✖


Jump to content

Исследование 329

Исследование 329
Пароксетин , продается как Паксил и Сероксат.
Тип исследования Восьминедельное плацебо -контролируемое двойное слепое , рандомизированное клиническое исследование сравнивающее пароксетин с имипрамином у подростков с большим депрессивным расстройством.
Даты 1994–1998
Локации 10 центров в США, два в Канаде
Ведущий исследователь Мартин Келлер , тогдашний профессор психиатрии Брауновского университета
Финансирование SmithKline Beecham, ныне GlaxoSmithKline (GSK)
Протокол «Исследуемый препарат: BRL29060/пароксетин (паксил)» , SmithKline Beecham, 20 августа 1993 г., с поправками от 24 марта 1994 г.
Опубликовано июль 2001 г.
Спорная статья Мартин Б. Келлер и др. (июль 2001 г.). «Эффективность пароксетина в лечении большой депрессии у подростков: рандомизированное контролируемое исследование» , Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии , 40 (7), стр. 762–772. ПМИД   11437014
Призыв к опровержению май 2003 г., [1] апрель 2013 г. [2]
Втянут Нет [3] [4]
Юридическое наказание GSK оштрафована в 2012 году Министерством юстиции США [5]
Повторный анализ исследования Джоанна Ле Нури и др. (16 сентября 2015 г.). «Восстанавливающее исследование 329: эффективность и вред пароксетина и имипрамина при лечении большой депрессии в подростковом возрасте» , BMJ , 351, 16 сентября 2015 г. ПМИД   26376805

Исследование 329 представляло собой клиническое исследование , которое проводилось в Северной Америке с 1994 по 1998 год с целью изучения эффективности пароксетина , СИОЗС антидепрессанта , при лечении детей в возрасте от 12 до 18 лет с диагнозом большого депрессивного расстройства . В исследовании, проведенном Мартином Келлером , тогдашним профессором психиатрии в Университете Брауна , и финансируемом британской фармацевтической компанией SmithKline Beecham, известной с 2000 года как GlaxoSmithKline (GSK), пароксетин сравнивался с имипрамином , трициклическим антидепрессантом , и плацебо (инертная таблетка). . [6] Компания SmithKline Beecham выпустила пароксетин в 1991 году, продавая его как Паксил в Северной Америке и Сероксат в Великобритании. С 1997 по 2006 год препарат принес продажи на сумму 11,7 миллиарда долларов только в Соединенных Штатах, в том числе 2,12 миллиарда долларов в 2002 году, за год до того, как он потерял свой патент . [7]

Опубликованное в июле 2001 года в журнале Американской академии детской и подростковой психиатрии ( JAACAP ), в котором Келлер и еще 21 исследователь были указаны в качестве соавторов, исследование 329 стало спорным, когда выяснилось, что статья была написана пиар-фирмой. нанятый SmithKline Beecham, сделал неуместные заявления об эффективности препарата и преуменьшил опасения по поводу безопасности. [8] [9] [3] Споры привели к нескольким судебным искам и усилили призывы к фармацевтическим компаниям раскрыть все данные своих клинических исследований. В 2015 году журнал New Scientist написал: «Возможно, вы никогда об этом не слышали, но исследование 329 изменило медицину». [10]

В 1998 году компания SmithKline Beecham признала, что исследование не смогло доказать эффективность пароксетина при подростковой депрессии. [а] Кроме того, у большего числа пациентов в группе, принимавшей пароксетин, наблюдались суицидальные мысли и поведение. [б] Хотя статья JAACAP включила эти отрицательные результаты, они не были учтены в своем заключении; напротив, они пришли к выводу, что пароксетин «в целом хорошо переносится и эффективен при большой депрессии у подростков». [14] [15] Компания использовала статью JAACAP для продвижения пароксетина для не по назначению . применения подростками [с]

В 2003 году Британское агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA) проанализировало исследование 329 и другие исследования GSK по пароксетину и пришло к выводу, что, хотя доказательств эффективности пароксетина у детей и подростков не было, имелись «убедительные доказательства» причинно-следственной связи между наркотики и суицидальное поведение. [17] [д] В следующем месяце MHRA и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) посоветовали врачам не назначать пароксетин лицам младше 18 лет. [19] MHRA начало уголовное расследование действий GSK, но в 2008 году объявило, что никаких обвинений предъявлено не будет. [20] В 2004 году прокурор штата Нью-Йорк Элиот Спитцер подал в суд на GSK за сокрытие данных. [21] [22] а в 2012 году Министерство юстиции США оштрафовало компанию на 3 миллиарда долларов, включая сумму за сокрытие данных о пароксетине, незаконную рекламу его для детей младше 18 лет и подготовку вводящей в заблуждение статьи об исследовании 329. [и] Компания отрицала факт сокрытия данных и заявила, что только когда данные девяти педиатрических исследований пароксетина были проанализированы вместе, «был выявлен повышенный уровень суицидальных мыслей или попыток самоубийства». [24]

Статья JAACAP об исследовании 329 так и не была отозвана. [3] [4] Редакция журнала утверждает, что отрицательные выводы занесены в таблицу, поэтому оснований для отзыва статьи нет. [25] В сентябре 2015 года BMJ опубликовал повторный анализ исследования. В результате был сделан вывод, что ни пароксетин, ни имипрамин не отличались по эффективности от плацебо при лечении депрессии, что в группе пароксетина наблюдалось больше суицидальных мыслей и поведения, а в группе имипрамина наблюдалось больше сердечно-сосудистых проблем. [26] [9] [3] [27] [28]

Клиническое исследование

[ редактировать ]

Обзор

[ редактировать ]
фотография
В 2002 году в США детям и подросткам было выписано более двух миллионов рецептов на пароксетин. [29]

Острая фаза исследования 329, финансируемого SmithKline Beecham, представляла собой восьминедельное двойное слепое рандомизированное клиническое исследование, проводившееся в 12 психиатрических отделениях университетов и больниц в США и Канаде в период с 1994 по 1997 год. [6] [30] В исследовании сравнивали пароксетин, селективный ингибитор обратного захвата серотонина, продаваемый под торговыми названиями Паксил и Сероксат, с имипрамином , трициклическим антидепрессантом, продаваемым под названием Тофранил, у подростков в возрасте 12–18 лет с диагнозом большого депрессивного расстройства продолжительностью не менее восьми недель. [6] Мартин Келлер , в то время профессор психиатрии в Университете Брауна , предложил компании провести исследование в 1992 году как крупнейшее на тот момент исследование по изучению эффективности СИОЗС у детей. [15]

После этапа скрининга, начавшегося в апреле 1994 года, 275 пациентам мужского и женского пола случайным образом были назначены пароксетин, имипрамин или плацебо (инертная таблетка). [31] Из 275 93 получали пароксетин, 95 — имипрамин и 89 — плацебо. Группа пароксетина получала 20 мг ежедневно в течение четырех недель, увеличивая дозу до 30 мг на пятой неделе и 40 мг на шестой неделе, если врач счел это целесообразным. [32] Последний ознакомительный визит состоялся в мае 1997 года, а в октябре штору сломали. [33]

Эффективность

[ редактировать ]

В протоколе исследования были описаны два основных и шесть вторичных результатов, по которым можно было оценить эффективность. [34] [33] Данные показали, что по этим восьми исходам пароксетин был не более эффективен, чем плацебо. По словам Мелани Ньюман, писавшей для BMJ , «[t]он дал положительный результат только тогда, когда вместо этого использовались четыре новых вторичных показателя результата, которые были введены после первоначального анализа данных. Пятнадцать других новых вторичных показателей результатов не дали результатов. добиться положительных результатов». [ф] [33]

Безопасность

[ редактировать ]

У одиннадцати пациентов, принимавших пароксетин, по сравнению с пятью пациентами, принимавшими имипрамин, и двумя пациентами, принимавшими плацебо, наблюдались серьезные нежелательные явления (СНЯ), включая поведенческие проблемы и эмоциональную лабильность . Исследователи определяли событие как SAE, если оно приводило к госпитализации, сопровождалось суицидальными жестами или было расценено врачом субъекта как серьезное. Среди 93 пациентов, принимавших пароксетин, побочные эффекты включали головную боль при прекращении приема у одного пациента и психические проблемы у 10 человек. Семеро из десяти были госпитализированы. Двое из 10 испытали ухудшение депрессии; две проблемы поведения, такие как агрессия; одна эйфория ; и пять эмоциональная лабильность, включая суицидальные мысли и поведение. Из 95 пациентов, принимавших имипрамин, и 89, принимавших плацебо, по одному в каждой группе наблюдалась эмоциональная лабильность. Тем не менее, в статье Келлера в Журнале Американской академии детской и подростковой психиатрии сделан вывод, что из 11 пациентов, у которых наблюдались СНЯ во время приема пароксетина, «только головная боль (1 пациент) была по мнению лечащего исследователя связана с лечением пароксетином». . [35] [б]

Документ с изложением позиции SmithKline Beecham, 1998 г.

[ редактировать ]
фотография
Глобальная штаб-квартира GlaxoSmithKline , Брентфорд , западный Лондон

В октябре 1998 года отдел нейробиологии Центрального медицинского отдела компании SmithKline Beecham (CMAT) распространил позиционный документ «Подростковая депрессия сероксат/паксил: позиция по клиническим исследованиям фазы III», в котором обсуждались исследования 329 и 377. [11] Последнее представляло собой 12-недельное исследование, в котором сравнивали пароксетин и плацебо у подростков и проводилось с 1995 по 1998 год. [г]

В позиционном документе SmithKline Beecham поясняется, что компания решила не предоставлять регулирующим органам данные исследований 329 и 377, и обсуждается, как «эффективно управлять распространением этих данных, чтобы свести к минимуму любое потенциальное негативное коммерческое воздействие». [15] В приложенной записке отмечалось, что результаты были разочаровывающими и не подтверждают заявление на упаковке о том, что пароксетин можно использовать для лечения подростков: «Лучшее, чего можно было добиться, — это заявление о том, что, хотя данные по безопасности были обнадеживающими, эффективность не была продемонстрирована. " [37] В документе говорится: «Было бы коммерчески неприемлемо включать заявление о том, что эффективность не была продемонстрирована, поскольку это подорвало бы профиль пароксетина». [11]

Исследование 329 показало «тенденции в эффективности в пользу сероксата/паксила по всем показателям депрессии...», согласно статье, «[но] не смогло продемонстрировать статистически значимую разницу с плацебо по основным показателям эффективности». Исследование 377 показало высокий уровень ответа на плацебо и «не смогло продемонстрировать какое-либо отделение сероксата/паксила от плацебо». Компания SmithKline Beecham решила опубликовать исследование 329, но не 377, и не передавать ни одно исследование регулирующим органам, поскольку они были «недостаточно надежными, чтобы поддержать подачу нормативных документов и изменение этикетки для этой группы пациентов». [11]

Документ просочился во время судебного процесса и впервые был опубликован в журнале Канадской медицинской ассоциации в марте 2004 года. В ответ представитель GSK заявил, что «записка содержит неправомерный вывод и не соответствует фактам… GSK соблюдала все нормативные требования». для предоставления данных о безопасности. Мы также сообщали врачам данные о безопасности и эффективности посредством плакатов, рефератов и других публикаций». [15]

JAACAP Статья

[ редактировать ]

Авторство

[ редактировать ]

Хотя в статье JAACAP авторами указаны Мартин Келлер и 21 другой врач или исследователь, на самом деле статья была написана «призраком» Scientific Therapeutics Information (STI), PR-компанией из Спрингфилда, штат Нью-Джерси, специализирующейся на коммуникациях для фармацевтической промышленности. [38] В статье JAACAP не упоминаются ИППП; единственное упоминание о Ладене было: «Редакционная помощь была оказана Салли К. Ладен, MS». В список авторов входил Джеймс П. Маккафферти из GSK, но в статье не раскрывалась принадлежность его компании. [6]

STI работала с SmithKline Beecham над продвижением пароксетина с начала 1990-х годов. [час] В апреле 1998 года Салли К. Ладен и Джон А. Романкевич из STI отправили компании SmithKline Beecham смету в размере 17 250 долларов на работу над шестью проектами документа исследования 329, включая окончательный вариант, на период до марта 1999 года. Эта сумма подлежала выплате. в рассрочку: 8500 долларов при запуске, 5125 долларов после третьего варианта и 3625 долларов при подаче в журнал. [38] [40]

Смета охватывала все написание, редактирование, библиотечные исследования, редактирование копий, художественную работу и координацию с врачами и другими лицами, которые будут названы авторами. Мартин Келлер будет указан в качестве основного автора. [38] Первый проект был готов к декабрю 1998 года. [41] Документы SmithKline Beecham показывают, что Ладен и STI координировали весь процесс публикации, включая написание сопроводительного письма в журнал, опубликовавший статью, JAACAP , которое она отправила Келлеру с указанием перевести его на свой фирменный бланк. [42]

Публикация

[ редактировать ]

STI впервые представила статью в Журнал Американской медицинской ассоциации ( JAMA ), который отклонил ее в ноябре 1999 года. Рецензенты JAMA выразили обеспокоенность тем, что «основным результатом исследования является высокий уровень ответа на плацебо». Они также предложили названным авторам подтвердить, что им «предоставлен полный доступ к набору данных для проверки точности отчета». [43] [44]

В ранних проектах документа для JAMA не упоминались серьезные нежелательные явления (СНЯ). Ученый компании SmithKline Beecham, Джеймс Маккаферти, добавил об этом абзац в июле 1999 года, добавив, что у 11 пациентов, принимавших пароксетин, наблюдались СНЯ по сравнению с двумя пациентами, принимавшими плацебо: «ухудшение депрессии, эмоциональная лабильность, головная боль и враждебность считались связанными или, возможно, связанными с уход." [45] [46] В окончательном варианте это было изменено на следующее: «Из 11 пациентов только головная боль (1 пациент) была расценена лечащим исследователем как связанная с лечением пароксетином». [45] [35]

В декабре 1999 года Ладен представил переписанную статью в JAACAP , которым в то время руководила Мина К. Дулкан, главный редактор. По словам Мелани Ньюман из BMJ , рецензенты JAACAP написали, что результаты «не продемонстрировали четко эффективность пароксетина», и задали вопрос, следует ли из-за высокого уровня ответа на плацебо рассматривать СИОЗС в качестве терапии первой линии. [47] JAACAP принял статью в январе 2001 г. [48] и опубликовал его в июле. [6]

В статье делается вывод: «Пароксетин, как правило, хорошо переносится и эффективен при большой депрессии у подростков». [14] Параграф Маккаферти об усугублении депрессии и эмоциональной лабильности, возможно, связанном с лечением, был удален. Единственное СНЯ, приписываемое пароксетину в статье JAACAP, было у одного пациента, который сообщил о головной боли. [35] [45] В статье продолжается: «Поскольку эти серьезные нежелательные явления, по мнению исследователя, были связаны с лечением только у 4 пациентов (пароксетин – 1; имипрамин – 2; плацебо – 1), причинно-следственную связь невозможно определить окончательно». В заключении говорится: «Результаты этого исследования доказывают эффективность и безопасность СИОЗС, пароксетина, при лечении подростковой депрессии». [14]

Памятка о продажах GlaxoSmithKline, 2001 г., использование не по назначению.

[ редактировать ]

GSK использовала статью JAACAP , чтобы рекламировать врачам пароксетин для лечения пациентов-подростков. Препарат не был одобрен для применения у детей и подростков. Фармацевтическим компаниям запрещено продвигать лекарства для несанкционированного использования, но врачам разрешено назначать лекарства для так называемого использования не по назначению . В Великобритании в 1999 году детям и подросткам было выписано 32 000 рецептов на пароксетин. [49] а в США эта цифра выросла до 2,1 миллиона в 2002 году, что принесло GSK 55 миллионов долларов. [29] [3]

7 августа 2001 года Салли Ладен из STI, очевидно, главный автор статьи JAACAP , организовала для GSK покупку 500 репринтов статьи — 300 для Келлера и 200 для Закари Хокинса из группы управления продуктами Paxil GSK — для распространения среди сотрудников компании. отдел продаж нейробиологии. [50] 16 августа 2001 года Захари Хокинс отправил записку об исследовании 329 «Всем торговым представителям, продающим паксил », назвав исследование 329 «передовым, знаковым исследованием», первым, в котором сравнивалась эффективность селективного ингибитора обратного захвата серотонина и трициклического антидепрессанта. плацебо при лечении депрессивных подростков. « Паксил демонстрирует ЗАМЕЧАТЕЛЬНУЮ эффективность и безопасность при лечении подростковой депрессии», — написал он. [16]

В меморандуме далее говорилось, что пароксетин был «значительно более эффективен, чем плацебо» в отношении определенных исходов: « Паксил в целом хорошо переносился этой группой подростков, и большинство нежелательных явлений не были серьезными. группа плацебо». Это закончилось:

В заключение, результаты этого исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности Паксила при лечении подростковой депрессии. Вот еще один пример приверженности GlaxoSmithKline психиатрии, предоставляющей «передовые» научные данные. Паксил — действительно ЗАМЕЧАТЕЛЬНЫЙ продукт, который продолжает демонстрировать эффективность даже в этой недостаточно изученной популяции». [16]

Запросы в Великобритании

[ редактировать ]

BBC Панорама , MHRA

[ редактировать ]

Шотландский репортер Шелли Джофр представила четыре программы расследований о пароксетине для BBC Panorama в период с 2002 по 2007 год, в том числе одну, посвященную исследованию 329 «Тайны испытаний лекарств», в январе 2007 года. [51] [52] [53] [54] Программа 2007 года была основана на тысячах внутренних документов компании, созданных в ходе судебных исков, возбужденных против GSK пациентами и их семьями. [54]

Интерес Джофре к пароксетину был вызван в июле 2001 года делом Тимоти Дж. Тобина против компании SmithKline Beecham Pharmaceuticals в США. Семья 60-летнего Дональда Шелла подала в суд на компанию после того, как Шелл застрелил его жену, дочь и маленькую внучку, а затем покончил жизнь самоубийством через 48 часов после начала курса пароксетина в 1998 году. Жюри Вайоминга присудило истцам 6,4 миллиона долларов. [55] [56]

Первая из программ Жофра, «Секреты сероксата», вышла в эфир 13 октября 2002 года и освещала случай Шелла, исследование 329 и усилия GSK по продвижению препарата для применения у детей. (В то время в « Кратком описании характеристик пароксетина в Европе» говорилось, что его применение у детей «не рекомендуется, поскольку безопасность и эффективность для этой группы населения не установлены».) [57] Обсуждая исследование 329 и применение пароксетина в педиатрии, Алистер Бенбоу, руководитель европейской психиатрии компании GlaxoSmithKline, рассказал Джофре, что во время исследования 329 пароксетин «в целом хорошо переносился этой трудной для лечения группой населения». [я]

фотография
Пароксетин продается в Великобритании как Сероксат. [58]

Для изучения вопросов, поднятых «Панорамой» , Британское агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA) создало специальную группу экспертов, которая провела встречу с GSK 14 ноября 2002 года. MHRA запросило GSK о клинических испытаниях на детях. GSK планировала подать заявку на применение пароксетина по педиатрическим показаниям. По данным MHRA, «GSK на этой встрече не выразила никакой обеспокоенности по поводу отсутствия эффективности или побочных реакций в клинических исследованиях среди педиатрической популяции». [59]

Вторая программа Жофре «Панорама» о пароксетине, «Электронные письма с края» (11 мая 2003 г.), была сосредоточена на 67 000 звонках и 1400 электронных письмах, полученных BBC после первой программы от людей, принимавших этот препарат. [60] Они сообщили о симптомах абстиненции, а также об актах насилия и членовредительства, которые, по их мнению, были связаны с пароксетином. Во время этой программы Бенбоу сказал Джофре: «Регулирующие органы попросили нас предоставить всю нашу информацию, связанную с самоубийствами, и я могу вам сказать, что данные, которые мы им предоставляем, ясно не показывают никакой связи между сероксатом и повышенным риском самоубийства. нет ссылки». [52]

Информационный документ GlaxoSmithKline, май 2003 г.

[ редактировать ]

В феврале 2003 года Комитет MHRA по безопасности лекарственных средств (CSM) создал экспертную рабочую группу для изучения СИОЗС и их безопасности. [61] Готовясь к своему первому совещанию, MHRA встретилось с GSK 21 мая 2003 г., чтобы убедиться, что GSK предоставила всю информацию, касающуюся пароксетина и его безопасности, а также обсудить вторую Жофре «Панорама» . программу [58] [62]

Ближе к концу встречи компания GSK передала 79-страничный информационный документ «Пароксетин: критическая оценка пароксетина гидрохлорида для лечения детского обсессивно-компульсивного расстройства и социального тревожного расстройства у детей и подростков» от 20 мая 2003 года. [63] [58] В документ вошли данные девяти клинических исследований пароксетина у детей, проведенных GSK в период с апреля 1994 г. по сентябрь 2002 г.: [64]

«Описание клинической программы для детей»
Номер исследования. Уход
продолжительность 		Дизайн Возрастной диапазон Пароксетин
дозировки
(мг/день) 		Количество
пациенты
704 ОКР 10 недель Рандомизировано , дБ , параллельная группа, ПК , гибкая доза 7–17 10–50 203
676 ГРУСТНЫЙ 16 недель Рандомизировано, дБ, параллельная группа, ПК, гибкая доза 8–17 10–50 318
329 МДД 8 недель Рандомизированное (1:1:1) дБ, параллельная группа, ПК и активно контролируемая (имипрамин), гибкая доза 12–18 20–40 271
377 МДД 12 недель Рандомизировано (2:1), дБ, параллельная группа, ПК, гибкая доза 13–18 20–40 274
701 МДД 8 недель Рандомизировано, дБ, параллельная группа, ПК, гибкая доза 7–17 10–40 203
453 ОКР/БДР 32 недели Двухфазная схема профилактики рецидивов. Фаза 1: 16 недель, пароксетин в открытом режиме, гибкая доза. «Отвечающие» переходят ко второму этапу. 8–17 10–60 335
Фаза II: 16 недель, рандомизированная, db, параллельная группа, ПК, фиксированная доза (доза в конце фазы 1) 193
329 ОКР/БДР 6 месяцев Db, параллельная группа, продолжение участников исследования 329 (острая форма) 12–18 20–40 125
716 ОКР/БДР 6 месяцев Открытое расширение для пациентов из исследований 701, 704 и 715. 7–17 10–50 265
715 ОКР/БДР 6 недель Открытое ФК-исследование с повышением дозы, повторной дозой 7–17 10–30 62

В информационном документе делается вывод, что «анализ данных по безопасности показывает, что пароксетин, как правило, хорошо переносится педиатрическими пациентами...», но предлагается изменить этикетку, означающую, что эффективность не была установлена ​​у детей с большим депрессивным расстройством и что побочные эффекты реакции могут включать гиперкинезию , враждебность, эмоциональную лабильность и возбуждение. В документе говорится, что в группе, принимавшей пароксетин, таких случаев наблюдалось примерно в два раза чаще, чем в группе, принимавшей плацебо. [65]

Под «эмоциональной лабильностью» в статье упоминались, в частности, суицидальные мысли и поведение. Из 20 сообщений о нежелательных явлениях в группах, принимавших пароксетин, 12 были суицидальными мыслями или попытками самоубийства (ни одна не увенчалась успехом), три — членовредительство и пять — общая эмоциональная лабильность. У пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось восемь нежелательных явлений, из которых четыре были суицидальными мыслями или поведением, одно членовредительство и три — эмоциональная лабильность. [66]

В документе предлагалось изменить этикетку в отношении симптомов абстиненции, которые, по его словам, возникали при приеме пароксетина примерно в два раза чаще, чем при приеме плацебо. [65]

Ответ MHRA

[ редактировать ]

Аласдер Брекенридж , тогдашний председатель MHRA, рассказал «Панораме» , что информационный документ GSK вызвал «очень драматические изменения в наших представлениях о сероксате и детях». [67] MHRA попросило GSK предоставить полные клинические данные, что они и сделали 27 мая 2003 года. Эти данные предоставили «убедительные доказательства» причинно-следственной связи между пароксетином и суицидальными наклонностями, но не доказали, что пароксетин эффективен при лечении депрессии у детей. [18] MHRA написал:

При изучении полных данных клинических испытаний на детях, срочно представленных GSK 27 мая 2003 г. в ответ на запросы Агентства, стало ясно, что доказательная база для беспокойства о безопасности повышенного риска суицидального поведения была получена из объединенного анализа все исследования (метаанализ). Проблема безопасности стала очевидной только после совместного анализа испытаний. Эти исследования проводились на протяжении ряда лет, и некоторые из них были частично опубликованы, однако публикации давали неполную и частичную картину полных данных. Важно отметить, что исследования, проведенные с участием детей и подростков, не смогли продемонстрировать эффективность сероксата при лечении депрессивных заболеваний.

Анализ показал увеличение уровня суицидальных мыслей и поведения на 3,4 процента в группе пароксетина по сравнению с 1,2 процента в группе плацебо. [68] Комитет пришел к выводу, что риски перевешивают выгоды. [69] а 10 июня 2003 г. издал рекомендацию врачам не назначать пароксетин лицам младше 18 лет. [70] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США последовало этому примеру девять дней спустя. [19]

Уголовное расследование

[ редактировать ]
Офисы MHRA на Букингем Палас Роуд в Лондоне. В 2008 году MHRA объявило, что GSK не будет привлекаться к ответственности.

В октябре 2003 года MHRA начало уголовное расследование действий GSK. Это было основано на двух опасениях: (а) продолжительность времени между окончанием испытаний и передачей GSK вопросов безопасности в MHRA; и (b) способ передачи материалов. Вместо того, чтобы предупредить MHRA о риске, GSK предоставила данные в отношении заявки на распространение показаний на применение пароксетина детям. MHRA сочло это неуместным из-за неотложных проблем безопасности, поскольку такие заявки могут занять много времени. [71]

Специалисты по медицинской этике Линси Макгоуи и Эмили Джексон утверждали, что позиционный документ SmithKline Beecham 1998 года , в котором компания заявила, что решила не показывать исследования 329 и 377 регулирующим органам, [11] представляло собой prima facie нарушение Закона о лекарственных средствах 1968 года и Положений о лекарственных средствах для использования человеком , которые требовали от фармацевтических компаний передавать регулирующему органу данные испытаний, которые имели значение для безопасности и эффективности. [72] [73]

В ходе расследования MHRA рассмотрело около миллиона страниц документации. [74] После четырехлетнего расследования независимый адвокат, проинструктированный MHRA, сообщил, согласно отчету MHRA, что «не было совершено ни одного правонарушения, противоречащего Правилам 1994 года [ Правила 1994 года о лекарственных средствах для использования человеком (регистрационные разрешения и т. д.)] ». ", поскольку клинические исследования GSK и предполагаемое непредоставление данных по ним "скорее всего, не подпадают под режим, предусмотренный этими Регламентами". [75] В докладе говорится, что если Постановления 1994 года действительно применялись, то «соответствующие положения не были достаточно ясными, чтобы можно было применить уголовные санкции за их нарушение». [76] В марте 2008 года MHRA объявило, что уголовного преследования не будет. [77] [73] В октябре 2008 года в Положение 1994 года были внесены поправки, чтобы предотвратить повторение дела. [78]

Запросы в США

[ редактировать ]

Бостон Глобус

[ редактировать ]

В ноябре 1995 года Элисон Басс из The Boston Globe начала расследование на факультете психиатрии Университета Брауна под председательством Мартина Келлера , который руководил исследованием 329. Были утверждения, что факультет взял 218 000 долларов из государственных средств на исследования, которые, очевидно, не проводились. [79] [80] В октябре 1999 года она сообщила о финансовых отношениях Келлера с фармацевтической промышленностью, которые включали получение 500 000 долларов в виде гонораров за консультации в предыдущем году. [81] Работа Басса превратилась в книгу о компании GlaxoSmithKline, пароксетине и исследовании 329 « Побочные эффекты: прокурор, осведомитель и бестселлер на испытании антидепрессанта» (2008). [82]

Проверка по требованию FDA

[ редактировать ]

В марте 2004 года FDA потребовало, чтобы фармацевтические компании пересмотрели использование своих СИОЗС у детей. В 2006 году исследователи GSK опубликовали обзор пяти своих исследований с участием пароксетина и подростков и детей, включая исследование 329 и неопубликованное исследование 377. Они написали, что суицидальные мысли или поведение возникали у 22 из 642 пациентов, принимавших пароксетин (3,4 процента), против пяти из 549 принимавших плацебо (0,9 процента). В статье сделан вывод: «Подростки, получавшие пароксетин, показали повышенный риск суицидальных событий. ... Наличие неконтролируемых суицидальных факторов риска, относительно низкая частота этих событий и их преобладание у подростков с БДР затрудняют выявление единственной причиной суицидального поведения у этих педиатрических пациентов. [83]

Люди против GlaxoSmithKline

[ редактировать ]
фотография
Элиот Спитцер

В июне 2004 года прокурор штата Нью-Йорк Элиот Спитцер подал иск против GSK в Верховный суд штата Нью-Йорк за сокрытие данных клинических испытаний пароксетина, в том числе из исследования 329. [84] [85] GSK отрицает какие-либо правонарушения и заявляет, что раскрывала данные регулирующим органам, а также врачам на медицинских конференциях и другими способами. [86]

GSK урегулировала дело в августе 2004 года, согласившись выплатить 2,5 миллиона долларов, разместить данные испытаний пароксетина и детей на своем веб-сайте и создать реестр клинических испытаний, в котором будут храниться сводки всех исследований, спонсируемых компанией, начиная с 27 декабря 2000 года. К октябрю 2004 года другие фармацевтические компании, в том числе Pfizer , Eli Lilly и Merck , согласились создать свои собственные реестры. [87] В 2013 году GSK присоединилась к AllTrials , британской кампании по регистрации всех клинических испытаний и публикации результатов. [88] [89]

Другие иски

[ редактировать ]

К 2009 году GSK заплатила почти 1 миллиард долларов для урегулирования связанных с пароксетином исков, связанных с 450 самоубийствами, сокрытием данных, а также исками о зависимости, антимонопольными и другими исками. Еще 600 неурегулированных претензий связаны с врожденными дефектами. [7] В ходе судебных процессов были получены тысячи внутренних документов компании, некоторые из которых стали достоянием общественности. [33] Они легли в основу некоторых работ Элисон Басс и Шелли Джофр для BBC. [51] [52] [53] [54]

Соединенные Штаты против GlaxoSmithKline

[ редактировать ]
Дополнительная информация: GlaxoSmithKline § 2012 г. по уголовным и гражданским делам.

В октябре 2011 года Министерство юстиции США подал иск в соответствии с Законом о ложных исках, обвинив GSK в продвижении лекарств для несанкционированного использования, несообщении данных о безопасности, сообщении ложных цен в Medicaid и выплате откатов врачам в виде подарков, поездок. и фиктивные гонорары за консультации. Жалоба включала подготовку статьи JAACAP об исследовании 329, преувеличение эффективности пароксетина и преуменьшение рисков, а также использование статьи для продвижения препарата для использования подростками, который не был одобрен FDA. [23]

В 2012 году GSK признала себя виновной и выплатила компенсацию в размере 3 миллиардов долларов, включая уголовный штраф в размере 1 миллиарда долларов. Штраф включал сумму за «подготовку, публикацию и распространение вводящей в заблуждение статьи в медицинском журнале, в которой неверно сообщалось, что клиническое исследование Паксила продемонстрировало эффективность в лечении депрессии у пациентов в возрасте до 18 лет, тогда как исследование не смогло продемонстрировать эффективность». [23] [Дж]

Призывы к опровержению

[ редактировать ]
фотография
Джону Джурейдини

Детский психиатр Джон Джурейдини из Женской и детской больницы в Аделаиде и Энн Тонкин из Университета Аделаиды в 2003 году обратились в JAACAP с просьбой отозвать статью об исследовании 329. [1] [91] [к]

В 2005 году философ Лимон МакГенри пожаловался редактору JAACAP Мине Дулкан, что Келлер и некоторые другие исследователи, названные авторами, работали в GSK, но не заявили о конфликте интересов и нарушили политику журнала в отношении авторства. [43] Келлер выступал консультантом нескольких фармацевтических компаний. В 1999 году газета Boston Globe сообщила, что в прошлом году он заработал 500 000 долларов на консультационной работе, о чем, по словам газеты, он не сообщил журналам, опубликовавшим его работы, или Американской психиатрической ассоциации . [93] Дулкан ответил МакГенри, что «если не будет конкретного обвинения в мошенничестве в исследованиях, роль научных журналов в проверке авторства не входит». [94]

Джурейдини и МакГенри снова призвали к опровержению статьи в 2009 году. Главный редактор Андрес Мартен ответил, что для отзыва нет никаких оснований и что журнал «соответствовал лучшим практикам публикации, преобладавшим в то время». [43] В апреле 2013 года Джурейдини попросил генерального директора GSK Эндрю Уитти потребовать опровержения. [2] [95]

Повторный анализ РИАТ исследования 329

[ редактировать ]

В июле 2013 года Джурейдини объявил о своем намерении подготовить новое описание исследования 329 в соответствии с инициативой RIAT (восстановление невидимых и заброшенных исследований). [96] [95] Исследователи RIAT — Джоанна Ле Нури, Джон М. Нардо, Дэвид Хили , Джон Джурейдини, Мелисса Рэйвен, Каталин Туфанару и Элия Аби-Жауд — опубликовали свой повторный анализ в BMJ в сентябре 2015 года. Они пришли к выводу, что «[t] «Эффективность пароксетина и имипрамина статистически или клинически значимо не отличалась от плацебо ни для какого заранее установленного первичного или вторичного результата эффективности», и что наблюдалось «клинически значимое увеличение... суицидальных мыслей и поведения, а также других серьезных нежелательных явлений в группе пароксетина». и сердечно-сосудистые проблемы в группе имипрамина». [26]

Антидепрессанты и суицидальность у молодых людей

[ редактировать ]
Дополнительная информация: Антидепрессанты и риск самоубийства.

В 2007 году FDA потребовало, чтобы все антидепрессанты включали предупреждение о повышенном риске суицидальных мыслей и поведения у молодых людей (18–24 лет) в течение первых одного-двух месяцев лечения. [97] [л] 2012 года Кокрейновский обзор по использованию СИОЗС у детей и подростков пришел к выводу, что существуют доказательства повышенного риска самоубийств у пациентов, получающих антидепрессанты. В нем добавлено: «Однако, учитывая риски невылеченной депрессии с точки зрения завершенного самоубийства и влияния на функционирование, если решение о применении лекарств будет принято, флуоксетин может быть препаратом первого выбора с учетом рекомендаций». [м]

См. также

[ редактировать ]

Примечания

[ редактировать ]
  1. ^ SmithKline Beecham (октябрь 1998 г.): «Исследование 329 (проведенное в США) показало тенденцию к эффективности в пользу сероксата/паксила по всем показателям депрессии. Однако исследование не смогло продемонстрировать статистически значимое отличие от плацебо по первичной эффективности. меры." [11]
    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США сообщило компании GlaxoSmithKline (21 октября 2002 г.): «Мы согласны с тем, что… результаты исследований 329, 377 и 701 не смогли продемонстрировать эффективность Паксила у педиатрических пациентов с БДР. часто наблюдаются даже в отношении антидепрессантов, эффективность которых, как мы знаем, мы согласны с тем, что было бы бесполезно описывать эти отрицательные испытания при маркировке». [12]

    Великобритании Отчет Агентства по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (6 марта 2008 г.): «Первое исследование, проведенное SKB, испытание номер 329, не смогло доказать эффективность сероксата в лечении большого депрессивного расстройства у детей. Было проведено второе исследование, номер 377. и это также не доказало эффективность сероксата. Оба исследования были завершены к концу 1998 года. СКБ не внесло никаких изменений в SPC на основании этих данных. Внутренний документ управления GSK (который впоследствии стал достоянием общественности) датирован. В октябре 1998 г. говорится, что «было бы коммерчески неприемлемо включать заявление о том, что эффективность не была продемонстрирована, поскольку это подорвало бы репутацию пароксетина». В течение 1999 г. детям в Великобритании было выписано 32 000 рецептов на сероксат». [13]

  2. ^ Перейти обратно: а б Уэйн Кондро и Барбара Сиббальд ( Журнал Канадской медицинской ассоциации , 2004 г.): «Исследование 329 в конечном итоге было опубликовано ( J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001; 40[7]:762-72) в 2001 г. Авторы пришли к выводу, что пароксетин «в целом хорошо действует». переносится и эффективен при большой депрессии у подростков». Среди 93 подростков, принимавших сероксат, было 5 серьезных случаев «эмоциональной лабильности» (например, суицидальные мысли/жесты). Среди 95 пациентов, принимавших препарат сравнения, имипрамин (тофранил), был 1 такой случай, а среди 89. среди субъектов, получавших плацебо, также было 1. Согласно статье, только 1 серьезное нежелательное явление — головная боль у 1 пациента — было расценено лечащим исследователем как связанное с лечением пароксетином». [15]
  3. ^ В августе 2001 года, через месяц после публикации, член группы управления продуктами GSK Paxil разослал памятку «всем торговым представителям, продающим Paxil», назвав исследование 329 «передовым, знаковым исследованием» и заявив, что « Paxil демонстрирует ЗАМЕЧАТЕЛЬНАЯ эффективность и безопасность при лечении подростковой депрессии». [16]
  4. ^ Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (6 марта 2008 г.): «Значение данных, представленных в информационном документе GSK, заключалось в том, что они представляют собой убедительные доказательства контролируемых исследований причинной связи между СИОЗС и суицидальным поведением. Ранее утверждалось, что это так. некоторые производители заявили, что причинно-следственная связь между суицидальными наклонностями и СИОЗС не может быть установлена, поскольку связь не была очевидна из данных клинических исследований (взрослых) При изучении полных данных клинических исследований на детях, срочно представленных GSK 27 мая 2003 г. в ответ на запросы. из Агентства стало ясно, что доказательная база для беспокойства о безопасности повышенного риска суицидального поведения была получена в результате объединенного анализа всех исследований (мета-анализ). Безопасность была установлена ​​только тогда, когда испытания были проанализированы вместе. Проблема стала очевидной. Эти исследования проводились в течение ряда лет, и некоторые из них были частично опубликованы, однако публикации давали неполную и частичную картину полных данных. Важно отметить, что исследования, проведенные в различных условиях у детей и подростков, не смогли продемонстрировать эффективность сероксата в лечении депрессивных заболеваний». [18]
  5. ^ Министерство юстиции США (2 июля 2012 г.): «Соединенные Штаты утверждают, что, среди прочего, GSK участвовала в подготовке, публикации и распространении вводящей в заблуждение статьи в медицинском журнале, в которой неверно сообщалось, что клинические испытания Паксила продемонстрировали эффективность при лечении депрессия у пациентов в возрасте до 18 лет, когда исследование не смогло продемонстрировать эффективность». [23]
  6. ^ Мелани Ньюман, BMJ , 2010: «Результаты исследования 329 показали, что пароксетин не более эффективен, чем плацебо, согласно измерениям восьми исходов, указанным Мартином Келлером, профессором психиатрии в Университете Брауна, когда он впервые составлял исследование.
    «Два из них были первичными исходами: изменение общего балла по рейтинговой шкале Гамильтона (HAM-D) и доля «респондентов» в конце восьминедельной фазы острого лечения (те, у кого снижение HAM составило ≥50%). -D или показатель HAM-D ≤8). Препарат также не показал значимого эффекта по шести первоначальным вторичным показателям исхода.

    «Препарат дал положительный результат только тогда, когда вместо него были использованы четыре новых вторичных показателя результата, которые были введены после первоначального анализа данных. Пятнадцать других новых вторичных показателей результата не дали положительных результатов». [25]

  7. ^ Исследование 377 проводилось в 33 центрах Европы (Бельгия, Нидерланды, Италия, Испания, Великобритания), Канады, Южной Америки (Аргентина и Мексика), Южной Африки и Объединенных Арабских Эмиратов. [36]
  8. ↑ В 1993 году, например, STI направила GSK предложение о проведении встречи между ее консультативным советом психиатров и консультативным советом Paxil в отеле Ritz Carlton в Палм-Бич, Флорида. [39]
  9. ^ НИК АЛКОК, аналитик фармацевтической компании («Секреты сероксата», BBC Panorama , 13 октября 2002 г.): «В Соединенных Штатах, если такая компания, как GlaxoSmithKline, может получить дополнительную лицензию на лечение детей, это означает, что они получить продление на шесть месяцев срока действия их общего патента».
    ЖОФРЕ: «И это стоит больших денег?»
    АЛКОК: «Для Паксила это стоит... объем продаж за шесть месяцев составляет около миллиарда долларов, так что да».
    ЖОФРЕ: «Этот неожиданный доход в миллиард долларов теперь выглядит заманчиво близким благодаря недавнему исследованию, написанному в соавторстве с американским детским психиатром Нилом Райаном. Это было крупнейшее в истории испытание сероксата на детях, финансируемое Glaxo SmithKline. Дети в депрессии, принимавшие сероксат, добились лучших результатов. чем те, кто принимал старый препарат или только что получил сахарные таблетки. Плохая новость заключается в том, что десять из девяноста трех детей, принимавших сероксат, страдали от серьезных психических проблем в течение нескольких недель после приема препарата. Были госпитализированы пять детей из девяноста трех, принимавших Сероксат, у которых были суицидальные мысли и жесты. Еще у пяти из этих девяноста трех были серьезные психиатрические побочные эффекты. Не думаете ли вы, что родители беспокоились бы об этом? ребенку нужно было дать этот препарат?»
    Д-р АЛАСТЕР БЕНБОУ, руководитель отдела европейской клинической психиатрии GlaxoSmithKline: «Я думаю, что родители будут больше беспокоиться о риске самоубийства их детей и других симптомов тяжелой депрессии, если лечение не будет доступно. Я думаю, родители хотели бы получить лечение. должны быть должным образом оценены в ходе клинических испытаний, прежде чем их детям будут давать какие-либо лекарства».

    ЖОФРЕ: «Но имеющиеся данные свидетельствуют о том, что их дети могут подвергаться большему риску самоубийства, если будут принимать сероксат».

    БЕНБОУ: Нет, доказательств нет, статистических различий между группами нет. Реальность ситуации такова, что в этом исследовании сероксат в целом хорошо переносился этой трудно поддающейся лечению группой населения». [51]
  10. ↑ Саймон Невилл ( «The Guardian» , 3 июля 2012 г.): «GSK также опубликовала в медицинском журнале статью, в которой неверно указана безопасность препарата для детей, несмотря на то, что журнал несколько раз просил изменить формулировку.
    «Копии вводящей в заблуждение статьи были переданы торговым представителям для передачи врачам в надежде, что это обеспечит рост бизнеса. Билеты на спортивные матчи обменивались на обсуждения о Паксиле, причем один врач писал: «Ужин и игра Янки с семьей». Говорили об исследованиях Паксила у детей».
    «Несмотря на то, что три исследования не смогли доказать его эффективность на детях, компания Glaxo опубликовала отчет под названием «Позиционирование Паксила на рынке подростковой депрессии – хороший старт»». [90]
  11. ^ Комитет по публикационной этике заявляет, что редакторам журналов следует рассмотреть возможность отзыва статьи, если, среди прочего , «у них есть явные доказательства того, что выводы недостоверны либо в результате неправомерного поведения..., либо в результате искренней ошибки». [92]
  12. ^ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (июнь 2014 г.): «Паксил и другие антидепрессанты могут усиливать суицидальные мысли или действия у некоторых детей, подростков или молодых людей в течение первых нескольких месяцев лечения или при изменении дозы». [98]
  13. ^ Сара Э. Хетрик и др. ( Кокрейновская база данных систематических обзоров , 14 ноября 2012 г.): «Необходима осторожность при интерпретации результатов, учитывая методологические ограничения включенных исследований с точки зрения внутренней и внешней достоверности. Кроме того, размер и клиническая значимость статистически значимых результатов неопределенны. Однако, учитывая риски нелеченной депрессии с точки зрения завершенного самоубийства и влияния на функционирование, если решение о применении лекарств будет принято, флуоксетин может быть препаратом первого выбора, учитывая рекомендации клиницистов, которые должны иметь в виду, что существуют доказательства. повышенного риска суицидальных исходов у тех, кто лечится антидепрессантами». [99]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б Джурейдини, Джон; Тонкин, Энн (май 2003 г.). «Пароксетин при большой депрессии» , Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии , 42(5), стр. 514. два : 10.1097/01.CHI.0000046825.95464.DA ПМИД   12707552
  2. ^ Перейти обратно: а б Джурейдини, Джон. (26 апреля 2013 г.). Письмо Эндрю Уитти, генеральному директору GlaxoSmithKline , любезно предоставлено BMJ .
  3. ^ Перейти обратно: а б с д и Доши, Питер (16 сентября 2015 г.). «Никаких исправлений, никаких опровержений, никаких извинений, никаких комментариев: повторный анализ исследования пароксетина поднимает вопросы об институциональной ответственности» , BMJ , 351. дои : 10.1136/bmj.h4629
  4. ^ Перейти обратно: а б Черт возьми, Изабель (2 апреля 2014 г.). «Спорная бумага Paxil все еще подвергается критике 13 лет спустя» , The Brown Daily Herald .
  5. ^ «Маркетинг Паксила компанией GSK не по прямому назначению» , Соединенные Штаты против GlaxoSmithKline , Окружной суд США округа Массачусетс, 26 октября 2011 г., стр. 3–19.

    «GlaxoSmithKline признает себя виновной и заплатит 3 миллиарда долларов для устранения обвинений в мошенничестве и непредоставлении данных о безопасности» , Министерство юстиции США, 2 июля 2012 г.

  6. ^ Перейти обратно: а б с д и Келлер, Мартин Б .; Райан, Нил Д.; Стробер, Майкл и др. (июль 2001 г.). «Эффективность пароксетина в лечении большой депрессии у подростков: рандомизированное контролируемое исследование» , Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии , 40 (7), стр. 762–772. дои : 10.1097/00004583-200107000-00010 ПМИД   11437014
  7. ^ Перейти обратно: а б Фили, Джефф; Фиск, Маргарет Кронин (14 декабря 2009 г.). «Glaxo заявила, что заплатила 1 миллиард долларов за иски Paxil (обновление 2)» , Bloomberg .
  8. ^ Макгои, Линси; Джексон, Эмили (февраль 2009 г.). «Сероксат и сокрытие данных клинических испытаний: нарушения регулирования и использование юридической двусмысленности», Журнал медицинской этики , 35 (2), стр. 107–112. дои : 10.1136/jme.2008.025361 PMID   19181884 JSTOR   27720271
  9. ^ Перейти обратно: а б Годли, Фиона (17 сентября 2015 г.). «Исследование 329» , BMJ , 351, 17 сентября 2015 г. дои : 10.1136/bmj.h4973
  10. ↑ Уилсон, Клэр (16 сентября 2015 г.). «Новый взгляд на риск самоубийства при приеме антидепрессантов в результате печально известного судебного процесса» , New Scientist .
  11. ^ Перейти обратно: а б с д и «Подростковая депрессия сероксат/паксил: позиция по клиническим исследованиям фазы III» , SmithKline Beecham, октябрь 1998 г., любезно предоставлено Архивом документов фармацевтической промышленности , Калифорнийский университет, Сан-Франциско; также доступен здесь , любезно предоставлено Министерством юстиции США .
  12. ^ Письмо FDA компании GlaxoSmithKline , 21 октября 2002 г., любезно предоставлено Архивом документов фармацевтической промышленности Калифорнийского университета, Сан-Франциско.
  13. ^ «Расследование MHRA в отношении компании GlaxoSmithKline/Seroxat» , Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения , 6 марта 2008 г. (a), (стр. 1–13) , стр. 2, абз. 2.
  14. ^ Перейти обратно: а б с Келлер 2001 , стр. 770–771.
  15. ^ Перейти обратно: а б с д и Кондро, Уэйн; Сиббальд, Барбара (2 марта 2004 г.). «Эксперты фармацевтической компании посоветовали сотрудникам скрывать данные об использовании СИОЗС у детей» , Журнал Канадской медицинской ассоциации , 170(5), стр. 783. дои : 10.1503/cmaj.1040213 ПМИД   14993169
  16. ^ Перейти обратно: а б с Хокинс, Закари (18 августа 2001 г.). «Всем торговым представителям, продающим Паксил» , Управление продуктами Паксила, GlaxoSmithKline, любезно предоставлено Архивом документов фармацевтической промышленности , Калифорнийский университет, Сан-Франциско.
  17. ^ «Расследование MHRA в отношении GlaxoSmithKline/Seroxat» , Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения , 6 марта 2008 г. (a).
  18. ^ Перейти обратно: а б MHRA, 6 марта 2008 г. (а) , с. 5, абз. 12.
  19. ^ Перейти обратно: а б «Заявление FDA относительно антидепрессанта Паксила для детского населения» , Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, 19 июня 2003 г., любезно предоставлено Архивом документов фармацевтической промышленности , Калифорнийский университет, Сан-Франциско.
  20. ^ «Расследование GSK завершено» , Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения, пресс-релиз, 6 марта 2008 г. (b).
    Письмо Кента Вудса, MHRA, Жан-Пьеру Гарнье, GSK , Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения, 6 марта 2008 г. (c).

    «Расшифровка встречи в MHRA по поводу сероксата» , Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения, встреча с группой пациентов, 29 апреля 2008 г.

  21. ^ Джексон, Эмили (2012). Закон и регулирование лекарственных средств , Лондон: Bloomsbury Publishing, с. 109.
  22. ↑ Харрис, Гардинер (27 августа 2004 г.). «Производитель Паксила опубликует все результаты испытаний» , The New York Times .
  23. ^ Перейти обратно: а б с «GlaxoSmithKline признает себя виновной и заплатит 3 миллиарда долларов для устранения обвинений в мошенничестве и непредоставлении данных о безопасности» , Министерство юстиции США, 2 июля 2012 г.
    «Маркетинг Паксила компанией GSK не по прямому назначению» , Соединенные Штаты против GlaxoSmithKline ], Окружной суд США по округу Массачусетс, 26 октября 2011 г., стр. 3–19.
    Соединенные Штаты против GlaxoSmithKline , Окружной суд США округа Массачусетс, 26 октября 2011 г. (по пароксетину, стр. 3–19).

    Томас, Кэти; Шмидт, Майкл С. (2 июля 2012 г.). «Glaxo соглашается выплатить 3 миллиарда долларов в качестве компенсации за мошенничество» , The New York Times .

  24. ^ «Seroxat: Заявление GlaxoSmithKline» , 29 января 2007 г., любезно предоставлено BBC News.
  25. ^ Перейти обратно: а б Ньюман, Мелани (11 декабря 2010 г.). «Правила отказа», BMJ , 341 (7785), стр. 1246–1248. два : 10.1136/bmj.c6985 PMID   21138994 JSTOR   20800711 , с. 1246.
  26. ^ Перейти обратно: а б Ле Нури, Джоанна и др. (16 сентября 2015 г.). «Восстанавливающее исследование 329: эффективность и вред пароксетина и имипрамина при лечении большой депрессии в подростковом возрасте» , BMJ , 351. дои : 10.1136/bmj.h4320 ПМИД   26376805 ПМК   4572084
  27. ^ Генри, Дэвид; Фитцпатрик, Тиффани (16 сентября 2015 г.)). «Освобождение данных клинических испытаний» , BMJ , 351. два : 10.1136/bmj.h4601
  28. ↑ Бозли, Сара (16 сентября 2015 г.). «Исследование сероксата занижало вредное воздействие на молодых людей, говорят ученые» , The Guardian .
  29. ^ Перейти обратно: а б Народ штата Нью-Йорк против GlaxoSmithKline , 2 июня 2004 г., с. 2, абз. 3.
  30. ^ Для психиатрических отделений университетов или больниц, «Пароксетин (сероксат) - отчет об оценке изменений» , MHRA, 4 июня 2003 г., стр. 6.
  31. ^ Келлер 2001 , с. 763.
  32. ^ Келлер 2001 , с. 764.
  33. ^ Перейти обратно: а б с д Джурейдини, Джон Н.; МакГенри, Лимон Б .; Мэнсфилд, Питер Р. (2008). «Клинические испытания и продвижение лекарств: выборочный отчет об исследовании 329», Международный журнал риска и безопасности в медицине , 20 (1–2) (стр. 73–81), стр. 74. два : 10.3233/JRS-2008-0426
  34. ^ «Исследуемый препарат: BRL29060/пароксетин (паксил)». Архивировано 12 июля 2018 г. в Wayback Machine , SmithKline Beecham, 20 августа 1993 г., с поправками от 24 марта 1994 г.
  35. ^ Перейти обратно: а б с Келлер 2001 , с. 769.
  36. ^ «Пароксетин (сероксат) - отчет об оценке изменений» , MHRA, 4 июня 2003 г., стр. 8.
  37. ↑ Джеки Вестэуэй, SmithKline Beecham (14 октября 1998 г.) Памятка , любезно предоставлено Министерством юстиции США .
  38. ^ Перейти обратно: а б с Ладен, Салли К.; Романкевич, Джон А. (3 апреля 1998 г.). «Исследование подростковой депрессии 329: предложение для журнальной статьи» , Scientific Therapeutics Information, Inc.
  39. ^ Романкевич, Джон А. (1 октября 1993 г.). «Заседание Консультативного совета Паксила» , Информация о научной терапии.
  40. ^ Показания Салли К. Ладен , Окружной суд США, Северный округ Калифорнии, 15 марта 2007 г.
  41. ^ Ладен, Салли К. (18 декабря 1998 г.). Салли Ладен, научный сотрудник, Джиму Маккафферти, СмитКляйн Бичем , любезно предоставлено Архивом документов фармацевтической промышленности Калифорнийского университета, Сан-Франциско.
  42. ↑ Претре, Кэролайн (6 февраля 2001 г.). Кэролайн Претре (STI) Мартину Келлеру , любезно предоставлено Архивом документов фармацевтической промышленности , Калифорнийский университет, Сан-Франциско; Джурейдини, МакГенри и Мэнсфилд, 2008 г.
  43. ^ Перейти обратно: а б с Ньюман 2010 , с. 1247.
  44. ^ Ладен, Салли К. (7 декабря 1998 г.). Салли Ладен, научный сотрудник, Джиму Маккафферти, СмитКляйн Бичем , любезно предоставлено Архивом документов фармацевтической промышленности Калифорнийского университета, Сан-Франциско.
  45. ^ Перейти обратно: а б с Джурейдини и др. 2008 , с. 77.
  46. ^ Маккафферти, Джеймс П. (21 июля 1999 г.). Джеймс Маккафферти, компания SmithKline Beecham, Салли Ладен, специалисту по научно-техническим исследованиям , любезно предоставлено Архивом документов фармацевтической промышленности Калифорнийского университета, Сан-Франциско.
  47. ^ Ньюман 2010 , с. 1247.
    Ладен, Салли К. (24 августа 2000 г.). Переписка Салли Ладен, Майкла Стробера и Бориса Бирмахера , любезно предоставлена ​​Архивом документов фармацевтической промышленности , Калифорнийский университет, Сан-Франциско.
  48. ^ Ладен, Салли К. (11 января 2001 г.). Салли Ладен — команде Паксила , любезно предоставлено Архивом документов фармацевтической промышленности Калифорнийского университета в Сан-Франциско.
  49. ^ MHRA, 6 марта 2008 г. (а) , с. 2, для. 3.
  50. ^ Басс, Элисон (2008). Побочные эффекты , Чапел-Хилл: Алгонкинские книги , с. 171.
    Ладен, Салли (7 августа 2001 г.). Салли Ладен — Джиму Маккаферти , любезно предоставлено Архивом документов фармацевтической промышленности Калифорнийского университета в Сан-Франциско.
    Ладен, Салли (25 апреля 2001 г.). Салли Ладен сообщает команде маркетинга Паксила , любезно предоставлено Архивом документов фармацевтической промышленности Калифорнийского университета в Сан-Франциско.

    Ладен, Салли (27 апреля 2001 г.). СмитКляйн Бичем Салли Ладен , любезно предоставлено Архивом документов фармацевтической промышленности Калифорнийского университета в Сан-Франциско.

  51. ^ Перейти обратно: а б с «Тайны Сероксата» , BBC Panorama , 13 октября 2002 г. ( расшифровка ).
  52. ^ Перейти обратно: а б с «Письма с края» , BBC Panorama , 11 мая 2003 г. ( расшифровка ).
  53. ^ Перейти обратно: а б «Взято на доверие» , BBC Panorama , 3 октября 2004 г. ( расшифровка ).
  54. ^ Перейти обратно: а б с «Тайны испытаний лекарств» , BBC Panorama , 29 января 2007 г. ( расшифровка ).
    «Компания скрыла ссылку на самоубийство» , BBC News, 29 января 2007 г.

    «Сероксат: Заявление GlaxoSmithKline» , BBC Panorama , 29 января 2007 г.

  55. ↑ Хилтс, Филип Дж. (8 июня 2001 г.). «Жюри присудило 6,4 миллиона долларов за убийства, связанные с наркотиками» , The New York Times .
  56. ^ Бозли, Сара (9 августа 2001 г.). «Четыре человека погибли — это слишком много» , The Guardian .
  57. ^ MHRA, 6 марта 2008 г. (а) , с. 2, для. 2.
  58. ^ Перейти обратно: а б с MHRA, 6 марта 2008 г. (а) , с. 4, абз. 11.
  59. ^ MHRA, 6 марта 2008 г. (а) , с. 3, для. 7.
  60. ^ «Seroxat: Письма с окраин» , BBC News, без даты.
  61. ^ MHRA, 6 марта 2008 г. (а) , с. 4, абз. 8.
  62. ^ «Пароксетин (сероксат) — отчет об оценке вариаций — предложение о противопоказаниях подросткам и детям до 18 лет с большим депрессивным расстройством» , Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения, 4 июня 2003 г., стр. 1–18 (далее MHRA, 4 июня 2003 г.) , с. 5.
  63. ^ GlaxoSmithKline (20 мая 2003 г.). «Пароксетин, BRL-029060: Критическая оценка пароксетина гидрохлорида для лечения детского обсессивно-компульсивного расстройства и социального тревожного расстройства у детей и подростков» , в MHRA, 22 мая 2003 г. , Приложение 1, стр. 1–79 (далее - информационный документ GSK). )
  64. ^ Информационный документ GSK , 20 мая 2003 г., стр. 9, таблица 1.
  65. ^ Перейти обратно: а б МХРА, 22 мая 2003 г. В два раза больше, чем у плацебо, раздел 5.2.5, с. 27. В остальном п.5.4,п. 32.
  66. ^ MHRA, 22 мая 2003 г. , раздел 5.2.5.3, с. 29 .
  67. ↑ Жоффр, Шелли (3 октября 2004 г.). «Взято на веру», BBC Panorama .
  68. ^ Керри, Норманд; Фарм, Адиль Вирани (ноябрь 2003 г.). «Отчеты о суицидальных мыслях по результатам педиатрических исследований пароксетина и венлафаксина», «Канадский обзор детской и подростковой психиатрии» , 12 (4), стр. 101–102. ПМИД   19030150 ПМК   2533826
  69. ^ MHRA, 4 июня 2003 г. , с. 16.
  70. ↑ Дафф, Гордон (10 июня 2010 г.). «Безопасность сероксата (пароксетина) у детей и подростков до 18 лет — противопоказание при лечении депрессивных заболеваний» , Комитет по безопасности лекарственных средств, Исполнительный комитет Шотландии.
  71. ^ MHRA, 6 марта 2008 г. (а) , стр. 5–6, абз. 16–17.
  72. ^ Макгоуи и Джексон 2009 , с. 108.
  73. ^ Перейти обратно: а б Джексон 2012 , с. 109.
  74. ^ MHRA, 6 марта 2008 г. (а) , с. 7, абз. 21.
  75. ^ MHRA, 6 марта 2008 г. (а) , с. 8, абз. 28; п. 9, до 35.
  76. ^ MHRA, 6 марта 2008 г. (а) , с. 9, абз. 36.
  77. ^ MHRA, 6 марта 2008 г. (а) , с. 9, абз. 38.
  78. ^ Макгои и Джексон 2009 , с. 107.
  79. ^ Басс, Элисон; Хоу, Питер Дж. (29 марта 1996 г.). «Контракт на психическое здоровье Брауна передан AG»], The Boston Globe .
  80. ^ Бас 2008 , с. VII.
  81. ↑ Басс, Элисон (4 октября 1999 г.). «Фармацевтические компании обогащают профессора Брауна». Архивировано 8 августа 2017 года в Wayback Machine , The Boston Globe .
  82. ↑ Ледди, Чак (5 июля 2008 г.). «Нездоровые связи, связывающие FDA с фармацевтическими фирмами» , The Boston Globe .
  83. ^ Аптер, Алан и др. (22 марта 2006 г.). «Оценка суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков, принимающих пароксетин», Журнал детской и подростковой психофармакологии , 16 (1–2), стр. 77–90. два : 10.1089/кап.2006.16.77 ПМИД   16553530 ;
  84. ↑ Народ штата Нью-Йорк против GlaxoSmithKline , 2 июня 2004 г., любезно предоставлено FindLaw .
  85. ^ Кагл, Эбигейл (без даты). «Принуждение к соглашению: Элиот Спитцер против GlaxoSmithKline и нераскрытые данные клинических испытаний относительно Паксила» , Юридический факультет Колумбийского университета, стр. 4.
  86. ^ Кейгл , с. 6.
  87. ^ Кейгл , стр. 7–8; Джексон 2012 , с. 109; Гардинер Харрис, «Производитель Паксила опубликует все результаты испытаний» , The New York Times , 27 августа 2004 г.
  88. ^ Голдакр, Бен (2013). Bad Pharma , Лондон: Четвертая власть, впервые опубликовано в 2012 г., стр. 387.
  89. ^ Кметович, Зося (7 февраля 2013 г.). «GSK поддерживает кампанию по раскрытию данных испытаний», BMJ , 346. два : 10.1136/bmj.f819 ПМИД   23393115
  90. ↑ Саймон Невилл, «GlaxoSmithKline оштрафована на 3 миллиарда долларов после подкупа врачей с целью увеличения продаж лекарств» , The Guardian , 3 июля 2012 г.
  91. ^ Также см. Письмо Джона Джурейдини Мине К. Дулкан от 26 декабря 2002 г., любезно предоставлено Healthy Skepticism.
  92. ^ Элизабет Вейгер и др., «Руководство по отзыву» , Комитет по публикационной этике, сентябрь 2009 г.
  93. ↑ Элисон Басс , «Фармацевтические компании обогащают профессора Брауна» , The Boston Globe , 4 октября 1999 г.
  94. ^ МакГенри, Лимон, Джурейдини, Джон. (2008). «Спонсируемое промышленностью написание текстов в отчетах о клинических испытаниях: практический пример» Подотчетность в исследованиях , 15, стр. 160.
  95. ^ Перейти обратно: а б Питер Доши, «Проверка GlaxoSmithKline на фоне пароксетина», BMJ , 12 ноября 2013 г. два : 10.1136/bmj.f6754 ПМИД   24222673
  96. ↑ Джурейдини, Джон Н. (13 июня 2013 г.). «Восстановление невидимых и заброшенных испытаний: призыв к публикации результатов» (письмо), BMJ , 13(346). дои : 10.1136/bmj.f2865
    Переписка Джона Джурейдини и GSK , BMJ , 347, 12 ноября 2013 г.

    О RIAT см. Loder, Elizabeth и др. (13 июня 2013 г.). «Восстановление целостности доказательной базы клинических исследований», BMJ , 346. два : 10.1136/bmj.f3601

  97. ^ «Использование антидепрессантов у детей, подростков и взрослых» , Управление по контролю за продуктами и лекарствами, 2 мая 2007 г., любезно предоставлено Архивом документов фармацевтической промышленности , Калифорнийский университет, Сан-Франциско.
  98. ^ «Справочник по лекарствам Паксил» , FDA, июнь 2014 г., любезно предоставлено Архивом документов фармацевтической промышленности , Калифорнийский университет, Сан-Франциско.
  99. ^ Хетрик, Сара Э.; Маккензи, Джоан Э.; Кокс, Джорджина Р. и др. (14 ноября 2012 г.). «Антидепрессанты нового поколения при депрессивных расстройствах у детей и подростков», Кокрейновская база данных систематических обзоров . два : 10.1002/14651858.CD004851.pub3 ПМИД   23152227

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
  • Джурейдини, Джон и МакГенри, Лимон (2020), Иллюзия доказательной медицины , Аделаида: Wakefield Press.

Письма

Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Study_329&oldid=1232097386"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 89033776e48b1b05344d2afb29c2dd44__1719864180
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/89/44/89033776e48b1b05344d2afb29c2dd44.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Study 329 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)