Мутация устойчивости (вирусология)
Мутация устойчивости — это мутация в вируса гене , которая позволяет вирусу стать устойчивым к лечению определенным противовирусным препаратом . Этот термин впервые был использован при лечении ВИЧ , первого вируса, секвенирование генома которого регулярно использовалось для выявления устойчивости к лекарствам. В момент заражения вирус заражается и начинает размножаться внутри предварительной клетки . По мере заражения последующих клеток в вирусном геноме будут происходить случайные мутации. [ 1 ] Когда эти мутации начнут накапливаться, противовирусные методы убьют штамм дикого типа , но не смогут уничтожить одну или несколько мутировавших форм исходного вируса. На этом этапе произошла мутация устойчивости, поскольку новый штамм вируса теперь устойчив к противовирусному лечению, которое убило бы исходный вирус. [ 1 ] Мутации резистентности очевидны и широко изучаются при ВИЧ из-за его высокой частоты мутаций и распространенности среди населения в целом. Мутация устойчивости в настоящее время изучается в бактериологии и паразитологии .
Механизмы
[ редактировать ]Мутации устойчивости могут возникать по нескольким механизмам: от замен отдельных нуклеотидов до комбинаций аминокислотных замен, делеций и вставок. [ 1 ] Со временем эти новые генетические линии сохранятся, если станут устойчивыми к применяемым против них методам лечения. Было показано, что патогены будут отдавать предпочтение лечению и становиться более устойчивыми к лечению в генотипах общих хозяев посредством частотно-зависимого отбора . [ 2 ] Кроме того, строгое соблюдение режима ретровирусной терапии коррелирует с сильным снижением мутаций устойчивости к ретровирусам. [ 3 ] Существует пять классов лекарств, которые используются для лечения ВИЧ-инфекции, и мутации устойчивости также могут влиять на эффективность этих методов лечения.
- Ингибиторы проникновения блокируют способность ВИЧ проникать в клетки-мишени. ВИЧ должен связаться с рецептором CD4 на Т-клетке или с корецепторами CCR5/CXCR4, чтобы проникнуть в клетку. Они также могут блокировать слияние вирусных и клеточных мембран. Ингибиторы проникновения модифицируют белковые остатки на мембране Т-клетки, делая ее несовместимой с ВИЧ, блокируя тем самым вставку вирусного генома. [ 4 ]
- Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) фосфорилируются клеточными ферментами, превращая их в активную трифосфатную стадию НИОТ. Когда НИОТ активируются, они дополняются клеточными нуклеозидами, которые будут включены во время обратной транскрипции ВИЧ. Когда НИОТ встраиваются в транскрибируемую цепь, это приводит к остановке обратной транскрипции. [ 5 ] Это препятствует включению ВИЧ своего генома в клетку-хозяина.
- Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) ингибируют обратную транскриптазу путем связывания с аллостерическим сайтом на ней. Прекращение приема ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы представляет значительную опасность селекции в пользу лекарственно-устойчивой формы ВИЧ-1. [ 6 ] Мутация K103N в ВИЧ-1 приводит к закрытию гидрофобного кармана, в котором связывается ННИОТ, ингибируя активность фермента обратной транскриптазы, посредством водородной связи. Без доступа к аллостерическому сайту ННИОТ не будут эффективны. [ 1 ]
- Ингибиторы интегразы не позволяют ферменту интегразы ВИЧ включить свой вирусный геном в хромосому хозяина. Фермент содержит высококонсервативную область, называемую каталитическим ядром, которая необходима для связывания с ДНК, кодируемой вирусом. Ингибиторы интегразы блокируют способность каталитического ядра образовывать ковалентные связи с фосфодиэфирным остовом ДНК. [ 7 ] В результате вирусная ДНК не может быть включена в геном хозяина.
- Ингибиторы протеазы вызывают незрелое образование двух основных белков-предшественников, известных как Gag и Gagpol, при ВИЧ. Эти белки необходимы для поддержания структуры вируса и создания ферментов. Ингибиторы протеазы связываются с активным центром вирусной протеазы, что предотвращает расщепление белков Gag и Gagpol. В результате образуются незаразные вирусные частицы. [ 8 ]
В других вирусах
[ редактировать ]Мутации устойчивости обнаруживаются и становятся проблематичными для многих вирусов, кроме ВИЧ. Яркие примеры таких вирусов включают вирус простого герпеса и вирус гепатита B. [ 9 ] В случае вируса герпеса лекарства в основном нацелены на вирусную ДНК-полимеразу. В результате отбираются мутации в вирусной ДНК-полимеразе, которые делают его устойчивым к этим препаратам, что в конечном итоге может вызвать полную резистентность к лечению. При гепатите В для ранней терминации вирусной транскрипции используются аналоги нуклеозидов и нуклеотидов. Мутации вирусной обратной транскриптазы могут привести к тому, что фермент не будет включать эти нефункциональные аналоги в пользу их природных аналогов. Если эта мутация произойдет, транскрипция не будет остановлена, и вирусные белки могут быть созданы.
Исследовательские приложения
[ редактировать ]- В ходе исследования гепатита В среди населения Китая изучалась связь мутаций устойчивости вируса с его репликацией и генотипом. Это помогло получить представление об распространенных мутациях и их закономерностях. Были отобраны пациенты, проходящие лечение нуклеозидным препаратом, и для секвенирования вирусного генома были использованы флуоресцентная ПЦР и секвенирование по Сэнгеру. Эти последовательности сравнивали с известными последовательностями гепатита В из Genbank, чтобы можно было проанализировать закономерности резистентности. Было показано, что у многих пациентов была одна общая мутация, и многие из них также были полностью устойчивы к обычному нуклеозидному препарату. Помимо понимания закономерностей мутаций, это исследование подчеркивает важность использования нескольких типов лекарств для лечения хронических вирусных заболеваний. [ 10 ]
- Важной частью лечения ВИЧ является подбор лекарств с учетом особенностей пациента. Исследование выявило наиболее распространенные мутации резистентности, так что тесты на месте оказания медицинской помощи могли определить мутации резистентности у пациента, тем самым позволяя поставщику услуг адаптировать свое лечение. Этот тест на месте оказания медицинской помощи, скорее всего, станет недорогим анализом, который может значительно улучшить лечение ВИЧ в бедных районах. Исследователи использовали наборы данных последовательностей тысяч людей по всему миру, чтобы выявить наиболее распространенные мутации устойчивости к НИОТ, ННИОТ и ингибиторам протеазы. Обычно обнаруживались две мутации НИОТ и четыре мутации ННИОТ, которые теперь можно проверить с помощью недорогого медицинского учреждения. [ 11 ] Это значительно улучшит качество и эффективность медицинской помощи, особенно в бедных районах.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д Клавель, Франсуа. «Механизмы устойчивости ВИЧ к лекарствам: введение» (PDF) . Сеть исследований врачей . Сеть исследований врачей Inc. Проверено 6 февраля 2016 г.
- ^ Бангэм, Дженни; Оббард, Даррен; Ким, Кан Ук; Хаддрил, Пенелопа; Джиггинс, Фрэнсис (22 августа 2007 г.). «Возраст и эволюция мутации противовирусной резистентности у Drosophila melanogaster» . Труды: Биологические науки . 274 (1621): 2027–2034. дои : 10.1098/rspb.2007.0611 . ЧВК 1914336 . ПМИД 17550883 .
- ^ Харриган, П.; Хогг, Роберт; Донг, Винни; Да, Бенита; Винховен, Брайан; Вудворд, Джастин; Брум, Шансон; Брум, Забрина; Мо, Тереза; Александр, Крис; Монтанер, Хулио (1 февраля 2005 г.). «Прогностические факторы мутаций лекарственной устойчивости ВИЧ в большой когорте лиц, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, начинающих тройную антиретровирусную терапию» . Журнал инфекционных болезней . 191 (3): 339–347. дои : 10.1086/427192 . ПМИД 15633092 .
- ^ Бриз, Вероника; Поведа, Ева; Сориано, Винсент (1 апреля 2006 г.). «Ингибиторы проникновения ВИЧ: механизмы действия и пути резистентности» . Журнал антимикробной химиотерапии . 57 (4): 619–627. дои : 10.1093/jac/dkl027 . ISSN 0305-7453 . ПМИД 16464888 .
- ^ Мага, Джованни; Ради, Марко; Жерар, Мари-Алин; Ботта, Маурицио; Эннифар, Эрик (30 марта 2010 г.). «Ингибиторы RT ВИЧ-1 с новым механизмом действия: ННИОТ, конкурирующие с нуклеотидным субстратом» . Вирусы . 2 (4): 880–899. дои : 10.3390/v2040880 . ISSN 1999-4915 . ПМК 3185657 . ПМИД 21994659 .
- ^ Хэйр, К. Брэдли; Меллорс, Джон; Крамбринк, Эми; Су, Чжаохуэй; Скист, Дэниел; Марголис, Дэвид М.; Патель, Шеран С.; Барнас, Дуглас; Френкель, Лиза; Кумбс, Роберт В.; Авика, Франческа; Морс, Джин Д.; Хаас, Дэвид В.; Больц, Валери; Палмер, Сара; Гроб, Джон; Хавлир, Дайана В. (август 2008 г.). «Обнаружение ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы, устойчивого к ВИЧ-1, после прекращения вирусологически подавляющей антиретровирусной терапии» . Клинические инфекционные болезни . 47 (3): 421–424. дои : 10.1086/589867 . ПМК 2586907 . ПМИД 18558886 .
- ^ Хикс, Чарльз; Гулик, Рой М. (1 апреля 2009 г.). «Ралтегравир: первый ингибитор интегразы ВИЧ типа 1» . Клинические инфекционные болезни . 48 (7): 931–939. дои : 10.1086/597290 . ISSN 1058-4838 . ПМИД 19231980 .
- ^ ван Маарсевен, Нуртье; Баучер, Чарльз (1 января 2006 г.). Геретти, Анна Мария (ред.). Устойчивость к ингибиторам протеаз . Лондон: Медискрипт. ISBN 9780955166907 . ПМИД 21249774 .
- ^ Страсфельд, Линн; Чжоу, Сунвэнь (01 июня 2010 г.). «Резистентность к противовирусным препаратам: механизмы и клинические последствия» . Клиники инфекционных заболеваний Северной Америки . 24 (2): 413–437. дои : 10.1016/j.idc.2010.01.001 . ISSN 0891-5520 . ПМК 2871161 . ПМИД 20466277 .
- ^ Он, Сяохун; Ван, Фанг; Хуан, Бин; Чен, Пейсонг; Чжун, Лянъин (15 июня 2015 г.). «Выявление и анализ мутаций резистентности вируса гепатита В» . Международный журнал клинической и экспериментальной медицины . 8 (6): 9630–9639. ISSN 1940-5901 . ПМЦ 4538069 . ПМИД 26309637 .
- ^ Ри, Су-Ён; Джордан, Майкл Р.; Рейзес, Эллиот; Чуа, Арлин; Паркин, Нил; Кантор, Рами; Зил, Герт У. Ван; Мукуи, Ирен; Хоссейнипур, Мина К. (2015). «Мутации устойчивости к лекарственным средствам ВИЧ-1: потенциальное применение для тестирования генотипической устойчивости в местах оказания медицинской помощи» . ПЛОС ОДИН . 10 (12): e0145772. Бибкод : 2015PLoSO..1045772R . дои : 10.1371/journal.pone.0145772 . ПМЦ 4696791 . ПМИД 26717411 .