Ансувимаб
| Моноклональное антитело | |
|---|---|
| Тип | Цельное антитело |
| Источник | Человек |
| Цель | Заирский эболавирус |
| Клинические данные | |
| Торговые названия | Расстояние |
| Другие имена | Ансувимаб-зикл, мАт114 |
| Данные лицензии | |
| Маршруты администрация | внутривенный |
| Класс препарата | Моноклональное антитело |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| Лекарственный Банк | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 6368 Ч 9924 Н 1724 О 1994 С 44 |
| Молярная масса | 143 950 .15 g·mol −1 |
Ансувимаб , продаваемый под торговой маркой Эбанга , представляет собой препарат на основе моноклональных антител для лечения инфекции, вызванной заирским эболавирусом (Эболавирусом). [ 1 ] [ 2 ]
Наиболее распространенные симптомы включают лихорадку, тахикардию (учащенное сердцебиение), диарею, рвоту, гипотонию (низкое кровяное давление), тахипноэ (учащенное дыхание) и озноб; однако это также общие симптомы инфекции, вызванной вирусом Эбола. [ 1 ]
Ансувимаб был одобрен для медицинского применения в США в декабре 2020 года. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [ 4 ]
Химия
[ редактировать ]Препарат состоит из одного моноклонального антитела (mAb) и первоначально был выделен из иммортализованных B-клеток, полученных от человека, пережившего вспышку болезни, вызванной вирусом Эбола, в 1995 году в Киквите , Демократическая Республика Конго . [ 5 ] США В ходе работы, поддержанной Национальными институтами здравоохранения и Агентством перспективных оборонных проектов , последовательности тяжелой и легкой цепи mAb ансувимаба были клонированы в клеточные линии CHO , а первоначальные производственные партии были произведены компанией Cook Phamica dba Catalent по контракту с Medimmune . [ 6 ] [ 7 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Нейтрализация
[ редактировать ]Ансувимаб представляет собой терапию моноклональными антителами , которую вводят внутривенно пациентам с болезнью, вызванной вирусом Эбола . Ансувимаб – нейтрализующее антитело . [ 5 ] это означает, что он связывается с белком на поверхности вируса Эбола , который необходим для заражения клеток. В частности, ансувимаб нейтрализует инфекцию путем связывания с участком гликопротеина оболочки вируса Эбола, который в отсутствие ансувимаба взаимодействовал бы с клеточного рецептора белком вируса, Niemann-Pick C1 (NPC1) . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Эта «конкуренция» ансувимаба предотвращает связывание вируса Эбола с NPC1 и «нейтрализует» способность вируса инфицировать клетку-мишень. [ 8 ]
Эффекторная функция
[ редактировать ]Антитела имеют антигенсвязывающего фрагмента (Fab) области и области константного фрагмента (Fc) . Нейтрализация вирусной инфекции происходит, когда Fab-области антител связываются с вирусным антигеном(ами) таким образом, что блокируют инфекцию. Антитела также способны «убивать» вирусные частицы напрямую и/или убивать инфицированные клетки, используя опосредованные антителами «эффекторные функции», такие как опсонизация, комплемент-зависимая цитотоксичность , антитело-зависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность и антитело-зависимый фагоцитоз . Эти эффекторные функции содержатся в Fc-области антител, но также зависят от связывания Fab-области с антигеном. Эффекторные функции также требуют использования белков комплемента в сыворотке или Fc-рецептора на клеточных мембранах. Было обнаружено, что ансувимаб способен убивать клетки посредством антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. [ 5 ]
История
[ редактировать ]Ансувимаб — это моноклональное антитело , которое оценивается как средство лечения болезни, вызванной вирусом Эбола . [ 11 ] Его открытие было проведено под руководством лаборатории Нэнси Салливан США Национальных институтов здравоохранения в Исследовательском центре вакцин и Дж. Дж. Муйембе-Тамфума из Национального института биомедицинских исследований (INRB) в Демократической Республике Конго , работающих в сотрудничестве с Институтом. по исследованиям в области биомедицины (IRB) (Беллинцона, Швейцария) и Медицинский научно-исследовательский институт инфекционных заболеваний армии США . [ 5 ] [ 12 ] Ансувимаб был выделен из крови человека, пережившего вспышку болезни, вызванной вирусом Эбола, в 1995 году в Киквите , Демократическая Республика Конго , примерно десять лет спустя. [ 5 ]
В 2018 году клиническое исследование 1 фазы Мартин Годински провел Центра исследований вакцин ансувимаба в рамках программы клинических испытаний , которую возглавляет Джули Э. Леджервуд . [ 7 ] [ 6 ] [ 13 ] Ансувимаб также проходит оценку во время вспышки Эболы в Северном Киву в 2018 году . [ 14 ]
Ансувимаб также продемонстрировал успех в снижении уровня смертности с ~70% до примерно 34%. В августе 2019 года органы здравоохранения Конго, Всемирная организация здравоохранения и Национальные институты здравоохранения США пропагандировали использование ансувимаба наряду с атолтивимабом/мафтивимабом/одезивимабом , аналогичным компанией Regeneron лечением моноклональными антителами, производимыми , по сравнению с другими методами лечения, приводящими к более высоким показателям смертности. после завершения клинических испытаний во время вспышки. [ 15 ] [ 16 ]
США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило ансувимаб, главным образом, на основании данных клинического исследования (Испытание 1/NCT NCT03719586) с участием 342 участников с заирской эболавирусной инфекцией. [ 3 ] В исследование были включены новорожденные, дети и взрослые участники (включая беременных женщин) с заирской эболавирусной инфекцией. [ 3 ] Все участники получали стандартную поддерживающую терапию в связи с заболеванием. [ 3 ] В дополнение к стандартному лечению участники были случайным образом распределены для получения либо однократной дозы ансувимаба, либо одного из трех других типов экспериментального лечения (включая один в качестве контрольной группы). [ 3 ] Участники и медицинские работники знали, какое лечение им проводилось. [ 3 ] Испытание проводилось в четырех центрах Демократической Республики Конго во время вспышки, начавшейся в августе 2018 года. [ 3 ]
Открытие
[ редактировать ]В документе 2016 года описываются усилия по первоначальной разработке ансувимаба в рамках исследовательских усилий, возглавляемых доктором Нэнси Салливан из Национального института здравоохранения Исследовательского центра вакцин США и доктором Дж. Дж. Муйембе-Тамфум из Национального института биомедицинских исследований (INRB). ) в Демократической Республике Конго . [ 5 ] [ 12 ] В этом совместном проекте также приняли участие исследователи из Института биомедицинских исследований и Медицинского научно-исследовательского института инфекционных заболеваний армии США . [ 5 ] [ 12 ] Человек, переживший вспышку болезни, вызванной вирусом Эбола, в 1995 году в Киквите , Демократическая Республика Конго, сдал кровь для проекта, который начался примерно через десять лет после того, как он выздоровел. [ 5 ] В-клетки памяти, выделенные из крови выжившего, были иммортализованы , культивированы и проверены на их способность продуцировать моноклональные антитела , которые реагируют с гликопротеином вируса Эбола . Ансувимаб был идентифицирован в одной из этих культур, и последовательности генов тяжелой и легкой цепи антитела были секвенированы из клеток. [ 5 ] Эти последовательности затем клонировали в рекомбинантной ДНК плазмиды , и очищенный белок антитела для первоначальных исследований получали в клетках, полученных из клеток HEK 293 . [ 5 ]
Комбинация ансувимаба и мАт100
[ редактировать ]В эксперименте, описанном в статье 2016 года, макаки-резусы были инфицированы вирусом Эбола и обработаны комбинацией ансувимаба и другого антитела, выделенного от того же субъекта, mAb100. Три дозы комбинации давали один раз в день, начиная с 1 дня после заражения животных. Контрольное животное погибло, а все обработанные животные выжили. [ 5 ]
Монотерапия ансувимабом
[ редактировать ]Во втором эксперименте, описанном в статье 2016 года, макаки-резус были инфицированы вирусом Эбола и лечились только ансувимабом. Три дозы ансувимаба вводили один раз в день, начиная с 1 дня или 5 дней после заражения животных. Контрольные животные погибли, а все обработанные животные выжили. [ 5 ] Неопубликованные данные, упомянутые в публикации результатов клинических испытаний ансувимаба I фазы 2018 года, показывают, что однократная инфузия ансувимаба обеспечивала полную защиту макак-резус и была основой дозировки, используемой в исследованиях на людях. [ 7 ] [ 6 ]
Разработка
[ редактировать ]Ансувимаб был разработан Центром исследования вакцин США при поддержке Национальных институтов здравоохранения и Агентства перспективных оборонных проектов . Последовательности тяжелой и легкой цепи mAb ансувимаба были клонированы в клеточные линии CHO , чтобы обеспечить крупномасштабное производство продукта антитела для использования у людей. [ 6 ] [ 7 ]
Тестирование безопасности человека
[ редактировать ]В начале 2018 года [ 11 ] Клиническое исследование 1 фазы ансувимаба безопасности, переносимости и фармакокинетики было проведено доктором Мартином Годински в рамках Центра исследований вакцин программы клинических испытаний , которую возглавляет доктор Джули Э. Леджервуд . [ 7 ] [ 6 ] [ 13 ] Исследование было проведено в США в Клиническом центре NIH и протестировало инфузию однократной дозы ансувимаба в течение 30 минут. Исследование показало, что ансувимаб безопасен, имеет минимальные побочные эффекты и имеет период полувыведения 24 дня. [ 7 ] [ 6 ]
Риджбек Биотерапия
[ редактировать ]Лицензию на ансувимаб получила компания Ridgeback Biotherapeutics в 2018 году от Национального института здравоохранения – Национального института аллергии и инфекционных заболеваний . [ 17 ] Ансувимаб получил статус орфанного препарата в мае 2019 и марте 2020 года. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]
Экспериментальное использование в Демократической Республике Конго.
[ редактировать ]Во время вспышки Эболы в Экваториальной провинции в 2018 году Министерство здравоохранения Демократической Республики Конго (ДРК) запросило ансувимаб. Ансувимаб был одобрен для использования в благотворительных целях согласно этическому протоколу Всемирной организации здравоохранения MEURI и совету по этике ДРК. Ансувимаб был отправлен вместе с другими терапевтическими препаратами в места вспышек. [ 21 ] [ 22 ] [ 13 ] Однако вспышка завершилась еще до того, как пациентам начали давать какие-либо терапевтические средства. [ 13 ]
Примерно через месяц после завершения вспышки в Экваториальной провинции отчетливая вспышка была отмечена в Киву в ДРК ( вспышка Эболы в Киву в 2018–2020 гг .). В очередной раз ансувимаб получил одобрение для использования в сострадательных целях советами по этике ВОЗ MEURI и DRC и назначался многим пациентам в соответствии с этими протоколами. [ 13 ] В ноябре 2018 года в нескольких лечебных учреждениях было начато открытое рандомизированное клиническое контрольное исследование Pamoja Tulinde Maisha (PALM [вместе спасём жизни]), в котором тестировались ансувимаб, атолтивимаб/мафтивимаб/одезивимаб (REGN-EB3) и ремдесивир для ZMapp . Несмотря на трудности проведения клинических исследований в зоне конфликта, исследователи включили 681 пациента, чтобы достичь своей цели - 725. Промежуточный анализ первых 499 пациентов, проведенный Советом по безопасности и мониторингу данных (DSMB), показал, что ансувимаб и REGN-EB3 были превосходит компаратор ZMapp . Общая смертность пациентов в группах ZMapp и ремдесивира составила 49% и 53% по сравнению с 34% и 29% для ансувимаба и REGN-EB3. При осмотре пациентов, прибывших рано после появления симптомов заболевания, выживаемость составила 89% для ансувимаба и 94% для REGN-EB3. Хотя исследование не позволило определить, существует ли какая-либо разница между REGN-EB3 и ансувимабом, разница в выживаемости между этими двумя методами лечения и ZMapp была значительной. Это привело к тому, что DSMB прекратил исследование, а исследователи PALM исключили из клинического исследования группы ремдесивира и ZMapp. Все пациенты во время вспышки, которые решат участвовать в исследовании, теперь будут получать либо ансувимаб, либо REGN-EB3. [ 23 ] [ 24 ] [ 15 ] [ 14 ]
США В октябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило атолтивимаб/мафтивимаб/одезивимаб (Инмазеб, ранее REGN-EB3) с показанием для лечения инфекции, вызванной заирским эболавирусом . [ 25 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д «FDA одобрило лечение вируса Эбола» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . 21 декабря 2020 г. Проверено 23 декабря 2020 г.
В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Jump up to: а б «Ridgeback Biotherapeutics LP объявляет об одобрении применения Эбанги для лечения Эболы» (пресс-релиз). Риджбек Биотерапия LP. 22 декабря 2020 г. Проверено 23 декабря 2020 г. - через Business Wire.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г «Снимок испытаний наркотиков: Эбанга» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 21 декабря 2020 г. Проверено 13 января 2021 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2023 г.). Выбор и использование основных лекарств на 2023 г.: веб-приложение A: Типовой список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2023.02.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Корти Д., Мисаси Дж., Мулангу С., Стэнли Д.А., Канекиё М., Воллен С. и др. (март 2016 г.). «Защитная монотерапия против летальной инфекции вируса Эбола с помощью сильно нейтрализующих антител» . Наука . 351 (6279): 1339–42. Бибкод : 2016Sci...351.1339C . дои : 10.1126/science.aad5224 . ПМИД 26917593 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Номер клинического исследования NCT03478891 «Безопасность и фармакокинетика человеческого моноклонального антитела, VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114), вводимого внутривенно здоровым взрослым» на сайте ClinicalTrials.gov
- ^ Jump up to: а б с д и ж Гаудинский М.Р., Коутс Э.Э., Новик Л., Видж А., Хаузер К.В., Берч Э. и др. (март 2019 г.). «Безопасность, переносимость, фармакокинетика и иммуногенность терапевтического моноклонального антитела ансувимаба, нацеленного на гликопротеин вируса Эбола (VRC 608): открытое исследование фазы 1» . Ланцет . 393 (10174): 889–898. дои : 10.1016/S0140-6736(19)30036-4 . ПМК 6436835 . ПМИД 30686586 .
- ^ Jump up to: а б Мисаси Дж., Гилман М.С., Канекиё М., Гуй М., Каджиги А., Мулангу С. и др. (март 2016 г.). «Структурные и молекулярные основы нейтрализации вируса Эбола защитными антителами человека» . Наука . 351 (6279): 1343–6. Бибкод : 2016Sci...351.1343M . дои : 10.1126/science.aad6117 . ПМК 5241105 . ПМИД 26917592 .
- ^ Коте М., Мисаси Дж., Рен Т., Брюше А., Ли К., Филоне С.М. и др. (август 2011 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы показывают, что Ниманн-Пик C1 необходим для заражения вирусом Эбола» . Природа . 477 (7364): 344–8. Бибкод : 2011Natur.477..344C . дои : 10.1038/nature10380 . ПМЦ 3230319 . ПМИД 21866101 .
- ^ Каретт Дж.Э., Раабен М., Вонг А.С., Герберт А.С., Оберностерер Г., Мулхеркар Н. и др. (август 2011 г.). «Для проникновения вируса Эбола необходим переносчик холестерина Ниманна-Пика C1» . Природа . 477 (7364): 340–3. Бибкод : 2011Natur.477..340C . дои : 10.1038/nature10348 . ПМК 3175325 . ПМИД 21866103 .
- ^ Jump up to: а б «НИЗ начинает тестирование лечения Эболы на ранней стадии испытаний» . Национальные институты здравоохранения (NIH) . 23 мая 2018 г. Проверено 15 октября 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с Хайден ЕС (26 февраля 2016 г.). «Кровь человека, пережившего Эболу, обещает новое лечение » Природа . дои : 10.1038/nature.2016.19440 . ISSN 1476-4687 . S2CID 211835755 .
- ^ Jump up to: а б с д и «NIH VideoCast — Грандиозные раунды CC: Ответ на вспышку: быстрая клиническая разработка моноклональных антител к вирусу Эбола (mAb114)» . videocast.nih.gov . 13 марта 2019 года . Проверено 9 августа 2019 г.
- ^ Jump up to: а б Кингсли-Холл А. «Экспериментальное лечение Эболы mAb114 в Конго кажется успешным: власти | Центральная Африка» . www.theafricareport.com . Проверено 15 октября 2018 г.
- ^ Jump up to: а б Макнил Д.Г. (12 августа 2019 г.). «Лекарство от Эболы? Два новых метода лечения доказали свою высокую эффективность в Конго» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 13 августа 2019 г.
- ^ Молтени М (12 августа 2019 г.). «Эбола теперь излечима. Вот как работают новые методы лечения» . Проводной . Проверено 13 августа 2019 г.
- ^ «Ridgeback Biotherapeutics LP объявляет о лицензировании mAb114, экспериментального препарата для лечения Эболы, от Национального института аллергии и инфекционных заболеваний» (пресс-релиз). Риджбек Биотерапия LP . Получено 17 августа 2019 г. - через PR Newswire.
- ^ «Назначения и одобрения орфанных препаратов ансувимаб» . accessdata.fda.gov . 8 мая 2019 года . Проверено 24 декабря 2020 г.
- ^ «Назначения и одобрения орфанных препаратов ансувимаб» . accessdata.fda.gov . 30 марта 2020 г. Проверено 24 декабря 2020 г.
- ^ «Ridgeback Biotherapeutics LP объявляет о назначении препарата-орфана для mAb114» (пресс-релиз). Риджбек Биотерапия LP . Получено 17 августа 2019 г. - через PR Newswire.
- ^ Проверьте Хайден, Эрика (май 2018 г.). «Экспериментальные лекарства, готовые к использованию при вспышке Эболы» . Природа . 557 (7706): 475–476. Бибкод : 2018Natur.557..475C . дои : 10.1038/d41586-018-05205-x . ISSN 0028-0836 . ПМИД 29789732 .
- ^ «ВОЗ: Консультации по мониторингу экстренного использования незарегистрированных и исследовательских мер против болезни, вызванной вирусом Эбола» (PDF) . кто.инт . Всемирная организация здравоохранения. 17 мая 2018 года . Проверено 2 ноября 2021 г.
- ^ Крот Б (13 августа 2019 г.). «Согласно данным ранних испытаний, два препарата против Эболы повышают выживаемость» . Арс Техника . Проверено 17 августа 2019 г.
- ^ «Независимый наблюдательный совет рекомендует досрочно прекратить испытания препарата против Эболы в ДРК из-за положительных результатов двух из четырех кандидатов» . Национальные институты здравоохранения (NIH) . 12 августа 2019 г. Проверено 17 августа 2019 г.
- ^ «FDA одобрило первое лечение вируса Эбола» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (пресс-релиз). 14 октября 2020 г. Проверено 14 октября 2020 г. . В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Номер клинического испытания NCT03719586 «Исследовательские терапевтические средства для лечения людей с болезнью, вызванной вирусом Эбола» на сайте ClinicalTrials.gov.
