Открытие и разработка ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) представляют собой антиретровирусные препараты, используемые при лечении вируса иммунодефицита человека ( ВИЧ ). ННИОТ ингибируют обратную транскриптазу (ОТ), фермент , который контролирует репликацию генетического материала ВИЧ. RT является одной из самых популярных целей в области разработки антиретровирусных препаратов. ^{[ 1 ]}

Открытие и разработка ННИОТ начались в конце 1980-х годов. ^{[ 2 ]} а в конце 2009 года четыре ННИОТ были одобрены регулирующими органами, а несколько других находились на стадии клинической разработки . Лекарственная устойчивость развивается быстро, если ННИОТ назначаются в качестве монотерапии , и поэтому ННИОТ всегда назначаются в составе комбинированной терапии — высокоактивной антиретровирусной терапии ( ВААРТ ). ^{[ 3 ]}

История

Синдром приобретенного иммунодефицита ( СПИД ) является основной причиной смертности в мире. ^{[ 1 ]} Это заболевание было идентифицировано как заболевание в 1981 году. Два года спустя был описан этиологический агент СПИДа - ВИЧ . ^{[ 4 ]} ВИЧ является ретровирусом и имеет два основных серотипа : ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Пандемия в основном связана с ВИЧ-1 , в то время как ВИЧ-2 имеет более низкий уровень заболеваемости и в основном ограничивается Западной Африкой. ^{[ 5 ]}

В 2009 году более 40 миллионов человек во всем мире были инфицированы ВИЧ, и это число продолжает расти. ^{[ 6 ]} Подавляющее большинство инфицированных проживает в развивающихся странах . ^{[ 7 ]}

Препараты против ВИЧ не излечивают ВИЧ-инфекцию, но лечение направлено на улучшение качества жизни пациентов и снижение смертности . ^{[ 8 ]}

В 2009 году для лечения ВИЧ-инфекции было доступно 25 антиретровирусных препаратов. Препараты принадлежат к шести различным классам, которые действуют на разные цели. Самой популярной мишенью в области разработки антиретровирусных препаратов является фермент обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1. ^{[ 1 ]} Существует два класса препаратов, нацеленных на фермент ОТ ВИЧ-1: нуклеозидные / нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ/НИОТ) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). Препараты этих классов являются важными компонентами комбинированной терапии ВИЧ, называемой высокоактивной антиретровирусной терапией, более известной как ВААРТ. ^{[ 3 ]}

одобрило первый препарат для лечения ВИЧ-инфекции В 1987 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) . Это был НИОТ под названием зидовудин . В конце 1980-х годов, в ходе дальнейшей разработки НИОТ, началась область открытия ННИОТ. Разработка ННИОТ быстро улучшилась в 1990-х годах, и вскоре они стали третьим классом антиретровирусных препаратов после ингибиторов протеазы . ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}

ННИОТ специфичны для ВИЧ-1 и не обладают активностью в отношении ВИЧ-2 и других ретровирусов . Первый ННИОТ, невирапин, был открыт исследователями из компании Boehringer Ingelheim и одобрен FDA в 1996 году. В последующие два года FDA одобрило еще два ННИОТ: делавирдин в 1997 году и эфавиренц в 1998 году. ^{[ 4 ]} Эти три препарата относятся к так называемым ННИОТ первого поколения. Потребность в ННИОТ с лучшим профилем резистентности привела к разработке ННИОТ следующего поколения. Исследователи из Janssens Foundation и Tibotec открыли первый препарат этого класса, этравирин , который был одобрен FDA в 2008 году. Второй препарат этого класса, рилпивирин , также был открыт компанией Tibotec и одобрен FDA в 2011 году. Помимо этих четырех ННИОТ, еще несколько находятся в стадии клинической разработки. ^{[ 7 ]}

Фермент обратной транскриптазы ВИЧ-1

Функция

Обратная транскриптаза (RT) — это фермент, который контролирует репликацию генетического материала ВИЧ и других ретровирусов. ^{[ 1 ]} Фермент выполняет две ферментативные функции. Во-первых, он действует как полимераза геном , транскрибируя РНК в одноцепочечной одноцепочечную ДНК и впоследствии создавая комплементарную цепь ДНК. клетки-хозяина Это обеспечивает двойную спираль ДНК, которая может быть интегрирована в хромосому . ^{[ 7 ]} Во-вторых, он обладает активностью рибонуклеазы H (РНКаза H), поскольку он разрушает цепь РНК промежуточного продукта РНК-ДНК, который образуется во время синтеза вирусной ДНК. ^{[ 9 ]}

Структура

RT ВИЧ-1 представляет собой асимметричный гетеродимер из 1000 аминокислот , состоящий из субъединиц p66 (560 аминокислот) и p51 (440 аминокислот). ^{[ 1 ]} Субъединица p66 имеет два домена: полимеразу и рибонуклеазу H. Домен полимеразы содержит четыре субдомена , которые называются «пальцы», «ладонь», «большой палец» и «соединение», и его часто сравнивают с правой рукой. ^{[ 7 ]} Роль субъединицы p66 заключается в осуществлении активности RT, поскольку она содержит активные центры фермента. Считается, что р51 играет в основном структурную роль. ^{[ 9 ]}

Связывание и фармакофор

Несмотря на химическое разнообразие ННИОТ, все они связываются в одном и том же сайте ОТ. Связывание происходит аллостерически в гидрофобном кармане, расположенном примерно в 10 Å от каталитического сайта в пальмовом домене сайта субъединицы p66 фермента. ^{[ 1 ]}^{[ 7 ]} Карман связывания ННИОТ (NNIBP) содержит пять ароматических (Tyr-181, Tyr-188, Phe-227 и Trp-229), шесть гидрофобных (Pro-59, Leu-100, Val-106, Val-179, Leu-234) и Pro-236) и пять гидрофильных (Lys-101, Lys-103, Ser-105, Asp-132 и Glu-224) аминокислот, принадлежащих к субъединице p66, и еще две аминокислоты (Ile-135 и Glu-138). ), принадлежащий субъединице р51. ^{[ 7 ]} Каждый ННИОТ взаимодействует с разными аминокислотными остатками в ННИБФ. ^{[ 10 ]}

**Рисунок 2.** Химическая структура невирапина и двух крыльев.

Важным фактором связывания ННИОТ первого поколения, таких как невирапин, является форма бабочки. Несмотря на свое химическое разнообразие, они принимают очень похожую форму бабочки. ^{[ 10 ]} Два ароматических кольца ННИОТ внутри фермента образуют структуру, напоминающую крылья бабочки (рис. 2). Структура бабочки имеет гидрофильный центр в виде «тела» и два гидрофобных фрагмента, представляющих крылья. ^{[ 11 ]} Крыло I обычно представляет собой гетероароматическое кольцо, а крыло II представляет собой фенильный или аллильный заместитель. Крыло I имеет функциональную группу на одной стороне кольца, которая способна принимать и/или отдавать водородные связи с основной цепью аминокислот Lys-101 и Lys-103. Крыло II взаимодействует посредством π-π-взаимодействий с гидрофобным карманом, образованным большей частью боковыми цепями ароматических аминокислот. На теле бабочки гидрофобная часть заполняет небольшой карман, который в основном образован боковыми цепями Lys-103, Val-106 и Val-179. ^{[ 12 ]} Однако было обнаружено, что многие другие ННИОТ связываются с RT разными способами. ННИОТ второго поколения, такие как диарилпиримидины (DAPY), имеют подковообразную форму с двумя боковыми гидрофобными крыльями и пиримидиновым кольцом, которое является центральной полярной частью. ^{[ 13 ]}

ННИБФ эластичен , и его конформация зависит от размера, конкретного химического состава и способа связывания ННИОТ. Общая структура RT обладает сегментной гибкостью , которая зависит от природы связанного ННИОТ. Для ингибитора важно обладать гибкостью, чтобы иметь возможность связываться с модифицированными карманами мутантной мишени. Гибкость ингибитора может не влиять на взаимодействие ингибитор-мишень. ^{[ 10 ]}

Механизм действия

**Рисунок 3.** Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) ингибируют фермент обратной транскриптазы (RT) и, следовательно, репликацию новых вирусов.

ННИОТ действуют путем неконкурентного связывания с ферментом RT (рис. 3). Связывание вызывает конформационные изменения в трехмерной структуре фермента и создает NNIBP. ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} Связывание ННИОТ с RT ВИЧ-1 делает домен большого пальца p66 гиперудлиненным, поскольку он индуцирует конформационные изменения ротамера в аминокислотных остатках Tyr-181 и Tyr-188. ^{[ 14 ]} Это влияет на каталитическую активность фермента и блокирует репликацию ВИЧ-1 путем ингибирования активного центра полимеразы субъединицы p66 RT. ^{[ 15 ]} Глобальное конформационное изменение дополнительно дестабилизирует фермент на его матрице нуклеиновой кислоты и снижает его способность связывать нуклеотиды. ^{[ 16 ]} Транскрипция вирусной РНК ингибируется, и поэтому скорость репликации вируса снижается. ^{[ 6 ]} Хотя точный молекулярный механизм все еще является гипотетическим, многочисленные исследования показали, что это основной механизм действия. ^{[ нужна ссылка ]}

В дополнение к этому предполагаемому основному механизму действия было показано, что ННИОТ имеют другие механизмы действия и вмешиваются в различные этапы реакции обратной транскриптазы. ^{[ 7 ]} Было предложено ^{[ кем? ]} что ингибирование обратной транскрипции ННИОТ может быть обусловлено воздействием на активность RT-РНКазы H и/или связывание матрицы/ праймера . Некоторые ННИОТ мешают процессингу полипротеина Gag-Pol ВИЧ-1 , ингибируя позднюю стадию репликации ВИЧ-1. ^{[ нужна ссылка ]}

Важно получить глубокое понимание различных механизмов действия ННИОТ для разработки ННИОТ следующего поколения и понимания механизма лекарственной устойчивости. ^{[ 15 ]}

Открытие и разработка лекарств

Разработка эффективных препаратов против ВИЧ затруднена из-за широких различий в нуклеотидных и аминокислотных последовательностях. Идеальное химическое лекарство против ВИЧ должно быть эффективным против мутации устойчивости к лекарству . Понимание целевого фермента RT и его структуры, механизма действия лекарства и последствий мутаций лекарственной устойчивости дает полезную информацию, которая может быть полезна для разработки более эффективных ННИОТ. Фермент RT может претерпеть изменения из-за мутаций, которые могут нарушить связывание ННИОТ. ^{[ 10 ]}

Открытие

Первыми двумя классами соединений, которые были идентифицированы как ННИОТ, были 1-(2-2-гидроксиэтоксиметил)-6-(фенилтио)тимин (HEPT) и тетрагидроимидазо[4,5,1-jkj][1,4]бензодиазепин- Соединения 2(1H)-она и -тиона (ТИБО). Открытие соединений ТИБО привело к определению класса ННИОТ в конце 1980-х годов. ^{[ 2 ]} когда неожиданно было обнаружено, что они ингибируют RT. Это открытие положило начало исследованиям механизма действия этих соединений. Соединения HEPT были описаны раньше соединений TIBO и первоначально считались НИОТ. Позже было обнаружено, что они имеют общий механизм действия с соединениями ТИБО. ^{[ 4 ]}^{[ 7 ]} Соединения HEPT и TIBO были впервые идентифицированы как высокоспецифичные и мощные ингибиторы RT ВИЧ-1, не активные в отношении других RT. ^{[ 4 ]} Эти соединения не прерывают синтез клеточной или митохондриальной ДНК. Специфичность ННИОТ к ВИЧ-1 считается отличительной чертой класса препаратов ННИОТ. ^{[ 7 ]}

Разработка

ННИОТ первого поколения

После открытия HEPT и TIBO методы скрининга соединений были использованы для разработки BI-RG-587, первого ННИОТ, широко известного как невирапин. Подобно HEPT и TIBO, невирапин блокировал активность RT вируса путем неконкурентного ингибирования (в отношении связывания dNTP). Это укрепило идею о том, что новый класс ингибиторов ВИЧ ингибирует активность RT, но не в активном центре. В результате скрининга и эволюции многих молекул появилось несколько молекулярных семейств ННИОТ. ^{[ 8 ]}

Три соединения ННИОТ первого поколения были одобрены FDA для лечения инфекции ВИЧ-1. Невирапин был одобрен в 1996 г., делавирдин – в 1997 г., а эфавиренз – в 1998 г. (таблица 1). Два из этих препаратов, невирапин и эфавиренц, являются краеугольными камнями ВААРТ первой линии, тогда как делавирдин в настоящее время практически не используется. ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]} Структура этих трех препаратов демонстрирует широкий набор колец, заместителей и связей, которые обеспечивают активность против RT ВИЧ-1. Это разнообразие демонстрирует, почему было синтезировано так много ненуклеозидов, но не объясняет, почему на рынок вышли только три препарата. Основная проблема заключалась в способности этих соединений вызывать устойчивость. ^{[ 8 ]}

**Таблица 1.** ННИОТ первого поколения, одобренные FDA

Невирапин	Делавирдин	Эфавиренц

Развитие от α-APA к ITU

Анализ кристаллической структуры показал, что ННИОТ первого поколения (например, ТИБО, невирапин и α-АРА) связывают RT ВИЧ-1 в конформации «бабочки». Эти ННИОТ первого поколения были уязвимы к распространенным мутациям лекарственной устойчивости, таким как Tyr-181C и Tyr-188L/H. Это вызвало необходимость поиска новых и более эффективных ННИОТ. ITU (имидоилтиомочевина), многообещающая серия ННИОТ, возникшая на основе аналогов α-APA (рис. 4). Соединения ITU были получены путем удлинения линкера, связывающего арильные боковые группы α-APA. Мощное соединение ITU, R100943, было получено путем подбора химического состава боковых групп на основе соотношения структура-активность (SAR). Кристаллическая структура комплекса ВИЧ-1/R100943 продемонстрировала, что соединения ITU более гибкие, чем соединения α-APA. Соединения ITU продемонстрировали различные способы связывания, при этом они связывались по типу «подковы» или «U». 2,6-дихлорфенильная часть R100943, которая химически соответствует крылу II. 2,6-дибромфенильная часть α-APA занимает часть крыла I в NNIBP, тогда как 4-цианолиночасть R100943 занимает положение крыла II в ННИБП. ^{[ 10 ]}^{[ 17 ]}

R100943 ингибировал ВИЧ-1 и был значительно эффективен против ряда ключевых мутантов, устойчивых к ННИОТ, таких как мутация G190A, которая вызывала высокий уровень устойчивости к ловириду (α-APA) и невирапину. Считалось, что мутация G190A вызывает резистентность, занимая часть связывающего кармана, который в противном случае был бы заполнен линкерной частью ННИОТ в форме бабочки. R100943 при подковообразном типе связывания расположен на расстоянии примерно 6,0 Å от G190. По сравнению с невирапином и ловиридом, которые связываются в форме бабочки, производные ITU показали улучшенную активность против мутантов Tyr-181C и Tyr-188L. Структурное исследование показало, что мощное соединение TIBO может частично компенсировать эффекты мутации Tyr-181C, перемещаясь в карман связывания ненуклеозидного ингибитора (NNIBP) мутантного RT. В этом контексте R100943 обладает свободой кручения, которая обеспечивает конформационные изменения ННИОТ. Эта свобода скручивания может быть использована производным ITU для связывания с мутировавшим NNIBP и, таким образом, для компенсации эффектов мутации устойчивости. Тем не менее, эффективность R100943 против мутантов, устойчивых к ВИЧ-1, недостаточна для того, чтобы считать его эффективным средством. кандидат на наркотики . Кроме того, химическая стабильность имидоилтиомочевинной части производного ITU не была благоприятной для перорального препарата. ^{[ 10 ]}^{[ 18 ]}^{[ 19 ]}

Развитие от МСЭ к DATA

Изменения имидоилтиомочевинных комплексов привели к синтезу нового класса соединений – диарилтриазина (ДАТА). В этих соединениях тиомочевинная часть соединений ITU заменена триазиновым кольцом. Соединения DATA оказались более эффективными, чем соединения ITU, против распространенных мутантных штаммов, устойчивых к ННИОТ. R106168, прототип соединения DATA, было довольно легко синтезировать. Множественные замены были сделаны в разных положениях на всех трех кольцах и в линкерах, соединяющих кольца. В кармане большинство производных DATA имели подковообразную форму. Два крыла R106168 (2,6-дихлорбензил и 4-цианоанилино) занимали в кармане положения, аналогичные положениям двух крыльев производных ITU. Центральная часть соединений DATA, в которых триазиновое кольцо заменено тиомочевинной группой производных ITU, расположена между боковыми цепями L100 и V179. Это устранило ряд крутильных степеней свободы в центральной части, сохранив при этом гибкость между триазиновым кольцом и крыльями. ^{[ 10 ]}^{[ 20 ]}

Химическое замещение или модификация трехароматического остова соединений DATA оказало существенное влияние на активность. R120393, аналог DATA, был разработан с хлориндольной частью в крыле I для расширения взаимодействий с боковой цепью консервативного W229 петли захвата полимеразного праймера. R120393 оказывал эффект, аналогичный R106168, против большинства мутантов, устойчивых к ННИОТ. Хлороиндольная часть взаимодействовала с гидрофобным ядром кармана и влияла на режим связывания R120393, поэтому она проникала глубже в карман по сравнению с положением крыла I других аналогов DATA. Кристаллические структуры показали, что соединения DATA могут связывать NNIBP в различных конформациях. Способность связываться несколькими способами сделала ННИОТ более устойчивыми к мутациям, вызывающим лекарственную устойчивость. Вариабельность между ингибиторами можно было увидеть, когда были изменены химический состав, размер крыла I и двух линкерных групп, соединяющих кольца. Эффективность ННИОТ изменилась, когда триазин атомы азота были заменены атомами углерода. ^{[ 10 ]}

ННИОТ нового поколения

Исследователи использовали междисциплинарный подход для разработки ННИОТ с лучшим профилем резистентности и повышенным генетическим барьером для развития резистентности. ^{[ 10 ]} был открыт новый класс соединений - диарилпиримид С заменой центрального триазинового кольца у соединений DATA на пиримидин (DAPY) . Этот новый класс оказался более эффективным против устойчивых к лекарствам штаммов ВИЧ-1, чем соответствующие аналоги DATA. Замена позволила осуществить замену CH-группы в 5-м положении центрального ароматического кольца. одно из первых соединений DAPY, дапивирин (с R ₁ = 2,4,6-триметиланилино, R ₂ = R ₃ Было обнаружено, что = H и Y = NH), эффективно против устойчивых к лекарствам штаммов ВИЧ-1. Систематические химические замены были сделаны в положениях R ₁ , R ₂ , R ₃ и Y для поиска новых производных DAPY. Это привело к открытию этравирина, который имеет замещение брома в 5-положении (R ₃ ) пиримидинового кольца (при этом R ₁ = 2,6-диметил-4-цианоанилино, R ₂ = NH ₂ и Y = O). (рисунок 5). ^{[ 10 ]} Этравирин был открыт исследователями из Исследовательского фонда Янсена и компании Tibotec и одобрен FDA в 2008 году. Его применяют у взрослых пациентов с ВИЧ-инфекцией, ранее проходивших лечение, в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. ^{[ 21 ]}

Сопротивление

При лечении инфекции, будь то бактериальной или вирусной, всегда существует риск развития у инфекционного агента лекарственной устойчивости. Лечение ВИЧ-инфекции особенно подвержено лекарственной устойчивости, что является серьезной клинической проблемой при химиотерапевтическом лечении инфекции. Лекарственно-устойчивые штаммы ВИЧ возникают, если вирус способен реплицироваться в присутствии антиретровирусных препаратов. ^{[ 10 ]}

Устойчивые к ННИОТ штаммы ВИЧ имеют мутации, происходящие главным образом внутри и вокруг NNIBP, влияющие непосредственно на связывание ННИОТ, изменяя размер, форму и полярность в различных областях кармана или косвенно влияя на доступ к карману. ^{[ 10 ]} Эти мутации в первую очередь отмечаются в доменах, охватывающих аминокислоты 98–108, 178–190 или 225–238 субъединицы p66. Наиболее частыми мутациями, наблюдаемыми у вирусов, выделенных от пациентов, которые прошли неэффективную химиотерапию, содержащую ННИОТ, являются Lys-103N и Tyr-181C. Устойчивость к ННИОТ связана с более чем 40 аминокислотными заменами in vitro и in vivo . ^{[ 7 ]}

Антиретровирусные препараты никогда не используются в качестве монотерапии из-за быстрого развития резистентности. Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) была внедрена в 1996 году. ^{[ 6 ]} Схема лечения сочетает в себе три препарата как минимум из двух разных классов антиретровирусных препаратов. ^{[ 7 ]}

Преимущество этравирина перед другими ННИОТ заключается в том, что для развития лекарственной устойчивости необходимы множественные мутации. Препарат также продемонстрировал активность против вирусов с распространенными мутациями, связанными с резистентностью к ННИОТ, и мутациями перекрестной резистентности . ^{[ 21 ]}

Текущий статус

Пять препаратов класса ННИОТ были одобрены регулирующими органами. Это ННИОТ первого поколения невирапин, делавирдин и эфавиренц, а также ННИОТ следующего поколения этравирин и рилпивирин . Несколько других ННИОТ прошли клинические разработки, но были прекращены из-за неблагоприятных факторов фармакокинетики , эффективности и/или безопасности. В настоящее время в стадии клинической разработки находятся еще четыре ННИОТ: IDX899, RDEA-428 и лерсивирин (таблица 2).

Рилпивирин

Рилпивирин представляет собой соединение DAPY, подобное этравирину, и был обнаружен при дальнейшей оптимизации этого семейства ННИОТ. Профиль резистентности и генетический барьер развития резистентности сравнимы с этравирином in vitro . Преимущество рилпивирина перед этравирином заключается в лучшей биодоступности , и его легче приготовить, чем этравирин. Этравирин потребовал обширной химической разработки из-за плохой растворимости и биодоступности. ^{[ 7 ]} Рилпивирин был одобрен FDA для терапии ВИЧ в мае 2011 года под торговой маркой Edurant. ^{[ 22 ]} Эдюрант одобрен для пациентов, ранее не получавших лечения, с вирусной нагрузкой 100 000 копий/мл или менее на момент начала терапии. ^{[ 23 ]} Рекомендуемая доза составляет 25 мг перорально один раз в день во время еды в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. ^{[ 24 ]} Его противопоказано использовать с ингибиторами протонной помпы из-за повышения рН желудка, вызывающего снижение концентрации рилпивирина в плазме, что может привести к потере вирусологического ответа и возможной резистентности. ^{[ 24 ]} Препарат с фиксированной дозой, сочетающий рилпивирин с эмтрицитабином и тенофовир дизопроксилом (TDF), был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в августе 2011 года под торговой маркой Complera. ^{[ 25 ]} Новый препарат с фиксированной дозой, также сочетающий рилпивирин с эмтрицитабином и тенофовира алафенамидом (TAF), был одобрен в марте 2016 года под торговой маркой Odefsey. ^{[ нужна ссылка ]}

РДЕА806

В 2007 году исследователи фармацевтической компании Ardea Biosciences представили новое семейство триазольных ННИОТ. В ходе проведенного скрининга был выбран кандидат RDEA806, принадлежащий к семейству триазолов . Он имеет такой же профиль устойчивости к избранным штаммам ВИЧ-1, устойчивым к ННИОТ, что и другие ННИОТ следующего поколения. ^{[ 7 ]} Кандидат вступил в клинические испытания фазы IIb в конце 2009 года. ^{[ 26 ]} но дальнейшее судебное разбирательство не было начато. Ardea была продана AstraZeneca в 2012 году. ^{[ 27 ]}

Фосдевирин (IDX899)

Фосдевирин (также известный как IDX899 и GSK-2248761) — еще один ННИОТ нового поколения, разработанный компаниями Idenix Pharmaceuticals и ViiV Healthcare. Он принадлежит к семейству 3-фосфоиндолов. Исследования in vitro показали профиль резистентности, сравнимый с профилем резистентности других ННИОТ следующего поколения. ^{[ 7 ]} В ноябре 2009 года кандидат вступил во II фазу клинических испытаний, но исследование и все дальнейшие разработки были остановлены, когда у 5 из 35 субъектов, получавших фосдевирин, возникли судороги с отсроченным началом. ^{[ 28 ]}

Лерсивирин (UK-453061)

Лерсивирин принадлежит к семейству пиразолов и является еще одним ННИОТ нового поколения, проходящим клинические испытания, разработанным фармацевтической компанией ViiV Healthcare . Профиль резистентности аналогичен профилю других ННИОТ следующего поколения. В конце 2009 года лерсивирин находился в фазе IIb. ^{[ 7 ]} В феврале 2013 года компания ViiV Healthcare объявила о прекращении программы исследований лерсивирина. ^{[ 29 ]}

**Таблица 2** представляет кандидатные лекарственные средства, находящиеся в клинической разработке.
Кандидат на наркотики	РДЕА806	Фосдевирин (IDX899)	Лерсивирин (UK-453061)
Химическая структура
Фаза разработки	IIб	II	IIб

См. также

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Иветак А., Маккаммон Дж.А. (май 2009 г.). «Выяснение механизма ингибирования ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 посредством многокопийного молекулярно-динамического моделирования» . Журнал молекулярной биологии . 388 (3): 644–58. дои : 10.1016/j.jmb.2009.03.037 . ПМК 2744402 . ПМИД 19324058 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Де Клерк Э (август 2005 г.). «Открытие и разработка противовирусных препаратов: где химия встречается с биомедициной». Противовирусные исследования . 67 (2): 56–75. doi : 10.1016/j.antiviral.2005.05.001 . ПМИД 16046240 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Йохманс Д. (июнь 2008 г.). «Новые ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1». Вирусные исследования . 134 (1–2): 171–85. doi : 10.1016/j.virusres.2008.01.003 . ПМИД 18308412 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Де Клерк Э (апрель 2009 г.). «Препараты против ВИЧ: 25 соединений, одобренных в течение 25 лет после открытия ВИЧ». Международный журнал противомикробных средств . 33 (4): 307–20. дои : 10.1016/j.ijantimicag.2008.10.010 . ПМИД 19108994 .
^ Рен Дж., Берд Л.Е., Чемберлен П.П., Стюарт-Джонс ГБ, Стюарт Д.И., Стаммерс Д.К. (октябрь 2002 г.). «Структура обратной транскриптазы ВИЧ-2 с разрешением 2,35 А и механизм устойчивости к ненуклеозидным ингибиторам» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (22): 14410–5. Бибкод : 2002PNAS...9914410R . дои : 10.1073/pnas.222366699 . ПМЦ 137897 . ПМИД 12386343 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Сосник А., Кьяппетта Д.А., Каркабосо А.М. (август 2009 г.). «Системы доставки лекарств в фармакотерапии ВИЧ: что сделано и предстоящие задачи». Журнал контролируемого выпуска . 138 (1): 2–15. дои : 10.1016/j.jconrel.2009.05.007 . hdl : 11336/160881 . ПМИД 19445981 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р де Бетюн, член парламента (январь 2010 г.). «Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), их открытие, разработка и использование при лечении инфекции ВИЧ-1: обзор последних 20 лет (1989-2009)». Противовирусные исследования . 85 (1): 75–90. doi : 10.1016/j.antiviral.2009.09.008 . ПМИД 19781578 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Басавапатруни А., Андерсон К.С. (декабрь 2007 г.). «Обратная транскрипция пандемии ВИЧ-1» . Журнал ФАСЭБ . 21 (14): 3795–808. doi : 10.1096/fj.07-8697rev . ПМИД 17639073 . S2CID 24960391 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Праджапати Д.Г., Рамаджаям Р., Ядав М.Р., Гиридхар Р. (август 2009 г.). «Поиск мощных низкомолекулярных ННИОТ: обзор». Биоорганическая и медицинская химия . 17 (16): 5744–62. дои : 10.1016/j.bmc.2009.06.060 . ПМИД 19632850 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Дас К., Леви П.Дж., Хьюз С.Х., Арнольд Э. (июнь 2005 г.). «Кристаллография и разработка лекарств против СПИДа: конформационная гибкость и позиционная адаптируемость важны при разработке ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1» . Прогресс биофизики и молекулярной биологии . 88 (2): 209–31. doi : 10.1016/j.pbiomolbio.2004.07.001 . ПМИД 15572156 .
^ Бал Т.Р., Ананд Б., Йогеесвари П., Шрирам Д. (октябрь 2005 г.). «Синтез и оценка анти-ВИЧ активности производных изатина бета-тиосемикарбазона». Письма по биоорганической и медицинской химии . 15 (20): 4451–5. дои : 10.1016/j.bmcl.2005.07.046 . ПМИД 16115762 .
^ Самуэле А., Катаропулу А., Виола М., Заноли С., Ла Регина Г., Пискителли Ф., Сильвестри Р., Мага Г. (январь 2009 г.). «Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1, дигалогениндолиларилсульфоны, достигают прочного связывания с устойчивыми к лекарствам мутантами путем воздействия на фермент-субстратный комплекс». Противовирусные исследования . 81 (1): 47–55. doi : 10.1016/j.antiviral.2008.09.008 . ПМИД 18984007 .
^ Ван Гизегем Э., Пендела М., Баерт Л., Розье Дж., Вант Клоостер Г., Де Ман Х., Буш М.П., Шуллер Л., Ван Ремуртер П., Вигеринк П., Адамс Э., Хугмартенс Дж., Ван ден Мутер Г. (ноябрь 2008 г.) . «Порошок для восстановления препарата против ВИЧ-1 TMC278. Разработка состава, стабильность и исследования на животных». Европейский журнал фармацевтики и биофармацевтики . 70 (3): 853–60. дои : 10.1016/j.ejpb.2008.06.030 . ПМИД 18657611 .
^ Д'Круз О.Дж., Uckun FM (март 2006 г.). «Рассвет микробицидов против ВИЧ на основе ненуклеозидных ингибиторов». Журнал антимикробной химиотерапии . 57 (3): 411–23. дои : 10.1093/jac/dki464 . ПМИД 16431862 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Слуис-Кремер Н., Тачеджян Г. (июнь 2008 г.). «Механизмы ингибирования репликации ВИЧ ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы» . Вирусные исследования . 134 (1–2): 147–56. doi : 10.1016/j.virusres.2008.01.002 . ПМЦ 2745993 . ПМИД 18372072 .
^ Шауэр Г.Д., Хубер К.Д., Леуба С.Х., Слуис-Кремер Н. (октябрь 2014 г.). «Механизм аллостерического ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ-1, выявленный с помощью одиночной и ансамблевой флуоресценции» . Исследования нуклеиновых кислот . 42 (18): 11687–96. дои : 10.1093/nar/gku819 . ПМК 4191400 . ПМИД 25232099 .
^ Людовичи Д.В., Кукла М.Дж., Гроус П.Г., Кришнан С., Андрис К., де Бетюн, член парламента, Азейн Х., Паувелс Р., Де Клерк Э., Арнольд Э., Янссен П.А. (сентябрь 2001 г.). «Эволюция кандидатов на лекарства против ВИЧ. Часть 1: От альфа-анилинофенилацетамида (альфа-АПА) до имидоилтиомочевины (ИТМ)». Письма по биоорганической и медицинской химии . 11 (17): 2225–8. дои : 10.1016/S0960-894X(01)00410-3 . ПМИД 11527703 .
^ Сю Ю, Дас К, Дин Дж, Кларк А.Д., Кляйм Дж.П., Рёснер М., Винклер И., Рисс Г., Хьюз Ш.Х., Арнольд Э. (ноябрь 1998 г.). «Структуры мутанта Tyr188Leu и обратной транскриптазы ВИЧ-1 дикого типа в комплексе с ненуклеозидным ингибитором HBY 097: гибкость ингибитора является полезной конструктивной особенностью для снижения лекарственной устойчивости». Журнал молекулярной биологии . 284 (2): 313–23. дои : 10.1006/jmbi.1998.2171 . ПМИД 9813120 .
^ Дас К., Дин Дж., Сю Ю., Кларк А.Д., Морилс Х., Койманс Л., Андрис К., Пауэлс Р., Янссен П.А., Бойер П.Л., Кларк П., Смит Р.Х., Крегер Смит М.Б., Мичейда С.Дж., Хьюз Ш., Арнольд Э. (декабрь) 1996). «Кристаллические структуры 8-Cl и 9-Cl ТИБО в комплексе с RT ВИЧ-1 дикого типа и 8-Cl ТИБО в комплексе с мутантом Tyr181Cys ВИЧ-1 RT, устойчивым к лекарствам». Журнал молекулярной биологии . 264 (5): 1085–100. дои : 10.1006/jmbi.1996.0698 . ПМИД 9000632 .
^ Людовичи Д.В., Каваш Р.В., Кукла М.Дж., Хо С.И., Йе Х., Де Корте Б.Л., Андрис К., де Бетюн М.П., Азейн Х., Пауэлс Р., Моэрилс Х.Е., Хирес Дж., Койманс Л.М., де Йонге М.Р., Ван Акен К.Дж., Дайарт Ф.Ф., Леви П.Дж., Дас К., Арнольд Э., Янссен П.А. (сентябрь 2001 г.). «Эволюция кандидатов на лекарства против ВИЧ. Часть 2: аналоги диарилтриазина (DATA)». Письма по биоорганической и медицинской химии . 11 (17): 2229–34. дои : 10.1016/S0960-894X(01)00411-5 . ПМИД 11527704 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Шиллер Д.С., Юсеф-Бесслер М. (апрель 2009 г.). «Этравирин: ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы второго поколения (ННИОТ), активный против ННИОТ-резистентных штаммов ВИЧ». Клиническая терапия . 31 (4): 692–704. doi : 10.1016/j.clinthera.2009.04.020 . ПМИД 19446143 .
^ «Одобрение Эдюранта (рилпивирина), нового ННИОТ, для лечения ВИЧ у пациентов, ранее не получавших лечения» (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 20 мая 2011 года . Проверено 19 октября 2017 г.
^ Доминго П., Рибера Э. (июнь 2013 г.). «[Данные о рилпивирине у пациентов, ранее не получавших лечения. Уроки ECHO, THRIVE и STaR]» [Данные о рилпивирине у пациентов, ранее не получавших лечения. Уроки ECHO, THRIVE и STaR. Enfermedades Infecciosas y Microbiologia Clinica (на испанском языке). 31 (Приложение 2): 20–9. дои : 10.1016/S0213-005X(13)70139-3 . ПМИД 24252530 .
^ Перейти обратно: ^а ^б «ЭДУРАНТ (рилпивирин)» (PDF) . FDA. 2011 . Проверено 9 октября 2017 г.
^ «Одобрение препарата Комплера: комбинация фиксированных доз эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир DF» (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 10 августа 2011 года . Проверено 19 октября 2017 г.
^ «Путь развития – ВИЧ» . Ардеа Бионауки. Архивировано из оригинала 29 апреля 2010 года . Проверено 6 ноября 2009 г.
^ «AstraZeneca приобретет Ardea Biosciences за 1 миллиард долларов (за вычетом имеющихся денежных средств), включая ведущий препарат лезинурад, находящийся в стадии III разработки для лечения подагры» . АстраЗенека. 23 апреля 2012 года . Проверено 28 февраля 2018 г.
^ Марголис Д.А., Эрон Дж.Дж., ДеДжесус Э., Уайт С., Ваннамейкер П., Стэнсил Б., Джонсон М. (2014). «Неожиданное обнаружение судорог с отсроченным началом у ВИЧ-положительных пациентов, ранее проходивших лечение, при оценке фазы IIb фосдевирина (GSK2248761)» . Противовирусная терапия . 19 (1): 69–78. дои : 10.3851/IMP2689 . ПМИД 24158593 . S2CID 6147197 .
^ Хайлиман, Лиз (6 февраля 2013 г.). «ViiV объявляет о прекращении разработки лерсивирина» . ВИЧ и гепатит . Проверено 28 марта 2013 г.

[Ivatec_2008-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Иветак А., Маккаммон Дж.А. (май 2009 г.). «Выяснение механизма ингибирования ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 посредством многокопийного молекулярно-динамического моделирования» . Журнал молекулярной биологии . 388 (3): 644–58. дои : 10.1016/j.jmb.2009.03.037 . ПМК 2744402 . ПМИД 19324058 .

[De_Clercq_2005-2] Перейти обратно: ^а ^б Де Клерк Э (август 2005 г.). «Открытие и разработка противовирусных препаратов: где химия встречается с биомедициной». Противовирусные исследования . 67 (2): 56–75. doi : 10.1016/j.antiviral.2005.05.001 . ПМИД 16046240 .

[Jochmans_2008-3] Перейти обратно: ^а ^б Йохманс Д. (июнь 2008 г.). «Новые ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1». Вирусные исследования . 134 (1–2): 171–85. doi : 10.1016/j.virusres.2008.01.003 . ПМИД 18308412 .

[De_Clercq_2009-4] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Де Клерк Э (апрель 2009 г.). «Препараты против ВИЧ: 25 соединений, одобренных в течение 25 лет после открытия ВИЧ». Международный журнал противомикробных средств . 33 (4): 307–20. дои : 10.1016/j.ijantimicag.2008.10.010 . ПМИД 19108994 .

[Ren_2002-5] Рен Дж., Берд Л.Е., Чемберлен П.П., Стюарт-Джонс ГБ, Стюарт Д.И., Стаммерс Д.К. (октябрь 2002 г.). «Структура обратной транскриптазы ВИЧ-2 с разрешением 2,35 А и механизм устойчивости к ненуклеозидным ингибиторам» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (22): 14410–5. Бибкод : 2002PNAS...9914410R . дои : 10.1073/pnas.222366699 . ПМЦ 137897 . ПМИД 12386343 .

[Sosnik_2009-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Сосник А., Кьяппетта Д.А., Каркабосо А.М. (август 2009 г.). «Системы доставки лекарств в фармакотерапии ВИЧ: что сделано и предстоящие задачи». Журнал контролируемого выпуска . 138 (1): 2–15. дои : 10.1016/j.jconrel.2009.05.007 . hdl : 11336/160881 . ПМИД 19445981 .

[de_Béthune_2009-7] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р де Бетюн, член парламента (январь 2010 г.). «Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), их открытие, разработка и использование при лечении инфекции ВИЧ-1: обзор последних 20 лет (1989-2009)». Противовирусные исследования . 85 (1): 75–90. doi : 10.1016/j.antiviral.2009.09.008 . ПМИД 19781578 .

[Basavapathruni_2007-8] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Басавапатруни А., Андерсон К.С. (декабрь 2007 г.). «Обратная транскрипция пандемии ВИЧ-1» . Журнал ФАСЭБ . 21 (14): 3795–808. doi : 10.1096/fj.07-8697rev . ПМИД 17639073 . S2CID 24960391 .

[Prajapati_2009-9] Перейти обратно: ^а ^б Праджапати Д.Г., Рамаджаям Р., Ядав М.Р., Гиридхар Р. (август 2009 г.). «Поиск мощных низкомолекулярных ННИОТ: обзор». Биоорганическая и медицинская химия . 17 (16): 5744–62. дои : 10.1016/j.bmc.2009.06.060 . ПМИД 19632850 .

[Das_2005-10] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Дас К., Леви П.Дж., Хьюз С.Х., Арнольд Э. (июнь 2005 г.). «Кристаллография и разработка лекарств против СПИДа: конформационная гибкость и позиционная адаптируемость важны при разработке ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1» . Прогресс биофизики и молекулярной биологии . 88 (2): 209–31. doi : 10.1016/j.pbiomolbio.2004.07.001 . ПМИД 15572156 .

[Bal_2005-11] Бал Т.Р., Ананд Б., Йогеесвари П., Шрирам Д. (октябрь 2005 г.). «Синтез и оценка анти-ВИЧ активности производных изатина бета-тиосемикарбазона». Письма по биоорганической и медицинской химии . 15 (20): 4451–5. дои : 10.1016/j.bmcl.2005.07.046 . ПМИД 16115762 .

[Samuele_2009-12] Самуэле А., Катаропулу А., Виола М., Заноли С., Ла Регина Г., Пискителли Ф., Сильвестри Р., Мага Г. (январь 2009 г.). «Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1, дигалогениндолиларилсульфоны, достигают прочного связывания с устойчивыми к лекарствам мутантами путем воздействия на фермент-субстратный комплекс». Противовирусные исследования . 81 (1): 47–55. doi : 10.1016/j.antiviral.2008.09.008 . ПМИД 18984007 .

[Springer-9217859-13] Ван Гизегем Э., Пендела М., Баерт Л., Розье Дж., Вант Клоостер Г., Де Ман Х., Буш М.П., Шуллер Л., Ван Ремуртер П., Вигеринк П., Адамс Э., Хугмартенс Дж., Ван ден Мутер Г. (ноябрь 2008 г.) . «Порошок для восстановления препарата против ВИЧ-1 TMC278. Разработка состава, стабильность и исследования на животных». Европейский журнал фармацевтики и биофармацевтики . 70 (3): 853–60. дои : 10.1016/j.ejpb.2008.06.030 . ПМИД 18657611 .

[DCruz2006-14] Д'Круз О.Дж., Uckun FM (март 2006 г.). «Рассвет микробицидов против ВИЧ на основе ненуклеозидных ингибиторов». Журнал антимикробной химиотерапии . 57 (3): 411–23. дои : 10.1093/jac/dki464 . ПМИД 16431862 .

[Sluis-Cremer_2008-15] Перейти обратно: ^а ^б Слуис-Кремер Н., Тачеджян Г. (июнь 2008 г.). «Механизмы ингибирования репликации ВИЧ ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы» . Вирусные исследования . 134 (1–2): 147–56. doi : 10.1016/j.virusres.2008.01.002 . ПМЦ 2745993 . ПМИД 18372072 .

[16] Шауэр Г.Д., Хубер К.Д., Леуба С.Х., Слуис-Кремер Н. (октябрь 2014 г.). «Механизм аллостерического ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ-1, выявленный с помощью одиночной и ансамблевой флуоресценции» . Исследования нуклеиновых кислот . 42 (18): 11687–96. дои : 10.1093/nar/gku819 . ПМК 4191400 . ПМИД 25232099 .

[Ludovici_2001a-17] Людовичи Д.В., Кукла М.Дж., Гроус П.Г., Кришнан С., Андрис К., де Бетюн, член парламента, Азейн Х., Паувелс Р., Де Клерк Э., Арнольд Э., Янссен П.А. (сентябрь 2001 г.). «Эволюция кандидатов на лекарства против ВИЧ. Часть 1: От альфа-анилинофенилацетамида (альфа-АПА) до имидоилтиомочевины (ИТМ)». Письма по биоорганической и медицинской химии . 11 (17): 2225–8. дои : 10.1016/S0960-894X(01)00410-3 . ПМИД 11527703 .

[Hsiou_1998-18] Сю Ю, Дас К, Дин Дж, Кларк А.Д., Кляйм Дж.П., Рёснер М., Винклер И., Рисс Г., Хьюз Ш.Х., Арнольд Э. (ноябрь 1998 г.). «Структуры мутанта Tyr188Leu и обратной транскриптазы ВИЧ-1 дикого типа в комплексе с ненуклеозидным ингибитором HBY 097: гибкость ингибитора является полезной конструктивной особенностью для снижения лекарственной устойчивости». Журнал молекулярной биологии . 284 (2): 313–23. дои : 10.1006/jmbi.1998.2171 . ПМИД 9813120 .

[Das_1996-19] Дас К., Дин Дж., Сю Ю., Кларк А.Д., Морилс Х., Койманс Л., Андрис К., Пауэлс Р., Янссен П.А., Бойер П.Л., Кларк П., Смит Р.Х., Крегер Смит М.Б., Мичейда С.Дж., Хьюз Ш., Арнольд Э. (декабрь) 1996). «Кристаллические структуры 8-Cl и 9-Cl ТИБО в комплексе с RT ВИЧ-1 дикого типа и 8-Cl ТИБО в комплексе с мутантом Tyr181Cys ВИЧ-1 RT, устойчивым к лекарствам». Журнал молекулярной биологии . 264 (5): 1085–100. дои : 10.1006/jmbi.1996.0698 . ПМИД 9000632 .

[Ludovici_2001b-20] Людовичи Д.В., Каваш Р.В., Кукла М.Дж., Хо С.И., Йе Х., Де Корте Б.Л., Андрис К., де Бетюн М.П., Азейн Х., Пауэлс Р., Моэрилс Х.Е., Хирес Дж., Койманс Л.М., де Йонге М.Р., Ван Акен К.Дж., Дайарт Ф.Ф., Леви П.Дж., Дас К., Арнольд Э., Янссен П.А. (сентябрь 2001 г.). «Эволюция кандидатов на лекарства против ВИЧ. Часть 2: аналоги диарилтриазина (DATA)». Письма по биоорганической и медицинской химии . 11 (17): 2229–34. дои : 10.1016/S0960-894X(01)00411-5 . ПМИД 11527704 .

[Schiller_2009-21] Перейти обратно: ^а ^б Шиллер Д.С., Юсеф-Бесслер М. (апрель 2009 г.). «Этравирин: ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы второго поколения (ННИОТ), активный против ННИОТ-резистентных штаммов ВИЧ». Клиническая терапия . 31 (4): 692–704. doi : 10.1016/j.clinthera.2009.04.020 . ПМИД 19446143 .

[22] «Одобрение Эдюранта (рилпивирина), нового ННИОТ, для лечения ВИЧ у пациентов, ранее не получавших лечения» (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 20 мая 2011 года . Проверено 19 октября 2017 г.

[23] Доминго П., Рибера Э. (июнь 2013 г.). «[Данные о рилпивирине у пациентов, ранее не получавших лечения. Уроки ECHO, THRIVE и STaR]» [Данные о рилпивирине у пациентов, ранее не получавших лечения. Уроки ECHO, THRIVE и STaR. Enfermedades Infecciosas y Microbiologia Clinica (на испанском языке). 31 (Приложение 2): 20–9. дои : 10.1016/S0213-005X(13)70139-3 . ПМИД 24252530 .

[202022s000lbl-24] Перейти обратно: ^а ^б «ЭДУРАНТ (рилпивирин)» (PDF) . FDA. 2011 . Проверено 9 октября 2017 г.

[25] «Одобрение препарата Комплера: комбинация фиксированных доз эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир DF» (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 10 августа 2011 года . Проверено 19 октября 2017 г.

[26] «Путь развития – ВИЧ» . Ардеа Бионауки. Архивировано из оригинала 29 апреля 2010 года . Проверено 6 ноября 2009 г.

[27] «AstraZeneca приобретет Ardea Biosciences за 1 миллиард долларов (за вычетом имеющихся денежных средств), включая ведущий препарат лезинурад, находящийся в стадии III разработки для лечения подагры» . АстраЗенека. 23 апреля 2012 года . Проверено 28 февраля 2018 г.

[28] Марголис Д.А., Эрон Дж.Дж., ДеДжесус Э., Уайт С., Ваннамейкер П., Стэнсил Б., Джонсон М. (2014). «Неожиданное обнаружение судорог с отсроченным началом у ВИЧ-положительных пациентов, ранее проходивших лечение, при оценке фазы IIb фосдевирина (GSK2248761)» . Противовирусная терапия . 19 (1): 69–78. дои : 10.3851/IMP2689 . ПМИД 24158593 . S2CID 6147197 .

[29] Хайлиман, Лиз (6 февраля 2013 г.). «ViiV объявляет о прекращении разработки лерсивирина» . ВИЧ и гепатит . Проверено 28 марта 2013 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]