Адиназолам
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Деракин |
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Метаболизм | Печеночный |
| Метаболиты | N-десметиладиназолам N,N-дидесметиладиназоламэстазолам альфа-гидрокси-алпразолам |
| Период полувыведения | < 3 часов |
| Экскреция | Реналь |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C19H18ClN5 |
| Молярная масса | 351.84 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Температура плавления | 171–172,5 ° C (339,8–342,5 ° F) |
| Растворимость в воде | ЛогП: 4.16 Растворим в дихлорметане и метаноле. Соль (мезилат), растворимая в воде мг/мл (20 °C) |
| (проверять) | |
Адиназолам [1] (продается под торговой маркой Deracyn ) представляет собой транквилизатор класса триазолобензодиазепинов (ТБЗД), которые представляют собой бензодиазепины (БЗД), соединенные с триазольным кольцом. Обладает анксиолитическим , [2] противосудорожное , седативное и антидепрессантное средство [3] [4] характеристики. Адиназолам был разработан Джексоном Б. Хестером, который стремился усилить антидепрессивные свойства алпразолама , который он также разработал. [5] Адиназолам никогда не был одобрен FDA и никогда не был доступен на общественном рынке; однако он продавался как дизайнерский наркотик . [6]
Химическая информация
[ редактировать ]Реактивность
[ редактировать ]Адиназолам содержит в своей структуре множество реактивных частей. Первым является диметиламин, который является слабоосновным с pKa 6,30, что составляет более 5% соединения, протонированного при физиологическом pH. Третичный амин также может играть важную роль в связывании белков, обладая способностью образовывать водородные мостики, а также, вероятно, является мишенью метаболизма посредством деметилирования. Диметиламин также неустойчив к окислительному разложению, приводящему к потере одной метильной группы с образованием N- десметиладиназолама. Потеря всего диметилметанамина также возможна в результате окислительного разложения с образованием эстазолама. Вторая реакционноспособная группа — это азот в 4-м положении. Имея pKa 5,09, он протонируется только при уровнях pH ниже физиологического. После протонирования группа неустойчива к гидратации, что приводит к раскрытию диазепинового кольца. После этого этиламин расщепляется или кольцо снова замыкается, что приводит к образованию других структур.
Синтез
[ редактировать ]Одним из логических способов синтеза адиназолама является реакция предшественников бензодиазепина. Один путь, по которому пошли Hester et al. начинается с 7-хлор-2-гидразинил-5-фенил-3H-бензо[e][1,4]диазепина. Сначала N -фталимидоил-β-аланин образуется in situ из β-аланина с фталевым ангидридом. Раствор охлаждают и обрабатывают карбонилдиимидазолом. Затем к раствору добавляют 7-хлор-2-гидразинил-5-фенил-3Н-бензо[е][1,4]диазепин, который оставляют реагировать при комнатной температуре. на 18 часов. После процедуры получали сольват этилацетата, в результате чего получали 2-(2-(8-хлор-6-фенил-4H-бензо[f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4] ]диазепин-1-ил)этил)изоиндолин-1,3-дион. Последующая обработка 2-(2-(8-хлор-6-фенил-4H-бензо[f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-1-ил)этила )изоиндолин-1,3-диона раствором 88% муравьиной кислоты и 37% водн. формальдегид (3:2 моль/моль) при 100 °C в течение 1 ч в атмосфере азота привел к образованию 2-(2-(4-(2-бензоил-4-хлорфенил)-5-(диметиламино)метил)-4H -1,2,4-триазол-3-ил)этил)изоиндолин-1,3-дион. На этом этапе диазепиновое кольцо расщепляется и фталат переносится. На последнем этапе диазепиновое кольцо снова образуется с использованием гидразингидрата при 70°С в течение 1 часа 30 минут в атмосфере азота с образованием адиназолама. [7]
Другой путь синтеза адиназолама - через эстазолам, как показал Gall et al. В ходе синтеза бис(диметиламино)метан растворяют в ДМФ и охлаждают до 0°С. Затем раствор обрабатывают ацетилхлоридом в ДМФ с образованием хлорида диметил(метилен)аммония. K 2 CO 3 Затем к раствору добавляют с последующим раствором эстазолама в ДМФ. Затем смесь нагревают до 60°С в течение 3 часов, в результате чего после обработки образуется адиназолам. [8]
Использование и цель
[ редактировать ] | Этот раздел нуждается в дополнительных цитатах для проверки . ( Март 2024 г. ) |
Адиназолам в основном используется из-за его анксиолитических свойств. Как упоминалось во введении и будет дополнительно объяснено в разделе «Молекулярный механизм действия», адиназолам является производным бензодиазепина, он действует на рецепторы ГАМК в центральной нервной системе, способствуя ингибирующему действию ГАМК. Это приводит к успокаивающему эффекту, что делает его пригодным для лечения тревожных расстройств, панических расстройств, а также в качестве антидепрессанта. [9]
В статье Амстердама и др. [10] В исследовании приняли участие 43 амбулаторных пациента, отвечающих исследовательским диагностическим критериям большой депрессии. Они были рандомизированы для получения адиназолама или имипрамина. Дозировки лекарств корректировались в зависимости от переносимости и потребностей, с еженедельными клиническими оценками и оценками с использованием различных шкал.
Было обнаружено, что адиназолам столь же эффективен, как имипрамин, при лечении большой депрессии и аналогичен эффективности при меланхолической депрессии. У адиназолама были некоторые побочные эффекты, такие как сонливость/седативный эффект, сухость во рту, запор, помутнение зрения, тошнота/рвота/диарея, нервозность и головные боли. Однако все они показали меньше побочных эффектов, чем имипрамин, за исключением сонливости/седации. Исследование предполагает, что адиназолам может быть многообещающей альтернативой с потенциальными терапевтическими преимуществами, но необходимы дальнейшие исследования для уточнения его клинического профиля и безопасности.
Доступность
[ редактировать ]Адиназолам был разработан и испытан как антидепрессант в 1980-х и 1990-х годах, но после периода первоначальной оценки количество исследований и испытаний сократилось. Доступна ограниченная информация относительно дальнейшего изучения его фармацевтических свойств. Отказ FDA от адиназолама в 1990-х годах привел к его исключению из основного медицинского применения.
После этого отказа адиназолам вновь появился на рынке примерно в 2015 году и стал использоваться в качестве дизайнерского препарата. Это изменение статуса и функции поднимает вопросы о его применении в немедицинском контексте. Дизайнерские лекарства часто представляют проблемы для регулирующих органов из-за их измененного химического состава и склонности к неправильному использованию.
Побочные эффекты
[ редактировать ]При использовании адиназолама люди могут испытывать различные побочные эффекты, как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. Первоначально распространенные побочные эффекты в краткосрочной перспективе могут включать сонливость, седативный эффект и легкие когнитивные нарушения. [10] [11]
Передозировка может включать мышечную слабость , атаксию , дизартрию и, особенно у детей, парадоксальное возбуждение, а также снижение рефлексов, спутанность сознания и кому в более тяжелых случаях. [12]
Исследование на людях, сравнивающее субъективные эффекты и потенциал злоупотребления адиназоламом (30 мг и 50 мг) с диазепамом , лоразепамом и плацебо, показало, что адиназолам вызывает наибольшую «психическую и физическую седацию» и наибольшие «психические неприятности». [13]
В долгосрочной перспективе длительное применение адиназолама может привести к развитию толерантности, когда для достижения того же терапевтического эффекта требуются более высокие дозы. Следовательно, увеличение доз может повысить риск побочных эффектов и потенциальных осложнений. Длительное использование адиназолама также несет в себе возможность возникновения зависимости, когда люди могут стать психологически и физически зависимыми от препарата для управления симптомами тревоги. [14] [15] Зависимость создает серьезные проблемы, поскольку быстрое снижение дозы может вызвать симптомы абстиненции, начиная от рикошетной тревоги и бессонницы и заканчивая более серьезными проявлениями, такими как судороги. Кроме того, длительное применение адиназолама может способствовать когнитивным нарушениям, влияя на память, концентрацию и общую когнитивную функцию. [16] [11]
Фармакодинамика и фармакокинетика
[ редактировать ]Адиназолам является пролекарством метаболита N-деметиладиназолама (НДМАД), поскольку он является основным активным метаболитом у человека. [17] Однако адиназолам и другие его метаболиты ди-N-деметиладиназолам, ⍺-гидроксиалпразолам и эстразолам сами по себе являются активными соединениями. [17] Они действуют на центральную нервную систему (ЦНС), положительно аллостерически связываясь с (центральными) бензодиазепиновыми рецепторами (BzR), которые являются подгруппой ГАМК А. рецептора [9] [18] [19] Адиназолам обладает высоким сродством к рецептору ГАМК А , однако его метаболиты в 20–40 раз более эффективно ингибируют связывание ГАМК А. 3 H]флунитразепам (использованная радиоактивная метка). [17]
Рецептор (ГАМК) А реагирует на высвобождение γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), которая является основным тормозным нейромедиатором в головном мозге и играет важную роль в модуляции активности нейронов. [9] Рецептор ГАМК А представляет собой белковый комплекс, расположенный в синапсах; этот белок представляет собой лиганд-управляемый ионный канал (ионотропный рецептор), который проводит ионы хлора через мембраны нейрональных клеток. [9] Комплекс состоит из пяти субъединиц: двух ⍺, двух β и одной γ. ГАМК связывается с границей раздела субъединиц ⍺ и β (2 места связывания), тогда как бензодиазепины связываются с границей раздела субъединиц ⍺ и γ, однако связывание бензодиазепина возможно только при наличии остатка гистидина в разновидности ⍺ ⍺ 1 , ⍺ 2 , ⍺ 3 и ⍺ 5 , которые называются бензодиазепиновыми рецепторами. [9] [20] Связывание адиназолама или других бензодиазепинов действует как агонист, вызывая конформационные изменения бензодиазепинового рецептора, которые увеличивают сродство к ГАМК, в свою очередь снижая активность нейронов. Это снижение активности нейронов объясняет наблюдаемые клинические эффекты. Различные фармакологические свойства бензодиазепинов можно объяснить разнообразием ⍺-субъединиц. Субъединица ⍺ 1 необходима для седативного, антероградного амнестического и противосудорожного действия; субъединицы ⍺ 2 для анксиолитического действия и миорелаксирующего действия опосредуются рецепторами ГАМК А, содержащими ⍺ 2 , ⍺ 3 и ⍺ 5 субъединицы. [20]
Запуск нейрона происходит, когда его мембранный потенциал, отрицательный в состоянии покоя, увеличивается или деполяризуется до тех пор, пока не будет достигнут порог или потенциал действия. Когда этот потенциал достигается, открывается потенциалзависимый натриевый канал, позволяя натрию проникать в клетку. Связывание ГАМК с рецептором ГАМК-А предотвращает это, позволяя ионам хлора проникать в клетку, уменьшая или поляризуя мембранный потенциал. [21] [22] Связывание адиназолама или других бензодиазепинов увеличивает приток ионов хлорида и, следовательно, увеличивает поляризацию мембранного потенциала. [9] [18] [19]
Метаболизм
[ редактировать ]за август 1984 года сообщалось о наличии у адиназолама активных метаболитов В августовском выпуске журнала «Фармация и фармакология» . [17] Основным метаболитом является N -десметиладиназолам. [23] NDMAD имеет примерно в 25 раз более высокое сродство к бензодиазепиновым рецепторам по сравнению с его предшественником, что объясняет бензодиазепиноподобные эффекты после перорального приема. [1] Множественное N -деалкилирование приводит к удалению диметиламинометильной боковой цепи, что приводит к разнице в его эффективности. [23] Двумя другими метаболитами являются альфа-гидроксиалпразолам и эстазолам . [24] В августовском номере того же журнала за 1986 год Сети, Фрэнсис и Дэй сообщили, что проадифен ингибирует образование N-десметиладиназолама. [25]
Адиназолам после приема внутрь метаболизируется преимущественно путем N-деалкилирования печеночным и кишечным путями. Адиназолам может подвергаться кишечной и печеночной конверсии в свой активный метаболит после перорального приема, поскольку этот препарат является субстратом CYP3A4, хотя кишечный метаболизм играет значительную роль перед метаболизмом в печени. CYP3A4 — это фермент кишечника и печени, который играет решающую роль в метаболизме лекарств. Поэтому изучение пути кишечного метаболизма адиназолама также важно для понимания общей фармакологии этого вещества. [2] [6] [24] [26]
Согласно нескольким исследованиям, основными метаболитами адиназолама, также известными как метаболиты фазы 1, которые включают окислительные реакции, катализируемые ферментами цитохрома P450, такими как CYP3A4, являются моно-N-десметиладиназолам (активный метаболит) и (N,N-ди)десметиладиназолам. Моно-N-десметиладиназолам образуется в результате трансформации адиназолама, при которой метильная группа, присоединенная к азоту, удаляется путем N-деалкилирования, и этот активный метаболит далее метаболизируется до десметиладиназолама, где другая метильная группа удаляется и заменяется атомом водорода. Дезаминирование десметиладиназолама приводит к образованию промежуточного метаболита, который подвергается альфа-гидроксилированию с образованием альфа-гидрокси-алпразолама или расщеплению боковой цепи с образованием эстазолама, который является второстепенным метаболитом. [2] [24] [26] [27] [6] [17] [28] Метаболизм адиназолама и его метаболитов.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б FR 2248050 , "4,5-дигидро-4h-s-триазоло(4,3-а)(1,4)бензодиазепины - депрессанты ЦНС, противосудорожные, антиагрессивные и соматические рефлекторные средства", выданный 21 января 1977 г., передана Ciba-Geigy AG и Novartis AG.
- ^ Перейти обратно: а б с Венкатакришнан К., фон Мольтке Л.Л., Дуан С.С., Флейшакер Дж.К., Шадер Р.И., Гринблатт DJ (март 1998 г.). «Кинетическая характеристика и идентификация ферментов, ответственных за печеночную биотрансформацию адиназолама и N-десметиладиназолама у человека» . Журнал фармации и фармакологии . 50 (3): 265–274. дои : 10.1111/j.2042-7158.1998.tb06859.x . ПМИД 9600717 . S2CID 33656240 .
- ^ Даннер Д., Майерс Дж., Хан А., Эйвери Д., Ишики Д., Пайк Р. (июнь 1987 г.). «Адиназолам - новый антидепрессант: результаты плацебо-контролируемого двойного слепого исследования у амбулаторных пациентов с большой депрессией». Журнал клинической психофармакологии . 7 (3): 170–172. дои : 10.1097/00004714-198706000-00010 . ПМИД 3298327 .
- ^ Лахти Р.А., Сети В.Х., Барсун С., Хестер Дж.Б. (ноябрь 1983 г.). «Фармакологический профиль антидепрессанта адиназолама, триазолобензодиазепина». Нейрофармакология . 22 (11): 1277–1282. дои : 10.1016/0028-3908(83)90200-9 . ПМИД 6320036 . S2CID 667962 .
- ^ «Премия Discovers 2004» (PDF) . Специальные публикации . Фармацевтические исследования и производители Америки. Апрель 2004. с. 39. Архивировано из оригинала (PDF) 24 августа 2006 года . Проверено 18 августа 2006 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Моосманн Б., Бизель П., Франц Ф., Хуппертц Л.М., Аувартер В. (ноябрь 2016 г.). «Характеристика и микросомальный метаболизм дизайнерских бензодиазепинов in vitro в фазе I - обновленная версия, включающая адиназолам, клонипразепам, фоназепам, 3-гидроксифеназепам, метизолам и нитразолам». Журнал масс-спектрометрии . 51 (11): 1080–1089. Бибкод : 2016JMSp...51.1080M . дои : 10.1002/jms.3840 . ПМИД 27535017 .
- ^ Хестер Дж.Б., Рудзик А.Д., ФонВойгтландер П.Ф. (апрель 1980 г.). «1-(Аминоалкил)-6-арил-4-Hs-триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепины с противотревожным и антидепрессивным действием». Журнал медицинской химии . 23 (4): 392–402. дои : 10.1021/jm00178a009 . ПМИД 6103958 .
- ^ Галл М., Камдар Б.В., Липтон М.Ф., Чидестер К.Г., Дюшан DJ (ноябрь 1988 г.). «Реакции Манниха гетероциклов с хлоридом диметил(метилен)аммония: одностадийное превращение эстазолама в адиназолам с высоким выходом» . Журнал гетероциклической химии . 25 (6): 1649–1661. дои : 10.1002/jhet.5570250610 . ISSN 0022-152X .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Симан П. (март 2009 г.). «Глутаматные и дофаминовые компоненты при шизофрении» . Журнал психиатрии и неврологии . 34 (2): 143–149. doi : 10.4103/0973-1229.58825 (неактивен 25 апреля 2024 г.). ПМК 3043325 .
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на апрель 2024 г. ( ссылка ) - ^ Перейти обратно: а б Амстердам Дж.Д., Каплан М., Поттер Л., Блум Л., Рикельс К. (апрель 1986 г.). «Адиназолам, новый триазолобензодиазепин, и имипрамин в лечении большого депрессивного расстройства». Психофармакология . 88 (4): 484–488. дои : 10.1007/BF00178511 . ПМИД 3085137 .
- ^ Перейти обратно: а б Линнойла М., Стэплтон Дж.М., Листер Р., Мосс Х., Лейн Э., Грейнджер А. и др. (апрель 1990 г.). «Влияние адиназолама и диазепама отдельно и в сочетании с этанолом на психомоторные и когнитивные функции, а также на реактивность вегетативной нервной системы у здоровых добровольцев». Европейский журнал клинической фармакологии . 38 (4): 371–377. дои : 10.1007/BF00315578 . ПМИД 2344860 .
- ^ «Адиназолам» . ДругБанк.
- ^ Бёрд М., Кац Д., Орзак М., Фридман Л., Дессен Е., Бик Б. и др. (1987). «Потенциал злоупотребления адиназоламом: сравнение с диазепамом, лоразепамом и плацебо» (PDF) . Исследовательская монография NIDA № 81. Архивировано из оригинала (PDF) 22 декабря 2016 г. Проверено 17 декабря 2015 г.
- ^ Брунетти П., Джорджетти Р., Тальябраччи А., Уестис М.А., Бусардо Ф.П. (июнь 2021 г.). «Дизайнерские бензодиазепины: обзор токсикологии и рисков для здоровья населения» . Фармацевтика . 14 (6): 560. дои : 10.3390/ph14060560 . ПМЦ 8230725 . ПМИД 34208284 .
- ^ Оуэн РТ, Тайрер П. (апрель 1983 г.). «Бензодиазепиновая зависимость. Обзор доказательств». Наркотики . 25 (4): 385–398. дои : 10.2165/00003495-198325040-00003 . ПМИД 6133736 .
- ^ Стюарт С.А. (2005). «Влияние бензодиазепинов на познание» . Журнал клинической психиатрии . 66 (Приложение 2): 9–13. ПМИД 15762814 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Сети В.Х., Коллинз Р.Дж., Дэниелс Э.Г. (август 1984 г.). «Определение биологической активности адиназолама и его метаболитов». Журнал фармации и фармакологии . 36 (8): 546–548. дои : 10.1111/j.2042-7158.1984.tb04449.x . ПМИД 6148400 . S2CID 21094654 .
- ^ Перейти обратно: а б Тамама К., Линч М.Дж. (2019). «Новые наркотики, вызывающие злоупотребление». В Надер М.А., Херд Ю.Л. (ред.). Расстройства, вызванные употреблением психоактивных веществ . Справочник по экспериментальной фармакологии. Том. 258. Чам: Международное издательство Springer. стр. 463–502. дои : 10.1007/164_2019_260 . ISBN 978-3-030-33678-3 . ПМИД 31595417 .
- ^ Перейти обратно: а б Хейхо Б., Ли-Дэйви Дж. (июль 2018 г.). «Борьба со злоупотреблением бензодиазепинами» . БМЖ . 362 :к3208. дои : 10.1136/bmj.k3208 . ПМК 6065205 . ПМИД 30054270 .
- ^ Перейти обратно: а б Тан КР, Рудольф У, Люшер С (апрель 2011 г.). «Подсел на бензодиазепины: подтипы рецепторов ГАМКА и зависимость» . Тенденции в нейронауках . 34 (4): 188–197. дои : 10.1016/j.tins.2011.01.004 . ПМК 4020178 . ПМИД 21353710 .
- ^ Бен-Ари Ю., Хазипов Р., Лейнекугель Х., Кайлард О., Гайарса Дж.Л. (ноябрь 1997 г.). «рецепторы GABAA, NMDA и AMPA: «семья из трех человек», регулируемая развитием ». Тенденции в нейронауках . 20 (11): 523–529. дои : 10.1016/S0166-2236(97)01147-8 . ПМИД 9364667 .
- ^ Такето М., Ёсиока Т. (март 2000 г.). «Изменение в развитии тока, опосредованного рецептором ГАМК (А), в гиппокампе крысы». Нейронаука . 96 (3): 507–514. дои : 10.1016/s0306-4522(99)00574-6 . ПМИД 10717431 .
- ^ Перейти обратно: а б Пэн Г.В. (август 1984 г.). «Анализ адиназолама в плазме методом жидкостной хроматографии». Журнал фармацевтических наук . 73 (8): 1173–1175. дои : 10.1002/jps.2600730840 . ПМИД 6491930 .
- ^ Перейти обратно: а б с Фрейзер А.Д., Иснер А.Ф., Брайан В. (ноябрь – декабрь 1993 г.). «Мочевой скрининг на адиназолам и его основные метаболиты с помощью анализов Emit dau и FPIA на бензодиазепин с подтверждением с помощью ВЭЖХ». Журнал аналитической токсикологии . 17 (7): 427–431. дои : 10.1093/jat/17.7.427 . ПМИД 8309217 .
- ^ Сети В.Х., Фрэнсис Дж.В., Дэй Дж.С. (август 1986 г.). «Влияние проадифена на метаболизм адиназолама». Журнал фармации и фармакологии . 38 (8): 631–632. дои : 10.1111/j.2042-7158.1986.tb03099.x . ПМИД 2876087 . S2CID 9394686 .
- ^ Перейти обратно: а б Флейшейкер Дж.К., Филлипс Дж.П., Смит Т.К., Смит Р.Б. (май 1989 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика многократных доз адиназолама у пожилых людей». Фармацевтические исследования . 6 (5): 379–386. дои : 10.1023/А:1015975214070 . ПМИД 2748528 .
- ^ Аджир К., Смит М., Лин К.М., Флейшакер Дж.К., Чемберс Дж.Х., Андерсон Д. и др. (февраль 1997 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика адиназолама: многоэтнические сравнения». Психофармакология . 129 (3): 265–270. дои : 10.1007/s002130050189 . ПМИД 9084065 .
- ^ У Д, Фу Л (декабрь 2023 г.). «Последние открытия и достижения в обнаружении дизайнерских бензодиазепинов: краткий обзор» . Архив За Хигиену Рады и Токсикологии . 74 (4): 224–231. дои : 10.2478/aiht-2023-74-3771 . ПМЦ 10750316 . ПМИД 38146763 .