✖


Jump to content

Разработка и открытие препаратов СИОЗС

Add links

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина , или специфичные ингибиторы обратного захвата серотонина ( СИОЗС ), представляют собой класс химических соединений , которые применяются в качестве антидепрессантов и при лечении депрессии и других психических расстройств . СИОЗС терапевтически полезны при лечении панического расстройства (ПД), посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), социального тревожного расстройства (также известного как социофобия), обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) и анорексии . Имеются также клинические доказательства ценности СИОЗС при лечении симптомов шизофрении и их способности предотвращать сердечно-сосудистые заболевания. [ 1 ]

СИОЗС в первую очередь ингибируют транспортер серотонина (SERT) в головном мозге и оказывают незначительное влияние на транспортер дофамина (DAT) и транспортер норадреналина (NET). Ингибирование связывания нейромедиатора серотонина ( 5-НТ) с SERT приводит к увеличению концентрации 5-НТ в синаптической щели, что приводит к увеличению связывания 5-НТ с постсинаптическими рецепторами . Когда-то считалось, что это механизм, который приводит к улучшению симптомов депрессии. [ 2 ] однако более поздний систематический обзор научной литературы установил, что нет никакой корреляции между концентрацией или активностью 5-HT в мозге и симптомами депрессии. [ 3 ]

СИОЗС доминировали на рынке антидепрессантов [ 1 ] и рекомендованы Национальным институтом здравоохранения и клинического совершенства (NICE) в качестве лечения депрессии первой линии, поскольку они, как правило, имеют меньше побочных эффектов , чем другие типы антидепрессантов с той же эффективностью. [ 4 ]

История развития

[ редактировать ]

До открытия препаратов СИОЗС методы лечения расстройств настроения были относительно ограничены. Однако сейчас на рынке представлены десятки антидепрессантов для лечения депрессии. [ 5 ] Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) и трициклические антидепрессанты (ТЦА) были первыми препаратами, разработанными для лечения депрессии еще в начале 1950-х годов. Из-за профиля нежелательных побочных эффектов и высокого потенциала токсичности , а также неселективного фармакологического действия для приема препаратов требовались строгие режимы, что ограничивало их применение. [ 5 ] [ 6 ] По этой причине исследователи искали другие альтернативы с аналогичной эффективностью, но с меньшим количеством побочных эффектов, например, препараты, которые не вызывают нарушений сердечной проводимости при передозировке или не имеют тенденции вызывать судороги . [ 7 ] что привело к открытию препаратов СИОЗС. СИОЗС представляют собой наиболее значительный класс антидепрессантов, представленных на рынке в последние годы, и являются одним из главных медицинских открытий последних нескольких десятилетий. СИОЗС были первыми препаратами, установившими теоретическую патофизиологическую роль 5-HT при аффективных заболеваниях и широком спектре тревожных расстройств . Кроме того, они были первыми, кто подтвердил, что ингибирование обратного захвата нейромедиаторов является важным терапевтическим принципом. [ 1 ] [ 8 ]

СИОЗС являются первым рационально разработанным классом психотропных препаратов . Стратегия рационального дизайна лекарств заключается в разработке нового лекарства, способного воздействовать на конкретную биологическую мишень или, в данном случае, на особый нервный участок действия (насосы поглощения, рецепторы), пытаясь при этом избежать воздействия на другой участок действия. Целью такой разработки является создание фармакологических средств , которые были бы более эффективными, безопасными и лучше переносимыми, чем старые лекарства. [ 9 ]

Рисунок 1. Химическая структура зимелидина.

когда химики-медики приступили к поиску идеального СИОЗС, осуществив химический синтез зимелидина Первоначальный успех был достигнут , ( рис. 1 ) из антигистаминного препарата бромфенирамина . [ 8 ] которые продемонстрировали селективное ингибирование обратного захвата 5-HT с минимальным ингибированием норэпинефрина обратного захвата (NE). Самое главное, что зимелидин не имел такого же профиля побочных эффектов, как ТЦА, и поэтому стал основой для СИОЗС второго поколения. [ 6 ] Зимелидин был первым СИОЗС, появившимся на рынке, но с применением препарата было связано несколько случаев синдрома Гийена-Барре , что привело к его отзыву с рынка в 1983 году. Впоследствии было обнаружено и поступило на рынок несколько нетрициклических СИОЗС.

Флуоксетин , одобренный FDA в 1987 году, обычно считается первым СИОЗС, появившимся на рынке. Работа, которая в конечном итоге привела к открытию флуоксетина, началась в компании Eli Lilly and Company в 1970 году в результате сотрудничества Брайана Моллоя и Рэя Фуллера. [ 10 ] В то время было известно, что антигистаминный препарат дифенгидрамин проявляет некоторые свойства, подобные антидепрессантам. За отправную точку был взят 3-фенокси-3-фенилпропиламин — соединение, структурно подобное димедролу. Моллой и его коллега-химик из Eli Lilly Клаус Шмигель синтезировали серию из десятков его производных. [ 11 ] [ 12 ] В надежде найти производное, ингибирующее только обратный захват серотонина , другой ученый Eli Lilly, Дэвид Т. Вонг , предложил повторно протестировать серию на in vitro обратный захват серотонина, норадреналина и дофамина , используя методику, разработанную нейробиологом Соломоном Снайдером . [ 10 ] Этот тест показал, что соединение, позже названное флуоксетином, является наиболее мощным и селективным ингибитором обратного захвата серотонина в этой серии. [ 13 ]

Появление флуоксетина на рынке превозносится как чудодейственное лекарство для лечения депрессии, поскольку у него было меньше побочных эффектов, более простая стратегия дозирования и больший запас безопасности при передозировке , и, следовательно, он имел лучшую приверженность по сравнению с более ранними антидепрессантами (ТЦА). и ИМАО). [ 6 ] [ 14 ] Флуоксетин проложил путь к следующему поколению СИОЗС, послужив для них прототипом. [ 6 ] С тех пор количество препаратов класса СИОЗС увеличилось и теперь их шесть (флуоксетин, пароксетин , циталопрам , эсциталопрам , сертралин и флувоксамин ). [ 5 ] [ 9 ] как показано в таблице 1 .

Таблица 1. Препараты СИОЗС, используемые для лечения депрессии.

флуоксетин сертралин пароксетин флувоксамин циталопрам эсциталопрам
Фармацевтические формы Капсулы, растворимые или диспергируемые таблетки, раствор для перорального применения. Таблетки, пероральный концентрат Таблетки, пероральная суспензия Таблетки, раствор для перорального применения, капсулы Таблетки, раствор для перорального применения Таблетки, раствор для перорального применения
Название бренда Прозак, Фонтекс, Серомекс, Депекс, Серонил, Флутоп, Флуктин Золофт, Сертрал, Люстрал, Асентра, Треслин Паксил, Сероксат, Пароксат, Паксетин, Аропакс, Дероксат Лювокс Целекса, Ципрамил, Ципрам, Цитокс, Оропрам, Сепрам Лексапро, Ципралекс, Эзопрам, Сероплекс
Дата одобрения FDA 29 декабря 1987 г. [ 9 ] 30 декабря 1991 г. [ 9 ] 29 декабря 1992 г. [ 9 ] 5 декабря 1994 г. 17 июля 1998 г. [ 9 ] 14 августа 2002 г. [ 9 ]

Механизм действия

[ редактировать ]

ряд биохимических функций, связанных с лечением СИОЗС. Точный механизм антидепрессивной активности СИОЗС остается неясным, но установлен [ 15 ] СИОЗС в первую очередь ингибируют SERT в головном мозге и оказывают незначительное влияние на DAT и NET. СИОЗС также имеют меньшее сродство к α 1 , α 2 , H 1 и мускариновым рецепторам, что может объяснить различия в побочных эффектах между ТЦА и СИОЗС. [ 6 ]

требуется около 2–4 недель Хотя СИОЗС быстро доставляются в мозг после приема и влияние на обратный захват 5-НТ можно измерить мгновенно, для достижения терапевтического эффекта . [ 16 ] СИОЗС обладают очень высоким и избирательным сродством к SERT и после введения немедленно ингибируют SERT. [ 17 ] [ 18 ] Ингибирование SERT вовлечено в антидепрессивную активность СИОЗС. Для индукции антидепрессивного эффекта обычно необходимо ингибирование SERT на 70–80%, а более высокие дозы не вызывают большего антидепрессивного эффекта у обычных пациентов. Однако более высокая дозировка увеличивает частоту и тяжесть нежелательных явлений, связанных с чрезмерным ингибированием обратного захвата 5-НТ. [ 6 ]

Рисунок 2. Ингибирование транспортных белков обратного захвата, например SERT, приводит к увеличению концентрации нейротрансмиттеров, например 5-HT, в синаптической щели, что приводит к уменьшению симптомов депрессии.

СИОЗС предотвращают связывание 5-НТ с SERT [ 6 ] что предотвращает всасывание 5-НТ обратно в пресинаптическое окончание, где он метаболизируется моноаминоксидазой или сохраняется в секреторных везикулах . [ 17 ] В результате концентрация 5-НТ увеличивается в соматодендритной области 5-НТ-нейрона, но не так сильно в терминальной области аксона (показано на рисунке 2 ). Это увеличение концентрации 5-НТ вызывает десенсибилизацию соматодендритных 5-НТ 1А ауторецепторов . Когда эти ауторецепторы 5-HT1A подавлены , они больше не будут ограничивать импульсный поток нейрона 5-HT. Включается импульсный поток, в результате чего в терминали аксона высвобождается 5-НТ. Однако это увеличение 5-НТ не происходит быстро по сравнению с увеличением 5-НТ в соматодендритной области 5-НТ-нейрона. Эта задержка вызвана временем, которое требуется 5-HT для подавления ауторецепторов 5-HT 1A и включения потока нейроимпульсов нейрона 5-HT. Эта задержка может объяснить причину, по которой антидепрессанты не оказывают немедленного действия на депрессию. Это также может быть причиной того, что антидепрессивные механизмы могут быть связаны с увеличением потока нервных импульсов от нейронов 5-HT, тогда как концентрация 5-HT увеличивается в окончаниях аксонов до того, как СИОЗС начнут работать должным образом. Когда СИОЗС (1) ингибируют насос обратного захвата, (2) повышают соматодендритный 5-НТ, (3) десенсибилизируют соматодендритный 5-НТ. 1А ауторецепторы (4) включили импульсный поток и (5) увеличили высвобождение 5-НТ из окончаний аксона, последним шагом может быть десенсибилизация постсинаптических 5-НТ-рецепторов. Эта десенсибилизация может быть причиной уменьшения побочных эффектов СИОЗС по мере развития толерантности . [ 18 ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Несмотря на то, что СИОЗС в целом хорошо переносятся и имеют многочисленные преимущества перед другими антидепрессантами, они не лишены побочных эффектов. Побочные эффекты СИОЗС обычно предсказуемы на основании знания их фармакологии и зависят от дозы. К таким побочным эффектам относятся желудочно-кишечная дисфункция ( тошнота , диарея , дискомфорт в эпигастрии), воздействие на центральную нервную систему (ЦНС) ( беспокойство , утомляемость , тремор ), антихолинергические эффекты ( сухость во рту , нечеткость зрения, сонливость , затруднение мочеиспускания) и сексуальная дисфункция. ( аноргазмия , низкое или отсутствующее либидо , эректильная дисфункция , онемение гениталий, ретроградная эякуляция , потеря эротических снов или задержка эякуляции ). Иногда симптомы сексуальной дисфункции сохраняются после прекращения приема СИОЗС. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] Побочные эффекты СИОЗС, как правило, легкие и временные и представляют собой скорее дискомфорт, чем серьезную угрозу с точки зрения системной токсичности. Таким образом, профиль побочных эффектов СИОЗС может предложить определенные терапевтические преимущества при лечении депрессии . [ 22 ]

Фармакология

[ редактировать ]

СИОЗС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте и достигают максимальной концентрации в плазме в течение 1–8 часов. [ 23 ] [ 24 ] Во время всасывания СИОЗС связываются с белками и широко распределяются по всему организму, включая мозг, при этом они являются липофильными. [ 25 ] Метаболизм и выведение происходят главным образом в печени. [ 24 ] и большинство СИОЗС продуцируют фармакологически активные метаболиты, [ 26 ] как показано в таблице 3 среди других фармакологических свойств СИОЗС.

Таблица 3 Сравнительная фармакология СИОЗС

Лекарство t макс (ч) Биодоступность (%) В Д (л/кг) Связывание с белками (%) т 1/2 Метаболизм Активные метаболиты [ 27 ] Экскреция
Флуоксетин 6–8 [ 28 ] 60–80 [ 28 ] 20–45 [ 28 ] 94.5 [ 28 ] Неотложное введение, 1–3 дня. Хроническое введение, 4–6 дней. Норфлуоксетин, однократный и хронический прием, 4–16 дней. [ 28 ] [ 29 ] Обширное «первое прохождение» через печень, главным образом, посредством CYP2D6 путем деметилирования. Нелинейный фармакокинетический профиль [ 14 ] [ 28 ] [ 30 ] Норфлуоксетин Преимущественно (60%) моча [ 30 ]
Сертралин 4.5–8.4 [ 31 ] Абсолютная биодоступность у человека не определена. [ 32 ] 20 [ 32 ] 98 [ 31 ] 25–26 часов [ 29 ] [ 31 ] Обширное первое прохождение через печень, преимущественно CYP2B6 [ 31 ] [ 33 ] Десметил-сертралин (ограниченная активность) Фекалии и моча в равном количестве [ 33 ]
Пароксетин 6–10 [ 34 ] 30–60 3.1–28 [ 34 ] 93–95 [ 34 ] 21–24 часа [ 29 ] [ 34 ] Обширное первичное прохождение через печень преимущественно CYP2D6. Нелинейный фармакокинетический профиль [ 14 ] [ 34 ] Нет клинически важных метаболитов Моча (64%) и фекалии (36%) (через желчь) [ 35 ]
Флувоксамин 3–8 50 25 77–80 15,6 часов Печень через CYP1A2 и CYP3A4 Нет клинически важных метаболитов В основном моча
Циталопрам 2–4 [ 36 ] 80 [ 36 ] 12 [ 36 ] 50 [ 27 ] 35 часов [ 29 ] [ 36 ] Печень посредством CYP3A4 и CYP2C19, главным образом, посредством N -деметилирования. [ 36 ] Десметил-циталопрам 12–23% в неизмененном виде в моче и 10% в кале. [ 36 ]
Эсциталопрам 4–5 [ 37 ] 80 [ 37 ] 12 [ 37 ] 56 [ 27 ] 27–32 часа [ 29 ] [ 37 ] Печень посредством CYP3A4 и CYP2C19, главным образом, посредством N -деметилирования. [ 37 ] ( S )-деметилциталопрам. Не имеет клинического значения 8–10% (эсциталопрама и ( S )-деметилциталопрама (S-DCT)) в моче. [ 37 ]

t max = время достижения пикового уровня в плазме после пероральной дозы; V D = объем распределения; t 1/2 = период полувыведения

Структурные и механические различия между СИОЗС

[ редактировать ]

Признано, что как положение, так и тип замещения в ароматическом фрагменте соединений SSRI важны для более высокой специфичности SERT. Установлено, что галогеновые заместители в ароматическом кольце в значительной степени ответственны за специфичность СИОЗС к SERT, но все СИОЗС содержат в определенных положениях атомы галогена ( таблица 2 ). Однако для белка SERT структурная основа его специфичности к СИОЗС плохо изучена. Исследования показали, что все галогены SSRI связываются с одним и тем же галогенсвязывающим карманом (HBP) в белке SERT, а мутация этого HBP в SERT резко снижает сродство транспортеров к SSRI. [ 38 ]

Как упоминалось ранее, СИОЗС довольно неразборчивы в том смысле, что они также связываются с гомологичными NET и DAT, хотя и с гораздо меньшим сродством, чем с их основной мишенью SERT. Селективность СИОЗС для SERT действительно интересна, когда всего одного или двух заместителей различных функциональных групп достаточно для превращения СИОЗС в ингибитор обратного захвата норадреналина (NRI) с более высоким сродством к NE. [ 38 ] Все антидепрессанты СИОЗС имеют одинаковый механизм действия и по меньшей мере в 10 раз более селективны в отношении ингибирования обратного захвата 5-HT, чем в отношении ингибирования обратного захвата NE. Однако, несмотря на одинаковый механизм действия, СИОЗС различаются по своей эффективности и селективности в ингибировании обратного захвата 5-НТ, и многие из них оказывают важное влияние на другие транспортеры и рецепторы. СИОЗС структурно разнообразны с явными различиями в их фармакодинамических и фармакокинетических профилях, что приводит к различиям между ними в периоде полувыведения , клинической активности, побочных эффектах и ​​лекарственном взаимодействии , что объясняет различия в их эффективности и переносимости среди пациентов. [ 1 ] [ 9 ] Однако все СИОЗС клинически одинаковы, когда речь идет об их эффективности с течением времени. [ 6 ]

Таблица 2. Сравнение химических свойств препаратов СИОЗС

Лекарство IUPAC-имя Классификация Галоген Специфика
Флуоксетин Метил(3-фенил-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропил)амин [ 28 ] Флуоксетин относится к фенилпропиламинам. Они содержат фенилпропиламиновый фрагмент, который состоит из фенильной группы, замещенной у третьего углерода пропан-1-амином. [ 28 ] 3эт. Наименее селективный ингибитор СИОЗС. Также ингибирует обратный захват NE и DA. Также влияет на рецепторы 5- HT2C , CYP2D6 и CYP3A4 . [ 9 ]
Флувоксамин (Е)-(2-аминоэтокси)({5-метокси-1-[4-(трифторметил)фенил]пентилиден})амин [ 39 ] 3эт.
Сертралин ( 1S ,4S ) -4-(3,4-Дихлорфенил) -N -метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амин [ 31 ] Сертралин относится к таметралинам. Они содержат фрагмент таметралина, который состоит из тетрагидронафталина, связанного с фенильной группой с образованием скелета N -метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амина. [ 31 ] 2Cl Второй по силе ингибитор СИОЗС. Также влияет на обратный захват DA и NE. [ 9 ]
Пароксетин ( 3S ,4R ) -3-[(2H - 1,3-бензодиоксол-5-илокси)метил]-4-(4-фторфенил)пиперидин [ 34 ] Пароксетин относится к группе фенилпиперидинов. Они содержат фенилпиперидиновый скелет, состоящий из пиперидина, связанного с фенильной группой. [ 34 ] Ф Самый мощный блокатор обратного захвата 5-HT. Это самый мощный блокатор мускариновых рецепторов среди СИОЗС. Также влияет на гистаминовые H1 - рецепторы , синтазу оксида азота (NOS) и CYP2D6. [ 9 ]
Циталопрам 1-[3-(Диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-карбонитрил [ 36 ] Циталопрам принадлежит к бензофуранам, которые представляют собой органические соединения, содержащие бензольное кольцо, конденсированное с фураном. [ 36 ] Ф Второй по селективности ингибитор СИОЗС. [ 9 ]
Эсциталопрам (1 S )-1-[3-(Диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-карбонитрил [ 37 ] Эсциталопрам является S-энантиомером циталопрама и, таким образом, принадлежит к тому же классу бензофуранов, к которому принадлежит циталопрам. [ 37 ] Ф Новейший и наиболее селективный ингибитор СИОЗС. [ 9 ]

Отношения структура-деятельность (SAR)

[ редактировать ]

Производные феноксифенилпропиламина

[ редактировать ]
Рисунок 3. Первичная структура арилоксипропиламина (а) и арилоксипропиламина с фенильными заместителями (б).
Смотрите также: PPPA (препарат)

Соединения, содержащие мотив арилоксипропиламина в своей структуре , показанные на рисунке 3а , известны как ингибиторы обратного захвата моноаминов . Лекарственные средства, содержащие этот привилегированный структурный мотив, где R 1 и Р 2 представляют собой арилы или гетероарилы, предпочтительно фенил, обладают профилем селективности в отношении NET и SERT. [ 40 ] В то время как соединения, содержащие заместитель в 2'-положении ароксильного кольца структуры ( рисунок 3b ), проявляют селективность и высокое сродство к NET и поэтому обычно являются SNRI , соединения, имеющие заместитель в 4'-положении, проявляют селективность и высокое сродство. для SERT и поэтому обычно представляют собой СИОЗС, например флуоксетин и пароксетин. [ 41 ]

Рисунок 4. Химическая структура ( S )-флуоксетина.

Флуоксетин представляет собой рацемическую смесь ( R )- и ( S )-флуоксетина, где оба энантиомера способствуют его биологической активности. [ 42 ] Поскольку монозамещение в 4-пара-положении феноксигруппы ( рисунок 4 ) приводит к селективному ингибированию обратного захвата 5-НТ, дисзамещение, т.е. 2,3- или 2,4-замещение, следовательно, приводит к потере SERT. избирательность. [ 6 ] Флуоксетин имеет самый широкий спектр действия, поскольку он наименее селективен к SERT из всех СИОЗС. Флуоксетин также обладает антагонистической активностью 5-HT 2C , блокируя активность 5-HT рецепторов 5-HT 2C, усиливая высвобождение как NE, так и DA. Антагонист 5-HT 2C не только улучшает терапевтический эффект флуоксетина, но и улучшает переносимость препарата. Преимущество антагониста 5-HT 2C заключается в том, что он оказывает стимулирующее действие, и у многих пациентов наблюдалось увеличение энергии, концентрации и внимания, а также снижение утомляемости с самой первой дозы. Однако стимулирующая активность антагониста 5-HT2C может быть недостатком для пациентов с возбуждением, бессонницей и тревогой. Еще одной особенностью флуоксетина является слабое ингибирование обратного захвата НЭ, что может иметь клинический эффект в более высоких дозах. Флуоксетин также имеет длительный период полувыведения, что может уменьшить симптомы отмены, характерные для некоторых СИОЗС после резкого прекращения приема, но это также означает, что для выведения препарата и его активного метаболита после прекращения лечения флуоксетином требуется много времени. [ 18 ]

Рисунок 5. Химическая структура (–)-(3 S ,4 R )-пароксетина.

Пароксетин представляет собой ограниченный структурный аналог флуоксетина, в котором линейная фенилпропиламиновая группа флуоксетина свернута в пиперидиновое кольцо ( рисунок 5 ). Соединение может иметь четыре стереоизомера , поскольку оно содержит два хиральных центра , но один из них, (3S , 4R ) -изомер, продается как пароксетин. Исследования показали, что стереохимические факторы влияют на сродство молекулы к SERT, при этом замещение в 2- орто -положении любого ароматического кольца снижает сродство к SERT крысы в ​​10–100 раз, при этом наибольшая потеря происходит в фенокси-кольце. [ 6 ]

Пароксетин является наиболее мощным из доступных препаратов СИОЗС, но он менее селективен в отношении SERT, чем флувоксамин и сертралин. [ 43 ] Пароксетин также обладает слабым ингибированием NET, что может способствовать его эффективности при депрессии, особенно в более высоких дозах. Как показано в таблице 2 , пароксетин также ингибирует фермент NOS, что может быть причиной его побочных эффектов на сексуальную дисфункцию, особенно у мужчин. [ 18 ] Пароксетин проявляет самое высокое сродство к мускариновым рецепторам среди всех СИОЗС, что приводит к слабой антихолинергической активности и, следовательно, к нежелательным побочным эффектам. [ 44 ]

Рисунок 6. Химическая структура талопрама.

Пока ученые пытались создать новый антидепрессант, подавляющий обратный захват NE, они случайно синтезировали два новых соединения, названных талопрам и талсупрам . Эти два соединения не поступили на рынок, несмотря на то, что они являются мощными SNRI, поскольку в клинических испытаниях сообщалось о ряде попыток самоубийства. С небольшими изменениями в химической структуре талопрама ( рис. 6 ), включая одну замену 6-циано (CN), ученые смогли превратить талопрам в мощный СИОЗС, называемый циталопрамом . Но циталопрам также можно рассматривать как ограниченный аналог пароксетина. [ 6 ]

Рисунок 7. Химическая структура ( R )- и ( S )-энантиомеров циталопрама.

Циталопрам занимает второе место по селективности в отношении SERT, не влияет на обратный захват NE или DA и не имеет сродства к другим нейрорецепторам. [ 6 ] Циталопрам состоит из двух энантиомеров, ( R )- и ( S )-, которые являются зеркальным отражением друг друга ( рисунок 7 ). Исследования показали, что почти вся активность сосредоточена в ( S )-энантиомере и что ( R )-циталопрам фактически противодействует действию ( S )-энантиомера. Комбинация двух энантиомеров известна как рацемический циталопрам и обладает слабыми антигистаминными свойствами, присущими ( R )-энантиомеру. Решением по улучшению свойств рацемического циталопрама является удаление нежелательного ( R )-энантиомера. Полученный препарат более известен как эсциталопрам , но он состоит только из чистого активного ( S )-(+)-изомера. Это изменение, по-видимому, устраняет антигистаминные свойства препарата. При удалении ( R )-энантиомера самая низкая доза эсциталопрама становится более эффективной и обеспечивает более быстрое начало действия, чем сопоставимая доза циталопрама, при этом эсциталопрам имеет вдвое большую активность, чем циталопрам, и по меньшей мере в 27 раз более эффективен, чем ( R )-энантиомер. [ 6 ] Таким образом, эсциталопрам является единственным препаратом СИОЗС, почти все фармакологическое действие которого обусловлено чистым ингибированием SERT. Эсциталопрам является новейшим и наиболее селективным ингибитором СИОЗС и сегодня считается наиболее переносимым СИОЗС. [ 6 ] [ 18 ]

Производные аминотетралина

[ редактировать ]
Рисунок 8. Химическая структура (+)- цис- (1S , 4S ) -сертралина.

Исследования на животных показали, что таметралин , соединение, синтезированное в 1978 году компанией Pfizer , является мощным ингибитором обратного захвата NE и DA. [ 6 ] Позже неожиданно существенное усиление блокирующей активности захвата 5-НТ было достигнуто за счет добавления атомов хлора при С-3 и С-4 к структуре таметралина, что привело к образованию (+)- транс- ( 1R ,4S ) - N -метил-4-фенил-1-аминотетралин, мощный, но неселективный блокатор захвата. (+)- цис- ( 1S ,4S ) -изомер, один из четырех диастереомеров соединений, однако проявлял значительно более селективную и мощную активность ингибирования поглощения 5-HT по сравнению с тремя другими диастереомерами, где 4-фенильное кольцо благоприятствует вложения в местах поглощения 5-HT. Соединение было названо сертралином ( рисунок 8 ). [ 6 ] [ 45 ] Хотя сертралин структурно отличается от других СИОЗС, в его структуре имеется фениламинотетралин , в котором ядро ​​дифенилпропиламина объединено в жесткую бициклическую кольцевую систему. [ 6 ]

Сертралин является вторым наиболее мощным ингибитором обратного захвата 5-HT, который имеет две очень интересные характеристики, которые отличают его, а именно: (1) ингибирующее действие сертралина на DAT и NET и (2) связывание с сигма-1 (σ 1 рецептором ) в организме . ЦНС. [ 18 ] Ингибирование DAT и NET является спорным из-за гораздо более слабого ингибирования по сравнению с ингибированием SERT. Сертралин обладает примерно в 60 раз более сильным потенциалом ингибирования 5-HT, чем обратный захват NE или DA. Вполне возможно, что лишь умеренное ингибирование DAT и NET необходимо для увеличения энергии, мотивации и концентрации, особенно в сочетании с другой деятельностью, такой как ингибирование SERT. [ 18 ] Также было обнаружено, что сертралин обладает высоким сродством к σ1- рецепторам ЦНС . Роль сайта σ1 в фармакологическом действии сертралина может существовать, но значение сродства сертралина к рецепторам σ1 остается неясным. [ 46 ]

Связывание СИОЗС с белком SERT

[ редактировать ]

Молекулярная основа функционирования СИОЗС, включая способ их связывания и молекулярный механизм ингибирования обратного захвата 5-НТ при SERT, до конца не изучена и является предметом дискуссий. Такая информация очень важна для понимания существенных аспектов действия лекарств, начиная от профиля селективности и заканчивая терапевтической эффективностью и разработкой новых и улучшенных препаратов, нацеленных на SERT человека. [ 47 ]

Трехмерная (3D) структура SERT неизвестна и была основным препятствием для выяснения структурного механизма SERT человека. Обновление: данные рентгеновской кристаллографии доступны по состоянию на 2017 год, кажется ( https://www.rcsb.org/structure/6AWO ) ... Сравнительное молекулярное моделирование использовалось в исследованиях для создания структурных моделей SERT человека в комплексе с его лиганда, но не дал хороших результатов из-за низкого филогенетического и функционального сходства между SERT человека и доступными матричными белками. [ 47 ] Однако трехмерная структура некоторых бактериальных гомологичных переносчиков, таких как переносчик лейцина (LeuT), известна. Человеческие SERT, NET и DAT являются членами семейства белков нейротрансмиттер: симпортер натрия (NSS). SERT содержит около 630 аминокислот, которые, по прогнозам, образуют 12 трансмембранных альфа-спиралей (TM), которые связаны с внутри- и внеклеточными петлями (IL и EL). [ 38 ] [ 48 ] LeuT, который также является членом семейства NSS и действует как переносчик аминокислот . [ 38 ] был кристаллизован из Aquifex aeolicus Ямашитой и др., [ 49 ] и имеет 20-25% идентичности по первичной структуре с транспортерами нейромедиаторов человека . Таким образом, кристаллическая структура LeuT и механизм его транспорта оказались хорошей модельной системой для изучения белков NSS. [ 38 ] Хотя детальный механизм транспорта белков NSS до конца не изучен, ясно, что для осуществления транспорта должна произойти перестройка крупных белков. [ 48 ]

LeuT был сокристаллизован с сертралином и ( R )- и ( S )-флуоксетином, где было обнаружено, что СИОЗС связываются как неконкурентные ингибиторы в вестибулярном сайте связывания (можно рассматривать как второй сайт связывания), который отделен от сайта связывания лекарственного средства цепями сайтов двух ароматических аминокислот внеклеточных ворот транспортного белка. [ 38 ] [ 48 ] Все галогены химической структуры СИОЗС связываются с одним и тем же HBP внутри LeuT и взаимодействуют со схожими аминокислотами, но аминокислотная последовательность в HBP хорошо сохраняется между LeuT и SERT. Это позволяет предположить, что в SERT человека SSRI также связываются в одном и том же положении и сходным образом, что является ключевым свойством, делающим SSRI селективными для SERT. И наоборот, могут быть различия в их связывании, когда другая часть молекулы лекарства, вероятно, будет связываться с SERT по-другому, учитывая разнообразие их структуры. [ 38 ] Однако локализация вестибулярного сайта связывания, как основного сайта связывания СИОЗС в SERT, является спорной, поскольку некоторые исследования показали, что СИОЗС действуют конкурентно, связываясь с сайтом связывания лекарственного средства, а не со вторым сайтом связывания. [ 48 ]

Связывание флуоксетина с белком LeuT

[ редактировать ]

Оба энантиомера флуоксетина проявляют одинаковое сродство к SERT. Однако селективное соотношение NE:5HT создает впечатление, что ( S )-энантиомер в 100 раз более селективен в отношении ингибирования SERT, чем ( R )-энантиомер. ( R )-(+)-стереоизомер почти в 8 раз более сильный ингибитор SERT и имеет более длительную продолжительность действия, чем ( S )-(-)-изомер. ( S )-(-)-метаболит норфлуоксетина является в семь раз более сильным ингибитором транспортера 5-НТ, чем ( R )-(+)-метаболит, с коэффициентом селективности, почти эквивалентным таковому у ( S )-флуоксетина. [ 6 ]

Оба энантиомера флуоксетина связываются с внеклеточным преддверием белка LeuT таким образом, что три атома фтора метилфенокси-кольца связываются с HBP, который образуется Leu25, Gly26, Leu29, Arg30 и Tyr108. Галогены дополнительно вступают во взаимодействие Ван-дер-Ваальса с Leu29 и Tyr108, ​​где ( S )-энантиомер дополнительно связывается с Phe253 и обеспечивает контакт Ван-дер-Ваальса с ним среди ранее упомянутых аминокислот. Из-за хиральности ( S )-энантиомеров, противоположной ( R )-энантиомеру, остальная часть молекулы перевернута в HBP, где аминный хвост направлен в сторону внеклеточного пространства и взаимодействует с N -концом Leu400, Asp401 и Ala319. (аминокислоты, входящие в состав ТМ10). В этой связанной с LeuT форме комплекс довольно жесткий. Метилфеноксикольцо вращается вокруг связи O5-C6 на 46 градусов для ( R )-энантиомера и на 16 градусов для ( S )-энантиомера, но жесткость молекулярной структуры указывает на то, что препарат сохраняет свою низкоэнергетическую конфигурацию при связывании с его белковая мишень. [ 38 ]

Связывание сертралина с белком LeuT

[ редактировать ]

Серталин связывается с тем же внеклеточным преддверием в LeuT, что и флуоксетин, где два атома хлора в фенильном кольце связываются с HBP, образованным Leu25, Gly26, Leu29, Arg30, Tyr108, ​​Ile111 и Phe253. Галогены дополнительно обеспечивают контакт Ван-дер-Ваальса с Leu29, Tyr108 и Phe253. Тетралин (тетрагидронафталин) на другом конце структуры сертралина контактирует с Leu400, Asp401 и Thr409 (которые являются частью TM10), а также молекула взаимодействует с Ala319 шпильки EL4 и Arg30 и Gin34 TM1. , где аминный хвост направлен в сторону цитоплазмы. Дихлорфенильное кольцо связанной молекулы сертралина повернуто вокруг связи C4-C13 на 180 градусов по сравнению со свободным лекарственным средством. [ 38 ]

Связывание эсциталопрама с белком SERT человека

[ редактировать ]

Андерсен и др. смогли создать модель сайта связывания ( S )-циталопрама в SERT человека путем объединения мутационного анализа и сравнительного моделирования, где они обнаружили, что Asn-177 и Phe-341 являются ключевыми детерминантами активности ( S )-циталопрама и высокого сродства. торможение [ 47 ] в дополнение к описанным ранее Tyr-95, Asp-98, Ile-172 и Ser438, где три функциональные группы структуры ингибиторов связываются с аминокислотами-переносчиками. ( S )-циталопрам позиционируется как цианофталан-. Фторфенил- и метиламинопропильные фрагменты занимают три разных субкармана внутри SERT-связывающего кармана. Ile-172 и Phe-341, вероятно, не находятся в прямом контакте с молекулой лекарства, но они очень важны для контроля выравнивания ингибитора. [ 47 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д Спинкс Д., Спинкс Дж. (2002). Ингибирование обратного захвата серотонина: обновленная информация о текущих стратегиях исследований . Том. 9. стр. 799–810. дои : 10.2174/0929867024606795 . ISBN  9781608052042 . ПМИД   11966445 . Проверено 24 октября 2014 г. {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помогите )
  2. ^ Шталь С.М. (1998). «Механизм действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина: рецепторы и пути серотонина опосредуют терапевтические эффекты и побочные эффекты». Журнал аффективных расстройств . 51 (3): 215–235. дои : 10.1016/S0165-0327(98)00221-3 . ПМИД   10333979 .
  3. ^ Монкрифф Дж. (2023). «Серотониновая теория депрессии: систематический обзор доказательств» . Природная молекулярная психиатрия . 28 (8): 3243–3256. дои : 10.1038/s41380-022-01661-0 . ПМЦ   10618090 . ПМИД   35854107 .
  4. ^ Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства (28 октября 2009 г.). «Депрессия у взрослых: Лечение и управление депрессией у взрослых» . Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства . Проверено 30 октября 2014 г.
  5. ^ Jump up to: а б с Фитцпатрик Л. (07.01.2010). «Краткая история антидепрессантов» . Время . Проверено 19 октября 2014 г.
  6. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р Лемке Т.Л., Уильямс Д.А. (2008). Принципы медицинской химии Фоя (6-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 568–600.
  7. ^ Фергюсон Дж. М. (2001). «Антидепрессанты СИОЗС: побочные эффекты и переносимость» . Сопутствующий журнал первичной медико-санитарной помощи журнала клинической психиатрии . 3 (1): 22–27. дои : 10.4088/pcc.v03n0105 . ПМК   181155 . ПМИД   15014625 .
  8. ^ Jump up to: а б Карлссон А. «Открытие СИОЗС: важная веха в нейропсихофармакологии и рациональном дизайне лекарств» (PDF) . Landesbioscience.com . Лейн Бионаука. Архивировано из оригинала (PDF) 20 октября 2014 г. Проверено 20 октября 2014 г.
  9. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м «Сравнение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС)» . emedexpert.com . эМедЭксперт . Проверено 19 октября 2014 г.
  10. ^ Jump up to: а б «Рэй В. Фуллер, Дэвид Т. Вонг и Брайан Б. Моллой» . Институт истории науки . Проверено 24 июня 2023 г.
  11. ^ Вонг Д.Т., Баймастер Ф.П., Энглман Э.А. (1995). «Прозак (флуоксетин, Lilly 110140), первый селективный ингибитор захвата серотонина и антидепрессант: двадцать лет с момента его первой публикации». Науки о жизни . 57 (5): 411–41. дои : 10.1016/0024-3205(95)00209-О . ПМИД   7623609 .
  12. ^ «Новости химии и техники: лучшие фармацевтические препараты: прозак» . pubsapp.acs.org . Проверено 24 июня 2023 г.
  13. ^ Вонг Д.Т., Хорнг Дж.С., Баймастер Ф.П., Хаузер К.Л., Моллой Б.Б. (август 1974 г.). «Селективный ингибитор захвата серотонина: Lilly 110140, 3-(п-трифторметилфенокси)-N-метил-3-фенилпропиламин». Науки о жизни . 15 (3): 471–9. дои : 10.1016/0024-3205(74)90345-2 . ПМИД   4549929 .
  14. ^ Jump up to: а б с Сирауло Д., Шейдер Р., Гринблатт Д. (2011). «Клиническая фармакология и терапия антидепрессантами». Фармакотерапия депрессии . стр. 33–124. дои : 10.1007/978-1-60327-435-7_2 . ISBN  978-1-60327-434-0 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помогите )
  15. ^ Фишер Дж. и Ганеллин Ч.Р. (2010). Открытие аналоговых лекарств II . Джон Уайли и сыновья. стр. 269–270. {{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  16. ^ Сарбадхикари, С.Н. (2005). Депрессия и деменция: прогресс в исследованиях мозга, клиническое применение и будущие тенденции . Издательство Нова. п. 195.
  17. ^ Jump up to: а б Шацберг, А.Ф., и Немерофф, CB (2009). Американское психиатрическое издательство, учебник по психофармакологии . Американский психиатрический паб. стр. 353–355. {{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  18. ^ Jump up to: а б с д и ж г Шталь, С.М. (2013). Основная психофармакология Шталя: нейробиологические основы и практическое применение . Издательство Кембриджского университета. стр. 290–300.
  19. ^ Бахрик А. (2008). «Сохранение побочных эффектов сексуальной дисфункции после прекращения приема антидепрессантов: новые данные» . Открытый психологический журнал . 1 : 42–50. дои : 10.2174/1874350100801010042 .
  20. ^ Уолдингер, доктор медицинских наук (2015). «Психические расстройства и сексуальная дисфункция». Неврология сексуальных расстройств и расстройств мочевого пузыря . Справочник по клинической неврологии. Том. 130. стр. 469–89. дои : 10.1016/B978-0-444-63247-0.00027-4 . ISBN  9780444632470 . ПМИД   26003261 . {{cite book}}: |journal= игнорируется ( помогите )
  21. ^ http://pi.lilly.com/us/prozac.pdf Страница 14.
  22. ^ Дэвид Болдуин, Шелдон Прескорн (январь 1995 г.). «СИОЗС: преимущества, недостатки и различия». Журнал психофармакологии . 9 (2 приложения): 163–178. дои : 10.1177/0269881195009002011 . ПМИД   22297235 . S2CID   21474009 .
  23. ^ Загайски Дж., Розенбаум Дж.Ф., Толлефсон Г.Д. (2009). Американский психиатрический издательский учебник по психофармакологии (4-е изд.). Вашингтон, округ Колумбия: Американское психиатрическое издательство, Inc., с. 289.
  24. ^ Jump up to: а б Прескорн С.Х. (1997). «Клинически значимая фармакология селективных ингибиторов обратного захвата серотонина - обзор с акцентом на фармакокинетику и влияние на окислительный метаболизм лекарств». Клиническая фармакокинетика . 32 (Приложение 1): 1–21. дои : 10.2165/00003088-199700321-00003 . ПМИД   9068931 . S2CID   43164418 .
  25. ^ Безчлибник-Батлер К.З., Джеффрис Дж. (2014). Клинический справочник по психотропным препаратам (20-е изд.). Бостон: Издательство Хогрефе. стр. 3–14. ISBN  978-1-61676-451-7 . Проверено 21 октября 2014 г.
  26. ^ Абужауд Э., Коран LM (2009). Американский психиатрический издательский учебник по психофармакологии (4-е изд.). Вашингтон, округ Колумбия: American Psychiatric Publishing, Inc., с. 353.
  27. ^ Jump up to: а б с Сирауло Д.А. (2006). Взаимодействие лекарств в психиатрии (3-е изд.). Балтимор: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 95. ИСБН  9780781748179 . Проверено 29 октября 2014 г.
  28. ^ Jump up to: а б с д и ж г час «Флуоксетин» . Drugbank.ca . Наркобанк . Проверено 19 октября 2014 г.
  29. ^ Jump up to: а б с д и Химке С., Хартер С. (2000). «Фармакокинетика селективных ингибиторов обратного захвата серотонина». Фармакология и терапия . 85 (1): 11–28. дои : 10.1016/S0163-7258(99)00048-0 . ПМИД   10674711 .
  30. ^ Jump up to: а б Европейское агентство лекарственных средств. «Краткое описание характеристик продукта» (PDF) . Проверено 29 октября 2014 г.
  31. ^ Jump up to: а б с д и ж «Сертралин» . Drugbank.ca . Наркобанк . Проверено 19 октября 2014 г.
  32. ^ Jump up to: а б Сеть токсикологических данных. «Сетралин» . Проверено 29 октября 2014 г.
  33. ^ Jump up to: а б Европейское агентство лекарственных средств. «Краткий обзор характеристик продукта» (PDF) . Проверено 29 октября 2014 г.
  34. ^ Jump up to: а б с д и ж г «Пароксетин» . Drugbank.ca . Наркобанк . Проверено 19 октября 2014 г.
  35. ^ Электронный справочник лекарственных средств (eMC). «Краткая характеристика продукта» . Проверено 29 октября 2014 г.
  36. ^ Jump up to: а б с д и ж г час «Циталопрам» . Drugbank.ca . Наркобанк . Проверено 19 октября 2014 г.
  37. ^ Jump up to: а б с д и ж г час «Эсциталопрам» . Drugbank.ca . Наркобанк . Проверено 19 октября 2014 г.
  38. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Чжоу З, Чжэнь Дж, Карпович Н.К., Ло С.Дж., Рейт М.Э., Ван Д.Н. (2009). «Антидепрессивная специфичность переносчика серотонина, предполагаемая тремя структурами LeuT-SSRI» . Структурная и молекулярная биология природы . 16 (6): 652–657. дои : 10.1038/nsmb.1602 . ПМЦ   2758934 . ПМИД   19430461 .
  39. ^ «Флувоксамин» . Drugbank.ca . Наркобанк . Проверено 19 октября 2014 г.
  40. ^ Бут Дж. и др. (2005). «Открытие и взаимосвязь структура-активность новых селективных норадреналина и двойных ингибиторов обратного захвата серотонина / норадреналина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 15 (3): 699–703. дои : 10.1016/j.bmcl.2004.11.025 . PMID   15664840 .
  41. ^ Махани П.Е. и др. (2006). «Синтез и активность нового класса ингибиторов обратного захвата норэпинефрина и серотонина двойного действия: 3-(1H-индол-1-ил)-3-арилпропан-1-амины». Биоорганическая и медицинская химия . 14 (24): 8455–8466. дои : 10.1016/j.bmc.2006.08.039 . ПМИД   16973367 .
  42. ^ Оуэнс М.Дж., Найт Д.Л., Намерофф CB (2001). «СИОЗС второго поколения: профиль связывания эсциталопрама и R-флуоксетина с транспортером моноаминов человека». Биологическая психиатрия . 50 (5): 345–350. дои : 10.1016/S0006-3223(01)01145-3 . ПМИД   11543737 . S2CID   11247427 .
  43. ^ Мозаяни А. и Раймон Л. (2011). Справочник по взаимодействию лекарственных средств: клиническое и судебно-медицинское руководство . Спрингер. п. 216. {{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  44. ^ Фудзисиро Дж., Иманиши Т., Онодзава К., Цусима М. (2002). «Сравнение антихолинергических эффектов серотонинергических антидепрессантов, пароксетина, флувоксамина и кломипрамина». Европейский журнал фармакологии . 454 (2–3): 183–188. дои : 10.1016/s0014-2999(02)02557-8 . ПМИД   12421645 .
  45. ^ Коу Б.К., Вайсман А., Уэлч В.М., Браун Р.Г. (1983). «Серталин, 1S,4S-N-метил-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламин, новый ингибитор захвата серотонина» (PDF) . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 226 (3): 686–700. ПМИД   6310078 . Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 года . Проверено 22 октября 2014 г.
  46. ^ Гленда МакКуин , Лесли Борн, Меир Штайнер (2001). «Селективный ингибитор обратного захвата серотонина сертралин: его профиль и использование при психических расстройствах» . Обзоры препаратов для ЦНС . 7 (1): 1–24. дои : 10.1111/j.1527-3458.2001.tb00188.x . ПМК   6741657 . ПМИД   11420570 .
  47. ^ Jump up to: а б с д Андерсен Дж., Олсен Л., Хансен К., Табуро О., Йоргенссен Ф., Йоргенссен А., Банг-Андерсен Б., Эгебьерг Дж., Стромгаард К., Кристенсен А. (2010). «Мутационное картирование и моделирование сайта связывания (S)-циталопрама в переносчике серотонина человека» . Журнал биологической химии . 285 (3): 2051–2063. дои : 10.1074/Jbc.M109.072587 . ПМК   2804362 . ПМИД   19892699 .
  48. ^ Jump up to: а б с д Габриэльсен М, Курчаб Р, Равна А, Куфарева И, Абагян Р, Чилмончик З, Боярски А, Силте I (2012). «Молекулярный механизм ингибирования переносчика серотонина, объясненный с помощью нового гибкого протокола стыковки» . Европейский журнал медицинской химии . 47 (1): 24–37. doi : 10.1016/J.Ejmech.2011.09.056 . ПМК   3357065 . ПМИД   22071255 .
  49. ^ Ямашита А., Сингх С., Кавате Т., Джин Ю., Гуо Э. (2005). «Кристаллическая структура бактериального гомолога Na +/Cl-зависимых переносчиков нейромедиаторов». Природа . 437 (7056): 215–223. Бибкод : 2005Natur.437..215Y . дои : 10.1038/nature03978 . ПМИД   16041361 . S2CID   4420334 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Development_and_discovery_of_SSRI_drugs&oldid=1218409888"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 2198a48a03c76caabb272a2ad4270468__1712837760
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/21/68/2198a48a03c76caabb272a2ad4270468.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Development and discovery of SSRI drugs - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)