бринцидофовир
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Тембека |
| Другие имена | СМХ001; Цидофовир-HDP; гексадецилоксипропилцидофовир |
| Данные лицензии |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк |
|
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ |
|
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 27 Ч 52 Н 3 О 7 П |
| Молярная масса | 561.701 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Бринцидофовир , продаваемый под торговой маркой Тембекса , представляет собой противовирусный препарат, используемый для лечения оспы . является пролекарством цидофовира Бринцидофовир . [ 4 ] конъюгированное с липидом Соединение, , предназначено для высвобождения цидофовира внутриклеточно , что обеспечивает более высокие внутриклеточные и более низкие концентрации цидофовира в плазме, эффективно увеличивая его активность против вирусов дцДНК , а также биодоступность при пероральном приеме . [ 5 ]
Наиболее распространенные побочные эффекты включают диарею, тошноту, рвоту и боль в животе. [ 3 ] На нем имеется одобренный FDA черный ящик, предупреждающий о повышенном риске смерти при длительном использовании. [ 6 ] [ 7 ] Бринцидофовир был одобрен для медицинского применения в США в июне 2021 года.
Медицинское использование
[ редактировать ]Бринцидофовир показан для лечения оспы человека, вызванной вирусом натуральной оспы. [ 3 ] [ 8 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Бринцидофовир – это пролекарство , состоящее из цидофовира, конъюгированного с липидной молекулой. Липидный аспект молекулы берет на себя действие эндогенного лизофосфатидилхолина, который затем способен проникать в клетки организма, инфицированные оспой. [ 9 ] Как только инфицированная клетка поглощает препарат, он расщепляется с образованием цидофовира. Затем цидофовир фосфорилируется с образованием цидофовира дифосфата, который является активным лекарственным средством. вируса натуральной оспы Цидофовира дифосфат ингибирует синтез ДНК, опосредованный ДНК-полимеразой . Препарат действует как ациклический нуклеотид и включается в цепь вирусной ДНК, что затем останавливает синтез вирусной ДНК. [ 10 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Биодоступность бринцидофовира при пероральном приеме составляет 13,4% в виде таблеток и 16,8% в виде суспензии. [ 9 ] Метаболизм препарата таков: как только препарат попадает в инфицированную клетку-мишень, фосфодиэфирная связь бринцидофовира гидролизуется с образованием цидофовира, который затем фосфорилируется до активного дифосфата цидофовира. Объем распределения препарата составляет 1230 л. [ 9 ]
История
[ редактировать ]Поскольку оспа ликвидирована, эффективность бринцидофовира изучали на животных, инфицированных вирусами, близкими к вирусу натуральной оспы. [ 3 ] Эффективность определяли путем измерения выживаемости животных в конце исследований. [ 3 ]
Информация о безопасности, подтверждающая одобрение бринцидофовира, была получена в результате клинических испытаний препарата по показаниям, не связанным с оспой, в первую очередь у пациентов, которым была проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. [ 3 ]
США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) удовлетворило заявку на приоритетное рассмотрение бринцидофовира , ускоренную процедуру и определение препарата-орфана . [ 3 ] FDA одобрило бринцидофовир в соответствии с Правилами агентства по животным, которые позволяют результатам адекватных и хорошо контролируемых исследований эффективности на животных служить основой для одобрения, когда проведение испытаний эффективности на людях невозможно или неэтично. [ 3 ]
Этические соображения расширенного доступа
[ редактировать ]Бринцидофовир (CMX001) стал предметом широкомасштабной кампании в социальных сетях в 2014 году, которую затем подхватили национальные источники новостей о мальчике с аденовирусной инфекцией после трансплантации костного мозга . [ 11 ] Семья потребовала законного доступа к еще не одобренному препарату вне каких-либо клинических испытаний , но компания Chimerix первоначально отклонила эту просьбу. После короткой и интенсивной кампании в СМИ «Химерикс» получил разрешение от FDA начать ограниченное открытое исследование , которое позволило мальчику получить препарат. [ 11 ] Это медиа-событие вызвало дискуссию об этике использования социальных сетей, распределении ограниченных ресурсов небольшой компании и акценте на личности над группой. Новое использование любого препарата может помешать процессу одобрения и широкого сбыта препарата, например, из-за отнимания ограниченного времени персонала, которое может потребоваться в другом месте – времени персонала, которое потенциально может спасти тысячи жизней в в долгосрочной перспективе, а не на одну жизнь сейчас – подавляя производственные возможности или вызывая неблагоприятные последствия или даже смерть. [ 11 ] Эти нежелательные явления более вероятны во время этих программ, поскольку люди, ищущие доступ, обычно болеют намного хуже, чем большинство других, и проблемы, с которыми сталкиваются эти люди, могут привести к неблагоприятному и неточному восприятию профиля безопасности препарата. [ 11 ] При этом мальчик вылечился от инфекции в 2014 году, а умер в 2016 году от осложнений онкологического заболевания. [ 12 ]
Бринцидофовир — один из нескольких экспериментальных препаратов, которые вводили небольшому числу пациентов для лечения болезни, вызванной вирусом Эбола, во время вспышки 2014 года. ВОЗ опубликовала отчет об этике использования незарегистрированных вмешательств для лечения Эболы, в котором пришла к выводу, что «В конкретном контексте нынешней вспышки Эболы в Западной Африке этически приемлемо предлагать недоказанные вмешательства, которые показали многообещающие результаты в лабораторных условиях». и на животных моделях, но их безопасность и эффективность еще не были оценены на людях в качестве потенциального лечения или профилактики». [ 13 ]
Исследовать
[ редактировать ]Бринцидофовир исследуется для лечения цитомегаловирусной , аденовирусной , поксвирусной и эболавирусной инфекций. [ 14 ] Он использовался не по назначению для лечения оспы обезьян . [ 15 ]
Аденовирус и цитомегаловирус
[ редактировать ]По состоянию на 2014 год [update]Брицидофовир находится на стадии III клинических испытаний по использованию на людях против цитомегаловируса и аденовируса. Предварительные данные по безопасности из базы данных 1000 пациентов подтвердили переход к более поздним фазам исследований. [ 16 ] В декабре 2015 года компания Chimerix объявила, что испытания III фазы по использованию препарата для профилактики цитомегаловирусной инфекции у пациентов, перенесших трансплантацию стволовых клеток, потерпели неудачу, а в феврале 2016 года закрыла два других поздних исследования по использованию препарата для профилактики инфекции после трансплантации почек. . Бринцидофовир еще не одобрен FDA для лечения аденовируса или цитомегаловируса из-за отсутствия эффективности в клинических исследованиях. [ 17 ] В исследовании бринцидофовира у пациентов с ЦМВ бринцидофовир был связан с 15,5% смертностью от всех причин на 24-й неделе по сравнению с 10,1% среди получателей плацебо. Кроме того, бринцидофовир был связан с увеличением количества серьезных нежелательных явлений (57,1% против 37,6%) по сравнению с плацебо. [ 17 ] Бринцидофовир первоначально предлагался в рамках исследования расширенного доступа FDA; однако по состоянию на 9 мая 2019 года компания Chimerix прекратила клинические испытания бринцидофовира для лечения аденовируса и прекратила программу расширенного доступа в 2019 году. [ 18 ]
Эбола
[ редактировать ]После первоначальных исследований Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC, Атланта, Джорджия, США) на моделях клеточных культур, [ 19 ] 6 октября 2014 года компания Chimerix получила разрешение FDA на проведение экстренных исследований нового препарата бринцидофовир для лечения болезни, вызванной вирусом Эбола. Бринцидофовир был назначен первому пациенту, диагностированному во время вспышки болезни, вызванной вирусом Эбола, в США в 2014 году . [ 20 ] [ 21 ] Пациенту начали давать препарат через шесть дней после госпитализации, когда он уже был в критическом состоянии; он умер четыре дня спустя. [ 22 ] [ 23 ] Бринцидофовир также был назначен больному Эболой Ашоке Мукпо в Медицинском центре Небраски, у которого развилось заболевание, а затем было объявлено, что он свободен от Эболы и выписан из центра 22 октября 2014 года. [ 24 ]
В октябре 2014 года компания Chimerix сообщила, что получила одобрение FDA на начало исследований фазы 2 на пациентах, инфицированных эболавирусами, на предмет безопасности, переносимости и эффективности бринцидофовира. [ 25 ] Организовано командой ученых Оксфордского университета, в том числе Питером Хорби , Джейком Даннингом, Лорой Мерсон и Труди Лэнг . [ 26 ] судебный процесс начался в январе 2015 года в Либерии, [ 27 ] но впоследствии было прекращено. Из-за отсутствия подходящих субъектов в Либерии Оксфордский университет и организация «Врачи без границ» планировали распространить исследование на Сьерра-Леоне , где все еще были случаи Эболы; но 30 января 2015 года производитель решил отказаться от поддержки испытания и прекратить обсуждение будущих испытаний. [ 28 ] [ 29 ]
Животные
[ редактировать ]В испытаниях на животных бринцидофовир показал активность против цитомегаловируса, аденовирусов , вируса BK , поксвирусов и вирусов простого герпеса . [ 4 ] [ 30 ] Бринцидофовир, по-видимому, обладает потенциалом для лечения болезни, вызванной вирусом Эбола , что несколько парадоксально, поскольку эболавирусы представляют собой РНК-вирусы и, следовательно, не содержат ДНК, как вышеупомянутые вирусы. [ 19 ] [ 31 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ «Сводка нормативных решений для Tembexa» . Портал лекарств и товаров для здоровья . 11 декабря 2023 г. Проверено 2 апреля 2024 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час «FDA одобрило препарат для лечения оспы» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 4 июня 2021 года. Архивировано из оригинала 8 июня 2021 года . Проверено 7 июня 2021 г.
В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Перейти обратно: а б «Бринцидофовир (CMX001)» . Химерикс. Архивировано из оригинала 20 марта 2014 года.
- ^ Флореску Д.Ф., Кек М.А. (октябрь 2014 г.). «Разработка CMX001 (бринцидофовир) для лечения серьезных заболеваний или состояний, вызванных вирусами дцДНК». Экспертный обзор противоинфекционной терапии . 12 (10): 1171–1178. дои : 10.1586/14787210.2014.948847 . ПМИД 25120093 . S2CID 25854860 .
- ^ «Вкладыш о продукте FDA Tembexa» (PDF) .
- ^ «ДейлиМед - ТЕМБЕКСА- бринцидофовир таблетка, покрытая пленочной оболочкой» . dailymed.nlm.nih.gov .
- ^ Бирнкрант Д. (4 июня 2021 г.). «Бринцидофовир: одобрение NDA – эффективность на животных» (PDF) . Центр оценки и исследования лекарственных средств . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Архивировано (PDF) из оригинала 8 июня 2021 года . Проверено 8 июня 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б с «Бринцидофовир» . go.drugbank.com . Архивировано из оригинала 2 декабря 2021 года . Проверено 7 июня 2022 г.
- ^ Информация для пациентов (одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США)
- ^ Перейти обратно: а б с д Дэрроу Дж.Дж., Сарпатвари А., Аворн Дж., Кессельхайм А.С. (январь 2015 г.). «Практические, юридические и этические проблемы расширения доступа к исследуемым препаратам» . Медицинский журнал Новой Англии . 372 (3): 279–286. дои : 10.1056/nejmhle1409465 . ПМИД 25587952 .
- ^ «Джош Харди, мальчик из Вирджинии, который вдохновил кампанию в социальных сетях, умер» . NBC4 Вашингтон . 22 октября 2016 г. Архивировано из оригинала 22 мая 2018 г. Проверено 21 мая 2018 г.
- ^ Доклад консультативной группы ВОЗ. «Этические соображения по использованию незарегистрированных вмешательств при болезни, вызванной вирусом Эбола» . Архивировано из оригинала 23 августа 2014 года . Проверено 8 октября 2014 г.
- ^ Ланье Р., Трост Л., Типпин Т., Ламперт Б., Робертсон А., Фостер С. и др. (декабрь 2010 г.). «Разработка CMX001 для лечения поксвирусных инфекций» . Вирусы . 2 (12): 2740–2762. дои : 10.3390/v2122740 . ПМК 3077800 . ПМИД 21499452 .
- ^ Адлер Х., Гулд С., Хайн П., Снелл Л.Б., Вонг В., Хулихан К.Ф. и др. (Сеть Национальной службы здравоохранения Англии по инфекционным заболеваниям (воздушно-капельным путем) с тяжелыми последствиями) (май 2022 г.). «Клинические особенности и лечение оспы обезьян у человека: ретроспективное обсервационное исследование в Великобритании» . «Ланцет». Инфекционные болезни . 22 (8): 1153–1162. дои : 10.1016/S1473-3099(22)00228-6 . ПМК 9300470 . ПМИД 35623380 . S2CID 249057804 .
- ^ «Бринцидофовор от Эболы» . Химерикс. Архивировано из оригинала 9 октября 2014 года.
- ^ Перейти обратно: а б Марти Ф.М., Уинстон Д.Д., Чемали Р.Ф., Муллейн К.М., Шор ТБ, Папаниколау Г.А. и др. (Группа клинических исследований SUPPRESS) (февраль 2019 г.). «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3 перорального бринцидофовира для профилактики цитомегаловируса при аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток» . Биология трансплантации крови и костного мозга . 25 (2): 369–381. дои : 10.1016/j.bbmt.2018.09.038 . ПМЦ 8196624 . ПМИД 30292744 .
- ^ «Расширенный доступ Chimerix» . Chimerix, Inc. Архивировано из оригинала 2 декабря 2020 года . Проверено 24 сентября 2020 г.
- ^ Перейти обратно: а б Макмаллан Л.К., Флинт М., Дьялл Дж., Альбариньо С., Олинджер Г.Г., Фостер С. и др. (январь 2016 г.). «Липидная часть бринцидофовира необходима для противовирусной активности in vitro против вируса Эбола». Противовирусные исследования . 125 : 71–78. дои : 10.1016/j.antiviral.2015.10.010 . ПМИД 26526586 .
- ^ «Chimerix объявляет о начале экстренного исследования нового препарата бринцидофовира, одобренного FDA для пациентов с болезнью, вызванной вирусом Эбола» . Архивировано из оригинала 6 октября 2014 года . Проверено 8 октября 2014 г.
- ^ Альмендрала А (6 октября 2014 г.). «Пациент от Эболы в Далласе получает экспериментальное лекарство» . Хаффингтон Пост . Архивировано из оригинала 3 декабря 2014 года . Проверено 8 октября 2014 г.
- ^ Берман М., Браун Д.Л. (8 октября 2014 г.). «Томас Дункан, техасский пациент с Эболой, умер» . Вашингтон Пост . Архивировано из оригинала 9 октября 2014 года . Проверено 8 октября 2014 г.
- ^ Коэн Э (7 октября 2014 г.). «Пациент, страдающий от Эболы в Далласе, почти неделю ждал экспериментальное лекарство; семейные претензии предвзяты» . CNN . Архивировано из оригинала 2 декабря 2014 года . Проверено 8 октября 2014 г.
- ^ Уилсон Т. (22 октября 2014 г.). «Молодые и здоровые: как фрилансер NBC News Ашока Мукпо пережил Эболу» . Новости Эн-Би-Си . Архивировано из оригинала 26 декабря 2017 года . Проверено 26 декабря 2017 г.
- ^ Лофтус П (16 октября 2014 г.). «Chimerix проведет испытания лекарства от Эболы: фармацевтическая компания получила одобрение FDA на немедленное начало испытаний на инфицированных пациентах» . Уолл Стрит Джорнал . Архивировано из оригинала 14 марта 2016 года . Проверено 13 марта 2017 г.
- ^ Бозли С. (17 февраля 2015 г.). «Эбола: гонка за лекарством» . Хранитель . ISSN 0261-3077 . Архивировано из оригинала 11 марта 2020 года . Проверено 16 марта 2020 г.
- ^ Гиахюэ Дж. Х. (6 января 2015 г.). «Испытания непроверенных лекарств от Эболы начинаются в Западной Африке» . Рейтер . Архивировано из оригинала 9 января 2015 года . Проверено 6 января 2015 г.
- ^ Кролл Д. (31 января 2015 г.). «Компания Chimerix прекращает испытания бринцидофовира против Эболы, сосредоточив внимание на аденовирусе и ЦМВ» . Форбс . Архивировано из оригинала 8 июля 2018 года . Проверено 31 января 2015 г.
- ^ «Испытания препарата против Эболы в Либерии остановлены» . «Врачи без границ» . 3 февраля 2015 года. Архивировано из оригинала 20 марта 2015 года . Проверено 7 марта 2015 г.
- ^ Кенель Д.С., Ламперт Б., Коллинз Д.Д., Райс Т.Л., Художник Г.Р., Керн Э.Р. (ноябрь 2010 г.). «Эффективность CMX001 против инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, у мышей и корреляция с исследованиями распространения препарата» . Журнал инфекционных болезней . 202 (10): 1492–1499. дои : 10.1086/656717 . ПМЦ 2957530 . ПМИД 20923374 .
- ^ Дэвид Кролл (7 октября 2014 г.). «Бринцидофовир компании Chimerix, выданный пациентам с Эболой в Далласе, штат Небраска» . Forbes.com . Архивировано из оригинала 28 июля 2016 года . Проверено 25 августа 2017 г.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Керн Э.Р., Хартлайн С., Харден Э., Кейт К., Родригес Н., Бидл-младший, Хостетлер К.Ю. (апрель 2002 г.). «Усиленное ингибирование репликации ортопоксвируса in vitro алкоксиалкиловыми эфирами цидофовира и циклического цидофовира» . Антимикробные средства и химиотерапия . 46 (4): 991–995. doi : 10.1128/aac.46.4.991-995.2002 . ПМК 127114 . ПМИД 11897580 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Бринцидофовир Национальной медицинской библиотеки США в PubChem
