Ламивудин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Эпивир, Эпивир-ВГВ, Зеффикс и другие. [1] |
| Другие имена | (-)-L-2',3'-дидезокси-3'-тиацитидин |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а696011 |
| Данные лицензии | |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 86% |
| Связывание с белками | Менее 36% |
| Период полувыведения | от 5 до 7 часов |
| Экскреция | Почки (около 70%) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЕМБЛ | |
| НИАИД Химическая база данных | |
| PDB-лиганд | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.132.250 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 8 Н 11 Н 3 О 3 С |
| Молярная масса | 229.25 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Ламивудин , обычно называемый 3TC , представляет собой антиретровирусный препарат, используемый для профилактики и лечения ВИЧ/СПИДа . [1] Его также используют для лечения хронического гепатита В, когда другие варианты невозможны. [1] Он эффективен как против ВИЧ-1 , так и против ВИЧ-2 . [1] Обычно его используют в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, такими как зидовудин , долутегравир и абакавир . [1] Ламивудин может быть включен в программу постконтактной профилактики у тех, кто потенциально подвергся воздействию ВИЧ. [1] Ламивудин принимают внутрь в виде жидкости или таблеток. [1]
Общие побочные эффекты включают тошноту, диарею, головные боли, чувство усталости и кашель. [1] Серьезные побочные эффекты включают заболевания печени , лактоацидоз и обострение гепатита B среди уже инфицированных. [1] Он безопасен для людей старше трех месяцев и может использоваться во время беременности . [1] Лекарство можно принимать с пищей или без нее. [1] Ламивудин является нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и действует путем блокирования обратной транскриптазы ВИЧ и полимеразы вируса гепатита В. [1]
Ламивудин был запатентован в 1995 году и одобрен к использованию в США в 1995 году. [8] [9] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [10] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [1]
Медицинское использование
[ редактировать ]Ламивудин (Эпивир) показан в сочетании с другими антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ-1-инфекции. [4] [6] Ламивудин (Эпивир HBV) показан для лечения хронической инфекции вируса гепатита В, связанной с признаками репликации вируса гепатита В и активным воспалением печени. [5] [7]
Ламивудин использовался для лечения хронического гепатита В в более низких дозах, чем для лечения ВИЧ/СПИДа . Он улучшает сероконверсию е-антиген-положительного гепатита В, а также улучшает гистологическую стадию печени. Длительное применение ламивудина приводит к появлению устойчивого мутанта вируса гепатита В (YMDD). [11] Несмотря на это, ламивудин по-прежнему широко используется, поскольку он хорошо переносится. [12]
Сопротивление
[ редактировать ]У ВИЧ высокий уровень устойчивости связан с мутацией M184V/I в гене обратной транскриптазы , как сообщила группа Раймонда Шинази из Университета Эмори . GlaxoSmithKline заявила, что мутация M184V снижает «пригодность вируса», поскольку было обнаружено, что продолжение лечения ламивудином вызывает восстановление вирусной нагрузки ВИЧ, но на гораздо более низком уровне, и что отмена ламивудина приводит к более высокому восстановлению вирусной нагрузки с быстрой потерей вирусной нагрузки. мутация M184V; Поэтому GSK утверждает, что продолжение лечения ламивудином может быть полезным даже при наличии высокого уровня резистентности, поскольку устойчивый вирус «менее пригоден». Исследование COLATE показало, что продолжение лечения ламивудином у пациентов с резистентностью к ламивудину не приносит пользы. [13] Лучшим объяснением этих данных является то, что ламивудин продолжает оказывать частичное противовирусное действие даже при наличии мутации M184V. [ оригинальное исследование? ]
При гепатите В устойчивость к ламивудину впервые была описана в локусе YMDD ( тирозин - метионин - аспартат -аспартат) гена обратной транскриптазы HBV. Ген обратной транскриптазы HBV имеет длину 344 аминокислоты и занимает кодоны с 349 по 692 вирусного генома. Наиболее часто встречающимися мутациями устойчивости являются M204V/I/S. [14] Изменение аминокислотной последовательности с YMDD на YIDD приводит к снижению частоты ошибок обратной транскриптазы в 3,2 раза, что коррелирует со значительным недостатком роста вируса. Другими мутациями устойчивости являются L80V/I, V173L и L180M. [15]
Побочные эффекты
[ редактировать ] |
- Незначительные побочные эффекты могут включать тошноту , усталость , головные боли , диарею , кашель и заложенность носа .
- Не назначайте ламивудин/зидовудин, абакавир/ламивудин или абакавир/ламивудин/зидовудин пациентам, принимающим эмтрицитабин .
- Длительное применение ламивудина может спровоцировать появление мутанта устойчивого вируса гепатита В (YMDD).
- ВИЧ-инфицированных или ВГВ-инфицированных женщин, принимающих ламивудин, предупреждают о необходимости прекратить грудное вскармливание , поскольку это подвергает ребенка риску передачи ВИЧ и побочных эффектов лекарств.
- У пациентов, инфицированных ВИЧ и ВГС и принимающих одновременно интерферон и ламивудин, может возникнуть повреждение печени.
- Препарат может вызвать воспалительную реакцию на оппортунистические инфекции (например, комплекс Mycobacterium avium [MAC], M.tuberculosis , цитомегаловирус [ CMV], Pneumocystis jirovecii [ранее P. carinii).
- аутоиммунных Сообщалось об нарушениях, симптомы которых могут возникать через много месяцев после начала антиретровирусной терапии.
- С осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек и не назначать данное лечение пациентам с нарушением функции печени .
Механизм действия
[ редактировать ]является аналогом цитидина . Ламивудин Он может ингибировать оба типа (1 и 2) ВИЧ обратной транскриптазы , а также обратную транскриптазу вируса гепатита В. Он фосфорилируется до активных метаболитов, которые конкурируют за включение в вирусную ДНК. Они конкурентно ингибируют фермент обратной транскриптазы ВИЧ и действуют как терминатор цепи синтеза ДНК. Отсутствие 3'-ОН-группы во включенном аналоге нуклеозида предотвращает образование 5'-3'-фосфодиэфирной связи, необходимой для удлинения цепи ДНК, и, следовательно, рост вирусной ДНК прекращается. [ нужна медицинская ссылка ]
Ламивудин принимают внутрь, он быстро всасывается, его биодоступность превышает 80%. Некоторые исследования показывают, что ламивудин может преодолевать гематоэнцефалический барьер . Ламивудин часто назначают в сочетании с зидовудином , с которым он обладает сильным синергизмом. Было показано, что лечение ламивудином восстанавливает чувствительность к зидовудину ранее резистентного ВИЧ. Ламивудин не выявил доказательств канцерогенности или мутагенности в исследованиях in vivo на мышах и крысах в дозах, в 10–58 раз превышающих дозы, используемые для человека. [4]
Период полувыведения составляет 5–7 часов у взрослых и 2 часа у детей. [ нужна медицинская ссылка ]
История
[ редактировать ]Рацемический BCH-189 (минус-форма, известная как ламивудин) был изобретен Бернаром Белло во время работы в Университете Макгилла и Полом Нгуен-Ба в лабораториях IAF BioChem International, Inc. в Монреале в 1988 году, а минус-энантиомер выделен в 1989 году. Сначала образцы были отправлены Юнг-Чи Ченгу из Йельского университета для изучения его токсичности. [16] При использовании в сочетании с АЗТ он обнаружил, что негативная форма ламивудина снижает побочные эффекты и повышает эффективность препарата в ингибировании обратной транскриптазы. [17] Комбинация ламивудина и АЗТ повысила эффективность ингибирования фермента, который ВИЧ использует для воспроизведения своего генетического материала. В результате ламивудин был идентифицирован как менее токсичный агент для ДНК митохондрий, чем другие ретровирусные препараты . [18] [19]
Ламивудин был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в ноябре 1995 года для использования с зидовудином (АЗТ) и снова в 2002 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [10]
Составы
[ редактировать ]- Таблетки Эпивир (GlaxoSmithKline; США и Великобритания) для лечения ВИЧ.
- Таблетки Эпивир-ВГВ (GlaxoSmithKline; только в США) для лечения гепатита В.
- Таблетки Zeffix (GlaxoSmithKline; только в Великобритании) для лечения гепатита B.
- Таблетки 3TC (GlaxoSmithKline; ЮАР) для лечения ВИЧ
- Таблетки 3TC-HBV (GlaxoSmithKline; Индонезия) для лечения гепатита В
- Ламивудин доступен в комбинациях с фиксированными дозами с другими препаратами против ВИЧ, такими как:
- Ламивудин/зидовудин (с зидовудином )
- Абакавир/ламивудин (с абакавиром )
- Абакавир/ламивудин/зидовудин (с зидовудином и абакавиром)
- Долутегравир/ламивудин (с долутегравиром )
- Доравирин/ламивудин/тенофовир (с доравирином )
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м «Ламивудин» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 2 июня 2016 года . Проверено 31 июля 2016 г.
- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ «3ТС (ламивудин, Эпивир)» . Кэти . 2014 . Проверено 22 августа 2022 г.
- ^ Jump up to: а б с «Эпивир-ламивудин таблетка, покрытая пленочной оболочкой, раствор Эпивир-ламивудина» . ДейлиМед . 1 августа 2020 г. Проверено 28 ноября 2020 г. .
- ^ Jump up to: а б «Эпивир HBV-ламивудин таблетка, покрытая пленочной оболочкой, раствор Эпивир HBV-ламивудин» . ДейлиМед . 17 августа 2020 г. Проверено 28 ноября 2020 г. .
- ^ Jump up to: а б «Эпивир ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 29 ноября 2020 г.
- ^ Jump up to: а б «Зеффикс ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 28 ноября 2020 г. .
- ^ Терапия вирусных инфекций Том 15 Темы медицинской химии . Спрингер. 2015. с. 6. ISBN 9783662467596 . Архивировано из оригинала 15 августа 2016 года.
- ^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 506. ИСБН 9783527607495 .
- ^ Jump up to: а б Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Кейн П.А., Мутимер Д., Рэтклифф Д., Кук П., Бердс Г., Элиас Э., Пиллэй Д. (1999). «Анализ квазивидовых изменений вируса гепатита В при возникновении и реверсии резистентности к ламивудину при трансплантации печени» . Противовирусная терапия . 4 (1): 7–14. дои : 10.1177/135965359900400101 . ПМИД 10682123 . S2CID 35040816 .
- ^ Касырга Э (апрель 2015 г.). «Ламивудинрезистентность у детей с хроническим гепатитом В» . Всемирный журнал гепатологии . 7 (6): 896–902. дои : 10.4254/wjh.v7.i6.896 . ПМЦ 4411531 . ПМИД 25937866 .
- ^ Фокс З., Драгстед У.Б., Герстофт Дж., Филлипс А.Н., Кьяер Дж., Матисен Л. и др. (2006). «Рандомизированное исследование для оценки продолжения и прекращения приема ламивудина у лиц, у которых схема, содержащая ламивудин, оказалась неэффективной: исследование COLATE» . Противовирусная терапия . 11 (6): 761–770. дои : 10.1177/135965350601100608 . ПМИД 17310820 . S2CID 25783477 .
- ^ «Индекс» . Архивировано из оригинала 1 июля 2010 года . Проверено 23 июля 2010 г. База данных Стэнфордского университета по лекарственной устойчивости .
- ^ Козиел М.Ю., Петерс М.Г. (апрель 2007 г.). «Вирусный гепатит при ВИЧ-инфекции» . Медицинский журнал Новой Англии . 356 (14): 1445–1454. дои : 10.1056/NEJMra065142 . ПМК 4144044 . ПМИД 17409326 .
- ^ «В поисках ВИЧ» .
- ^ «Патентное ведомство США» (PDF) . Архивировано (PDF) из оригинала 16 июня 2016 года.
- ^ Содерстром Дж (2003). «Национальные институты здравоохранения: перенос исследований со скамьи на кровать» . Архивировано из оригинала 4 марта 2016 года.
- ^ Гилден Д. (2000). «Широкомасштабные эффекты аналогов нуклеозидов: взгляд на митохондриальную токсичность» . Архивировано из оригинала 16 сентября 2016 года.
