчивые к видарабину, демонстрируют изменения в ДНК-полимеразе . Он склонен к дезаминированию аденозиндезаминазой до инозина . [ 8 ] Этот метаболит по-прежнему обладает противовирусной активностью, но в 10 раз менее эффективен, чем видарабин. [ 9 ] 60% видарабина, выведенного почками, выводится с мочой в виде 9-β-D-арабинофуранозилгипоксантина . Также может произойти некоторый распад пуринового кольца с образованием мочевой кислоты. Структурные модификации видарабина оказались частично эффективными при блокировании дезаминирования, например замена амина метоксигруппой (ара-М). Это приводит к примерно в 10 раз большей селективности в отношении вируса Varicella Zoster , чем ara-A, однако аналог видарабина неактивен в отношении других вирусов из-за того, что он не способен фосфорилироваться. [ 9 ] Также было опробовано использование ингибитора аденозиндезаминазы для увеличения периода полувыведения видарабина, и такие препараты, как dCF и EHNA, использовались с небольшим успехом. [ нужна ссылка ]
Синтез, получение и выделение
[ редактировать ]Химический синтез видарабина был впервые осуществлен в 1960 году в рамках исследований по разработке потенциальных противораковых средств, проведенных BR Baker et al. [ 10 ] основан на уникальных биологических свойствах 1-β-D-арабинофураносилурацила (ara-U). [ 11 ] Более конкретно, некоторые из его важных реакций включают обработку 2'-дезоксирибонуклеозидфосфорилазой, метилтрансферазой или нуклеозидфосфорилазой, дающую соответствующий 5'-фосфат, не приводящий к метилированию в его 5-положении или, напротив, к отсутствию расщепления гликозильной связи. до 5-фтор-2'-дезоксиуридина. [ 12 ] соответственно. Эта более ранняя работа дала толчок дальнейшим синтетическим исследованиям нуклеозидов с β-D-арабинофуранозильным фрагментом, включая видарабин, [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] и выделение видарабина из ферментационного культурального бульона Streptomyces Antiticus. [ 20 ]
Помимо потенциальных противораковых свойств, в 1965 году была продемонстрирована также противовирусная активность видарабина. [ 21 ] [ 22 ] Особо следует отметить взаимодействие эффективных химических и ферментативных реакций: переэтерификации этиленкарбоната в уридин, сопровождающейся спонтанным внутримолекулярным отщеплением углекислого газа с образованием 2,2'-О-ангидро-1-β-D-арабинофураносилурацила (ангидро- ара-У); [ 23 ] и кислотный гидролиз ангидро-ара-U с образованием ара-U; и последующее ферментативное трансгликозилирование сахарного фрагмента ara-U в 9-положение аденина с идеальным сохранением β-конфигурации. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] и последующие документы. В конечном итоге в 1984 году эти новаторские синтезы привели к первому коммерческому синтезу видарабина в Японии под торговым названием «Арасена-А». Позже сообщалось также о ферментативном подходе, дублирующем ту же концепцию. [ 27 ] Кроме того, замена аденина на 2-фтораденин в реакции ферментативного трансгликозилирования от ara-U в 9-положение аденина привела к эффективному синтезу 2-фтор-9-β-D-арабинофуранозиладенина (флударабина). [ 28 ]
Селективность
[ редактировать ]Видарабин менее подвержен развитию штаммов, устойчивых к лекарствам, чем другие противовирусные препараты, такие как ПИН, и успешно используется для лечения штаммов вируса, устойчивых к ПИН. Период полувыведения активного метаболита трифосфата (ара-АТФ) в три раза дольше в клетках, инфицированных ВПГ, по сравнению с неинфицированными клетками. [ 9 ] однако механизм селективности неизвестен.
Клинические показания
[ редактировать ]Видарабин является противовирусным препаратом, активным в отношении вирусов герпеса, поксвирусов, рабдовирусов, гепаднавирусов и некоторых РНК- опухолевых вирусов. 3% глазную мазь Вира-А применяют при лечении острого кератоконъюнктивита и рецидивирующего поверхностного кератита, вызванного ВПГ-1 и ВПГ-2. [ 29 ] Видарабин также используется для лечения опоясывающего герпеса у больных СПИДом , уменьшая образование поражений и продолжительность выделения вируса. Многие из предыдущих применений видарабина были заменены ацикловиром из-за госпитализации, необходимой для внутривенного введения, а цикловир обладает более высокой селективностью, более низкой ингибирующей концентрацией и более высокой эффективностью. Токсические побочные эффекты встречаются редко, но сообщалось о них при высоких концентрациях видарабина, таких как тошнота, рвота, лейкопения и тромбоцитопения у пациентов, ежедневно получающих высокие внутривенные дозы. [ нужна ссылка ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Киджоа А., Савангвонг П. (июнь 2004 г.). «Лекарства и косметика из моря» . Морские наркотики . 2 (2): 73–82. дои : 10.3390/md202073 . ПМЦ 3783861 .
- ^ Jump up to: а б Снидер В. (2005). Открытие лекарств: история . Нью-Йорк: Уайли. п. 258. ИСБН 0-471-89979-8 .
- ^ Jump up to: а б Филд HJ, Де Клерк Э (2004). «Противовирусные препараты – краткая история их открытия и развития» (PDF) . Микробиология сегодня . 31 (2): 58–61.
- ^ Белый DO, Fenner FJ (июль 1994 г.). Медицинская вирусология (3-е изд.). Профессиональное издательство Персидского залива. ISBN 978-0-12-746642-2 .
- ^ Уотерсон А.П. (1980). Последние достижения клинической вирусологии (№ 2-е изд.). Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-443-02094-0 .
- ^ Бирс, Марк Х. (1999). «Глава 154». Руководство Merck (17-е изд.). Исследовательские лаборатории Мерк. стр. 1127–1128. ISBN 978-0-911910-10-0 .
- ^ Jump up to: а б Макгиган К. Противовирусная химиотерапия. Конспекты лекций по аптекам 3-го курса (отчет). Кардиффский университет.
- ^ Уитли Р.Дж., Такер Б.С., Кинкель А.В., Бартон Н.Х., Пасс РФ, Уэлчел Дж.Д., Коббс К.Г., Дитхельм А.Г., Бьюкенен Р.А. (ноябрь 1980 г.). «Фармакология, переносимость и противовирусная активность видарабина монофосфата у человека» . Антимикробные средства и химиотерапия . 18 (5): 709–15. дои : 10.1128/aac.18.5.709 . ПМК 284080 . ПМИД 6160811 .
- ^ Jump up to: а б с Авраам Д., Бургер А. (2003). Медицинская химия Бургера и открытие лекарств (6-е изд.). Хобокен, Нью-Джерси: Уайли. ISBN 978-0-471-27090-4 .
- ^ Ли В.В., Бенитес А., Гудман Л., Бейкер Б.Р. (май 1960 г.). «Потенциальные противораковые средства. 1 сл. Синтез β-аномера 9-(d-арабинофуранозил)-аденина». Журнал Американского химического общества . 82 (10): 2648–9. дои : 10.1021/ja01495a070 .
- ^ Пайзер Л.И., Коэн СС (1959). Абстрактный . 136-е заседание Американского химического общества. стр. 9–С.
- ^ Душинский Р., Плевен Э., Мальвица Дж., Гейдельбергер С. (1957). Абстрактный . 132-е заседание Американского химического общества. стр. 19–С.
- ^ Глаудеманс КП, Флетчер Х.Г. (ноябрь 1963 г.). «Синтез с частично бензилированными сахарами. III. 1. Простой путь к «цис-нуклеозиду», 9-β-D-арабинофуранозиладенину (спонгоаденозину)». Журнал органической химии . 28 (11): 3004–3006. дои : 10.1021/jo01046a016 .
- ^ Рейст Э.Дж., Гудман Л. (январь 1964 г.). «Синтез 9-β-D-арабинофуранозилгуанина». Биохимия . 3 : 15–8. дои : 10.1021/bi00889a004 . ПМИД 14114497 .
- ^ Икехара М., Огисо Ю. (январь 1972 г.). «Исследования нуклеозидов и нуклеотидов — LIV». Тетраэдр . 28 (14): 3695–3704. дои : 10.1016/S0040-4020(01)93816-5 .
- ^ Ранганатан Р. (1975). «Новый синтез пуриновых нуклеозидов: 9-β-D-арабинофуранозиладенин». Буквы тетраэдра . 16 (13): 1185–1188. дои : 10.1016/S0040-4039(00)72090-9 .
- ^ Сова Т., Цунода К. (ноябрь 1975 г.). «Новый синтез ангидронуклеозидов через 2',3'-O-сульфинат пуриновых нуклеозидов в качестве промежуточных продуктов». Бюллетень Химического общества Японии . 48 (11): 3243–3245. дои : 10.1246/bcsj.48.3243 .
- ^ Чаттопадхьяя Дж.Б., Риз CB (1977). «Реакция 8,2'-О-циклоаденозина с гидразином и аминами. Удобные препараты 9-β-D-арабинофуранозиладенина и его производных». Дж. Хим. Соц., хим. Коммун. (12): 414–415. дои : 10.1039/C39770000414 .
- ^ Ишидо Ю, Сакаири Н, Оказаки К, Накадзаки Н (1980). «Частичная защита производных углеводов. Часть 4. Региоселективное 2'-О-деацилирование полностью ацилированных пуриновых и пиримидиновых рибонуклеозидов ацетатом гидроксиламиния». Дж. Хим. Soc., Перкин Транс. 1 : 563–573. дои : 10.1039/P19800000563 .
- ^ GB 1159290 , «Ферментация 9-(β-D-арабинофуранозил)аденина», опубликован 23 июля 1969 г., передан Parke Davis & Company.
- ^ де Раддер Ж, рядовой де Гариль М (1965). «Ингибирующее действие некоторых нуклеозидов на рост различных вирусов человека в культуре тканей» . Антимикробные средства и химиотерапия . 5 : 578–84. дои : 10.1128/AAC.5.6.578 . ПМК 429017 . ПМИД 5883474 . S2CID 5231398 .
- ^ Миллер Ф.А., Диксон Дж.Дж., Эрлих Дж., Слоан Б.Дж., Маклин И.В. (1968). «Противовирусная активность 9-бета-D-арабинофуранозиладенина. I. Исследования на клеточных культурах». Антимикробные средства и химиотерапия . 8 : 136–47. ПМИД 5735358 .
- ^ Комура Х., Ёсино Т., Исидо Ю. (февраль 1973 г.). «Синтетические исследования с использованием карбонатов, II. Простой метод получения циклических карбонатов полигидроксисоединений путем переэтерификации этиленкарбонатом». Бюллетень Химического общества Японии . 46 (2): 550–553. дои : 10.1246/bcsj.46.550 .
- ^ Утагава Т., Морисава Х., Миёси Т., Ёсинага Ф., Ямадзаки А., Мицуги К. (январь 1980 г.). «Новый и простой метод получения аденин-арабинозида реакцией бактериального трансгликозилирования» . Письма ФЭБС . 109 (2): 261–3. Бибкод : 1980FEBSL.109..261U . дои : 10.1016/0014-5793(80) 81100-8 ПМИД 7353648 . S2CID 29840495 .
- ^ Ёкодзеки К., Яманака С., Утагава Т., Такинами К., Хиросе Ю., Танака А., Сономото К., Фукуи С. (1982). «Продукция аденина арабинозида гелевыми клетками Enterobacter aerogenes в водно-органической системе сорастворителей». Европейский журнал прикладной микробиологии и биотехнологии . 14 (4): 225–231. дои : 10.1007/BF00498468 . S2CID 25596802 .
- ^ Утагава Т., Морисава Х., Ёсинага Ф., Ямазаки А., Мицуги К., Хиросе Ю. (1985). «Ферментативный синтез нуклеозидных антибиотиков. Часть I. Микробиологический синтез аденин-арабинозида» . Сельскохозяйственная и биологическая химия . 49 (4): 1053–1058. дои : 10.1271/bbb1961.49.1053 .
- ^ Е.Рошевская Л.А., Барай В.Н., Зинченко А.И., Квасюк Е.И., Михайлопуло И.А. (март 1986 г.). «[Препаративный синтез противовирусного нуклеозида 9-бета-D-арабинофуранозиладенина с использованием бактериальных клеток]». Антибиотики и Медицинская биотехнология . 31 (3): 174–8. ПМИД 3521466 .
- ^ EP 1464708 , Каприоли Г., Коломбо П., Фарина П., Петриччиани Л.А., «Способ получения флударабина фосфата из 2-фторроаденина», опубликовано 6 октября 2004 г., передано Pro Bio Sent Spa.
- ^ «Видарабин» . Drug.com . Архивировано из оригинала 24 сентября 2019 г. Проверено 23 января 2018 г.