Пагоклон
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C23H22ClN3OC23H22ClN3O2 |
| Молярная масса | 407.90 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Пагоклон — это анксиолитическое средство из семейства циклопирролонов , родственное более известным препаратам, таким как снотворное средство зопиклон . Он был синтезирован французской командой, работающей на Rhone-Poulenc & Rorer SA. [1] Пагоклон принадлежит к классу небензодиазепинов , которые оказывают такое же действие, как и более старая группа бензодиазепинов , но имеют совершенно другую химическую структуру . Он никогда не был коммерциализирован.
Он связывается с примерно эквивалентным высоким сродством (0,7–9,1 нМ) с сайтом связывания бензодиазепина человеческих ГАМК А, рецепторов α1, α2, α3 или α5 содержащим субъединицы . Это частичный агонист α1-, α2- и α5-содержащих ГАМКА-рецепторов и полный агонист рецепторов, содержащих субъединицу α3. У крыс 5'-гидроксипагоклон был идентифицирован как основной метаболит . Этот метаболит обладает значительно большей эффективностью в отношении подтипа α1, чем исходное соединение, и было показано, что он обладает значительной анксиолитической активностью и вызывает седативный эффект. [2] [3] В отличие от зопиклона, пагоклон оказывает анксиолитическое действие с небольшим седативным или амнестическим действием в низких дозах (от 0,3 до 1,2 мг в день). [4]
Фармаколог Дэвид Натт предложил пагоклон в качестве возможной основы для создания лучшего социального наркотика, поскольку он оказывает положительное воздействие алкоголя , такое как расслабление и общительность, но не вызывает при этом отрицательных эффектов, таких как агрессия, амнезия , тошнота , потеря сознания. координации и повреждении печени. Его эффект можно быстро обратить вспять действием флумазенила , который уже используется в качестве антидота при передозировке бензодиазепинов . [5] Натт опубликовал исследования [6] высоко оценив потенциал пагоклона, который финансировала компания Indevus, которая искала финансирование для возможного производства соединения. Долгосрочная безопасность пагоклона не оценивалась. Потенциал злоупотребления пагоклоном оценивается как аналогичный или немного меньший, чем у диазепама , и также ожидается, что он будет несколько безопаснее из-за его относительно более слабого седативного действия. [7] но разработка пагоклона в качестве коммерческого препарата по-прежнему маловероятна из-за опасений по поводу злоупотребления им. [ нужна ссылка ]
Пагоклон был опробован как препарат для улучшения заикающихся . беглости речи [8] но исследования по этому применению были прекращены из-за неутешительных результатов клинических испытаний фазы II.
Синтез
[ редактировать ]Пагоклон и пазинаклон содержат структурный мотив изоиндолона.
Реакция фталевого ангидрида [85-44-9] (1) с 2-амино-7-хлор-1,8- нафтиридином [15944-33-9] (2) приводит к соответствующему фталимиду. Селективное восстановление одной из имидных карбонильных групп дает соответствующий спирт 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-гидроксиизоиндолин-1-он [55112-38-4] (3). Реакция с карбанионом из этил-5-метил-3-оксогексаноата [57689-16-4] (4) приводит к образованию продукта замещения гидроксильной группы; «Это тоже может происходить через акрилат, полученный в результате альдольной реакции идиального раскрытого кольца». Продуктом этого этапа является этил 2-[2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил]-6-метил-3-оксогептаноат, PC9891305 (5).
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ US 5498716 , David-Comte MT, Roussel G, «2-аминопроизводное нафтиридина, его получение и применение», выданный 12 марта 1996 г., передан компании Rhone Poulenc Rorer SA.
- ^ Атак Дж.Р., Пайк А., Маршалл Дж., Стэнли Дж., Линкольн Р., Кук С.М. и др. (май 2006 г.). «Свойства пагоклона in vivo у крыс, скорее всего, опосредованы 5'-гидрокси пагоклоном». Нейрофармакология . 50 (6): 677–689. doi : 10.1016/j.neuropharm.2005.11.014 . ПМИД 16430927 . S2CID 12090552 .
- ^ Атак-младший (май 2005 г.). «Сайт связывания бензодиазепина рецепторов ГАМК (А) как мишень для разработки новых анксиолитиков». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 14 (5): 601–618. дои : 10.1517/13543784.14.5.601 . ПМИД 15926867 . S2CID 22793644 .
- ^ Атак-младший (август 2003 г.). «Анксиоселективные соединения, действующие на сайт связывания бензодиазепина с рецептором ГАМК (А)». Текущие цели по борьбе с наркотиками. ЦНС и неврологические расстройства . 2 (4): 213–232. дои : 10.2174/1568007033482841 . ПМИД 12871032 .
- ^ Натт DJ (май 2006 г.). «Альтернативы алкоголю - цель психофармакологии?». Журнал психофармакологии . 20 (3): 318–320. дои : 10.1177/0269881106063042 . ПМИД 16574703 . S2CID 44290147 .
- ^ Лингфорд-Хьюз А. , Уилсон С.Дж., Фини А., Грасби П.Г., Натт DJ (август 2005 г.). «Исследование, подтверждающее концепцию с использованием ПЭТ [11C] флумазенила, чтобы продемонстрировать, что пагоклон является частичным агонистом». Психофармакология . 180 (4): 789–791. дои : 10.1007/s00213-005-0060-1 . ПМИД 15986186 . S2CID 35569523 .
- ^ де Вит Х., Вичини Л., Хейг Г.М., Хант Т., Фельтнер Д. (июнь 2006 г.). «Оценка потенциала злоупотребления пагоклоном, частичным агонистом ГАМКА». Журнал клинической психофармакологии . 26 (3): 268–73. дои : 10.1097/01.jcp.0000218983.61683.96 . ПМИД 16702891 . S2CID 33351598 .
- ^ Магуайр Г., Франклин Д., Ватакис Н.Г., Моргенштерн Е., Денко Т., Ярусс Дж.С. и др. (февраль 2010 г.). «Исследовательское рандомизированное клиническое исследование пагоклона при стойком заикании в развитии: исследование пагоклона при стойком заикании в развитии». Журнал клинической психофармакологии . 30 (1): 48–56. doi : 10.1097/jcp.0b013e3181caebbe . ПМИД 20075648 . S2CID 29633149 .