Бензодиазепин

«Бензо» перенаправляется сюда. Чтобы узнать о других значениях, см. Бензо (значения) .

Бензодиазепины
Класс препарата
Структурная формула бензодиазепинов.
Идентификаторы классов
Использовать	Тревожные расстройства , судороги , мышечные спазмы , паническое расстройство.
код АТС	N05BA
Способ действия	ГАМК А- рецептор
Клинические данные
ВебМД	MedicineNet   Список рецептов
Внешние ссылки
МеШ	D001569
Юридический статус
В Викиданных

Бензодиазепины ( BZD , BDZ , BZs ), в просторечии называемые « бензо », представляют собой класс депрессантов , основная химическая структура которых представляет собой слияние бензольного кольца и диазепинового кольца. Их назначают для лечения таких состояний, как тревожные расстройства , бессонница и судороги . Первый бензодиазепин, хлордиазепоксид (Либриум), был случайно открыт Лео Штернбахом в 1955 году и стал доступен в 1960 году компанией Хоффманн-Ла Рош был разработан диазепам (валиум). , после чего три года спустя, в 1963 году, К 1977 году бензодиазепины были наиболее часто назначаемыми лекарствами во всем мире; внедрение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), среди других факторов, снизило частоту назначений, но они по-прежнему часто используются во всем мире.

Бензодиазепины являются депрессантами , которые усиливают действие нейромедиатора гамма -аминомасляной кислоты (ГАМК) на ГАМК _А рецептор , что приводит к седативным , снотворным ( вызывают сон ), анксиолитическим (противотревожным), противосудорожным и миорелаксирующим свойствам. Высокие дозы многих бензодиазепинов короткого действия также могут вызывать антероградную амнезию и диссоциацию . Эти свойства делают бензодиазепины полезными при лечении тревоги , панического расстройства , бессонницы , возбуждения , судорог , мышечных спазмов , отмены алкоголя , а также в качестве премедикации перед медицинскими или стоматологическими процедурами. Бензодиазепины делятся на короткое, среднее и длительное действие. Для лечения бессонницы предпочтительны бензодиазепины короткого и среднего действия; Для лечения тревоги рекомендуются бензодиазепины длительного действия.

Бензодиазепины обычно считаются безопасными и эффективными при кратковременном применении в течение двух-четырех недель. хотя могут возникнуть когнитивные нарушения и парадоксальные эффекты , такие как агрессия или поведенческая расторможенность . По данным правительства Виктории (Австралия) Департамента здравоохранения , длительное употребление может вызвать «нарушение мышления или потерю памяти, тревогу и депрессию, раздражительность, паранойю, агрессию и т. д.». У меньшинства людей после приема бензодиазепинов наблюдаются парадоксальные реакции , такие как усиление возбуждения или паники.

Бензодиазепины связаны с повышенным риском самоубийства из-за агрессии, импульсивности и негативных эффектов отмены. Длительное использование является спорным из-за опасений по поводу снижения эффективности , физической зависимости , синдрома отмены бензодиазепинов и повышенного риска деменции и рака . Пожилые люди подвергаются повышенному риску как краткосрочных, так и долгосрочных побочных эффектов . и в результате все бензодиазепины занесены в Список неподходящих лекарств для пожилых людей. Существуют разногласия относительно безопасности бензодиазепинов во время беременности. Хотя они не являются серьезными тератогенами , остается неясным, вызывают ли они расщелину неба у небольшого числа детей и возникают ли нейроповеденческие эффекты в результате пренатального воздействия; известно, что они вызывают синдром отмены у новорожденного .

При передозировке бензодиазепины могут вызвать опасную глубокую потерю сознания , но они менее токсичны, чем их предшественники, барбитураты , и смерть редко наступает, когда бензодиазепины являются единственным принимаемым препаратом. В сочетании с другими центральной нервной системы (ЦНС) депрессантами , такими как алкоголь и опиоиды , значительно возрастает вероятность токсичности и смертельной передозировки. Бензодиазепины обычно используются в рекреационных целях , а также часто принимаются в сочетании с другими веществами, вызывающими привыкание, и находятся под контролем . в большинстве стран

Медицинское использование

Смотрите также: Список бензодиазепинов

Мидазолам 1 и 5 мг/мл для инъекций (Канада)

Бензодиазепины обладают психолептическим , седативным , снотворным , анксиолитическим , противосудорожным, миорелаксирующим и амнестическим действием. которые полезны при различных показаниях, таких как алкогольная зависимость , судороги , тревожные расстройства , паника , возбуждение и бессонница. Большинство из них вводятся перорально; однако их также можно вводить внутривенно , внутримышечно или ректально . В целом бензодиазепины хорошо переносятся и являются безопасными и эффективными препаратами в краткосрочной перспективе для широкого спектра состояний. К их воздействию может развиться толерантность, а также существует риск возникновения зависимости , а после прекращения приема может возникнуть синдром отмены. Эти факторы в сочетании с другими возможными вторичными эффектами после длительного применения, такими как психомоторные, когнитивные нарушения или нарушения памяти, ограничивают их долгосрочное применение. Последствия длительного или неправильного использования включают тенденцию вызывать или ухудшать когнитивный дефицит , депрессию и тревогу. Колледж врачей и хирургов Британской Колумбии рекомендует прекратить использование бензодиазепинов лицам, принимающим опиоиды, и тем, кто употребляет их в течение длительного времени. Бензодиазепины могут иметь серьезные неблагоприятные последствия для здоровья, и эти данные подтверждают клинические и нормативные усилия по сокращению их использования, особенно в сочетании с агонистами небензодиазепиновых рецепторов.

Паническое расстройство

Дополнительная информация: Паническое расстройство.

Из-за своей эффективности, переносимости и быстрого начала анксиолитического действия бензодиазепины часто используются для лечения тревоги, связанной с паническим расстройством . Однако среди экспертных организаций существуют разногласия относительно длительного использования бензодиазепинов при паническом расстройстве. Мнения варьируются от тех, кто придерживается бензодиазепинов, которые не эффективны в долгосрочной перспективе. и должен быть зарезервирован для случаев, устойчивых к лечению. для тех, кто придерживается их мнения, в долгосрочной перспективе они так же эффективны, как и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Рекомендации Американской психиатрической ассоциации (APA), опубликованные в январе 2009 г., Обратите внимание, что в целом бензодиазепины хорошо переносятся, и их использование для начального лечения панического расстройства убедительно подтверждается многочисленными контролируемыми исследованиями. APA заявляет, что нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать какой-либо из известных методов лечения панического расстройства перед другим. Выбор лечения между бензодиазепинами, СИОЗС, ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), трициклическими антидепрессантами и психотерапией должен основываться на анамнезе пациента, предпочтениях и других индивидуальных характеристиках. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, вероятно, будут лучшим выбором фармакотерапии для многих пациентов с паническим расстройством, но бензодиазепины также часто используются, и некоторые исследования показывают, что эти препараты по-прежнему используются чаще, чем СИОЗС. Одним из преимуществ бензодиазепинов является то, что они облегчают симптомы тревоги гораздо быстрее, чем антидепрессанты, и поэтому их можно отдать предпочтение пациентам, для которых критически важен быстрый контроль симптомов. Однако это преимущество нивелируется возможностью разработки бензодиазепиновая зависимость . APA не рекомендует бензодиазепины лицам с симптомами депрессии или недавним расстройством, вызванным употреблением психоактивных веществ . В рекомендациях APA говорится, что, как правило, фармакотерапию панического расстройства следует продолжать в течение как минимум года и что клинический опыт подтверждает продолжение лечения бензодиазепинами для предотвращения рецидива. Хотя были высказаны серьезные опасения по поводу толерантности к бензодиазепинам и синдрома отмены, доказательств значительного повышения дозы у пациентов, длительно принимающих бензодиазепины, нет. Для многих таких пациентов стабильные дозы бензодиазепинов сохраняют свою эффективность в течение нескольких лет.

Рекомендации, выпущенные Национальным институтом здравоохранения и клинического мастерства Великобритании (NICE), провели систематический обзор с использованием другой методологии и пришли к другому выводу. Они поставили под сомнение точность исследований, которые не были плацебо-контролируемыми. И, основываясь на результатах плацебо-контролируемых исследований , они не рекомендуют использовать бензодиазепины дольше двух-четырех недель, поскольку толерантность и физическая зависимость развиваются быстро, а симптомы абстиненции, включая тревогу возврата, возникают после шести или более недель использования. Тем не менее, бензодиазепины по-прежнему назначают для длительного лечения тревожных расстройств , хотя специфические антидепрессанты и психологические методы лечения рекомендуются в качестве вариантов лечения первой линии , а противосудорожный препарат прегабалин показан в качестве лечения второй или третьей линии и подходит для длительного лечения. использование термина. NICE заявил, что долгосрочное использование бензодиазепинов при паническом расстройстве с агорафобией или без нее является нелицензированным показанием, не имеет долгосрочной эффективности и, следовательно, не рекомендуется клиническими рекомендациями. Психологические методы лечения, такие как когнитивно-поведенческая терапия, рекомендуются в качестве терапии первой линии при паническом расстройстве; Было обнаружено, что использование бензодиазепинов мешает терапевтическому эффекту от этих методов лечения.

Бензодиазепины обычно назначают перорально; однако очень редко лоразепам или диазепам можно вводить внутривенно для лечения приступов паники .

Генерализованное тревожное расстройство

Дополнительная информация: Генерализованное тревожное расстройство.

Бензодиазепины обладают высокой эффективностью при краткосрочном лечении генерализованного тревожного расстройства (ГТР), но не показали эффективности в обеспечении общего долгосрочного улучшения. По данным Национального института здравоохранения и клинического мастерства (NICE), при необходимости бензодиазепины можно использовать для немедленного лечения ГТР. Однако их обычно не следует принимать дольше 2–4 недель. Единственные лекарства, которые NICE рекомендует для долгосрочного лечения ГТР, — это антидепрессанты.

Аналогичным образом, Канадская психиатрическая ассоциация (CPA) рекомендует бензодиазепины алпразолам , бромазепам , лоразепам и диазепам только в качестве препарата второй линии, если лечение двумя разными антидепрессантами оказалось безуспешным. Хотя бензодиазепины являются препаратами второго ряда, их можно использовать в течение ограниченного времени для облегчения сильной тревоги и возбуждения. В рекомендациях CPA отмечается, что через 4–6 недель эффект бензодиазепинов может снизиться до уровня плацебо и что бензодиазепины менее эффективны, чем антидепрессанты, в облегчении жвачного беспокойства , основного симптома ГТР. Однако в некоторых случаях может быть оправдано длительное лечение бензодиазепинами в качестве дополнения к антидепрессантам.

Обзор 2015 года показал больший эффект от лекарств, чем от разговорной терапии. Полезные препараты включают ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина , бензодиазепины и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина .

Беспокойство

Дополнительная информация: Паническая атака.

Бензодиазепины иногда используются при лечении острой тревоги , поскольку у большинства людей они приводят к быстрому и заметному облегчению симптомов; однако их не рекомендуется использовать дольше 2–4 недель из-за риска толерантности и зависимости, а также отсутствия долгосрочной эффективности. Что касается бессонницы, их также можно использовать нерегулярно или «по мере необходимости», например, в тех случаях, когда указанная тревога достигает максимума. По сравнению с другими фармакологическими методами лечения бензодиазепины в два раза чаще приводят к рецидиву основного заболевания после прекращения приема. Психологическая терапия и другие фармакологические методы лечения рекомендуются для длительного лечения генерализованного тревожного расстройства. Антидепрессанты имеют более высокие показатели ремиссии и, в целом, безопасны и эффективны в краткосрочной и долгосрочной перспективе.

Бессонница

Дополнительная информация: Бессонница.

Темазепам (Нормисон) таблетки 10 мг

Бензодиазепины могут быть полезны для кратковременного лечения бессонницы . Их использование дольше 2–4 недель не рекомендуется из-за риска развития зависимости. В отчете Комитета по безопасности лекарственных средств рекомендуется, чтобы в тех случаях, когда показано длительное применение бензодиазепинов при бессоннице, лечение должно быть прерывистым, где это возможно. Предпочтительно принимать бензодиазепины с перерывами и в самой низкой эффективной дозе. Они улучшают проблемы, связанные со сном, сокращая время, проведенное в постели перед засыпанием, продлевая время сна и, в целом, уменьшая количество бодрствований. Однако они ухудшают качество сна, увеличивая легкий сон и уменьшая глубокий сон. Другими недостатками снотворных средств, включая бензодиазепины, являются возможная толерантность к их эффектам, рецидивирующая бессонница , снижение медленноволнового сна и период отмены, типичный для рикошетной бессонницы, а также длительный период тревоги и возбуждения.

Список бензодиазепинов, одобренных для лечения бессонницы, довольно схож в большинстве стран, но какие именно бензодиазепины официально обозначены как снотворные средства первой линии, назначаемые для лечения бессонницы, различаются в разных странах. Бензодиазепины длительного действия, такие как нитразепам и диазепам, имеют остаточные эффекты, которые могут сохраняться на следующий день и, как правило, не рекомендуются.

С момента выпуска небензодиазепинов , также известных как z-препараты, в 1992 году из соображений безопасности людям с бессонницей и другими нарушениями сна все чаще прописывали небензодиазепины (2,3% в 1993 году до 13,7% американцев в 2010 году), но реже их назначали. бензодиазепины (от 23,5% в 1993 г. до 10,8% в 2010 г.). Неясно, являются ли новые небензодиазепиновые снотворные (Z-препараты) лучшими, чем бензодиазепины короткого действия. Эффективность этих двух групп препаратов аналогична. По данным Агентства США по исследованиям и качеству здравоохранения , косвенное сравнение показывает, что побочные эффекты от бензодиазепинов могут быть примерно в два раза чаще, чем от небензодиазепинов. Некоторые эксперты предлагают предпочтительно использовать небензодиазепины в качестве первой линии долгосрочного лечения бессонницы. Однако Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства Великобритании не нашел убедительных доказательств в пользу Z-препаратов. Обзор NICE отметил, что Z-препараты короткого действия некорректно сравнивались в клинических исследованиях с бензодиазепинами длительного действия. Испытаний, сравнивающих Z-препараты короткого действия с соответствующими дозами бензодиазепинов короткого действия, не проводилось. Исходя из этого, NICE рекомендовал выбирать снотворное средство исходя из его стоимости и предпочтений пациента.

Пожилым людям не следует использовать бензодиазепины для лечения бессонницы, если другие методы лечения не дали результата. При использовании бензодиазепинов пациенты, лица, осуществляющие за ними уход, и их врач должны обсудить повышенный риск вреда, включая данные, которые показывают, что количество дорожно-транспортных происшествий среди пациентов, управляющих транспортными средствами, вдвое выше, а также падений и переломов бедра у пожилых пациентов.

Судороги

Дополнительная информация: Изъятие.

Длительные судорожные эпилептические припадки требуют неотложной медицинской помощи , которую обычно можно эффективно лечить путем назначения быстродействующих бензодиазепинов, которые являются мощными противосудорожными средствами . В условиях больницы внутривенное введение клоназепама , лоразепама и диазепама препаратами первой линии являются . В обществе внутривенное введение непрактично, поэтому используются ректальный диазепам или буккальный мидазолам , причем предпочтение отдается мидазоламу, поскольку его введение проще и социально приемлемо.

Когда бензодиазепины были впервые представлены, их с энтузиазмом начали использовать для лечения всех форм эпилепсии . Однако сонливость и толерантность становятся проблемами при продолжении использования, и в настоящее время ни один из них не считается препаратом первой линии для долгосрочной терапии эпилепсии. Клобазам широко используется в специализированных клиниках по лечению эпилепсии по всему миру, а клоназепам популярен в Нидерландах, Бельгии и Франции. Клобазам был одобрен для использования в США в 2011 году. В Великобритании и клобазам, и клоназепам являются препаратами второй линии для лечения многих форм эпилепсии. Клобазам также играет полезную роль в очень краткосрочной профилактике приступов и при менструальной эпилепсии . Прекращение приема после длительного применения при эпилепсии требует дополнительной осторожности из-за риска повторных судорог. Поэтому дозу постепенно снижают в течение периода до шести месяцев или дольше.

Отказ от алкоголя

Дополнительная информация: Детоксикация алкоголя.

Хлордиазепоксид является наиболее часто используемым бензодиазепином для детоксикации алкоголя . но диазепам в качестве альтернативы можно использовать . Оба используются для детоксикации людей, которые хотят бросить пить, и назначаются на короткий период времени, чтобы снизить риск развития толерантности и зависимости к самому бензодиазепиновому препарату. Бензодиазепины с более длительным периодом полувыведения делают детоксикацию более переносимой, а опасные (и потенциально смертельные) последствия отмены алкоголя менее вероятны. С другой стороны, бензодиазепины короткого действия могут привести к прорывным судорогам и поэтому не рекомендуются для детоксикации в амбулаторных условиях. Оксазепам и лоразепам часто применяют у пациентов с риском кумуляции препарата, в частности у пожилых людей и больных циррозом печени , поскольку они метаболизируются иначе, чем другие бензодиазепины, посредством конъюгации .

Бензодиазепины являются предпочтительным выбором при лечении синдрома отмены алкоголя , в частности, для профилактики и лечения опасных осложнений в виде судорог и купирования тяжелого делирия . Лоразепам — единственный бензодиазепин с предсказуемой внутримышечной абсорбцией, и он наиболее эффективен для предотвращения и контроля острых судорог.

Другие показания

Бензодиазепины часто назначают при широком спектре состояний:

• Они могут успокаивать пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких , или тех, кто находится в крайне тяжелом состоянии. В этой ситуации следует проявлять осторожность из-за риска угнетения дыхания , и рекомендуется передозировки бензодиазепинами . иметь в наличии средства лечения Также было обнаружено, что они повышают вероятность развития посттравматического стрессового расстройства после того, как людей отключили от аппаратов искусственной вентиляции легких.
• Бензодиазепины показаны для лечения одышки (одышки) при запущенных заболеваниях, особенно когда другие методы лечения не смогли адекватно контролировать симптомы.
• Бензодиазепины эффективны в качестве лекарств, принимаемых за пару часов до операции для облегчения беспокойства. Они также вызывают амнезию , что может быть полезно, поскольку пациенты могут не помнить неприятностей от процедуры. Они также используются у пациентов с дентальной фобией , а также при некоторых офтальмологических процедурах, таких как рефракционная хирургия; хотя такое использование является спорным и рекомендуется только тем, кто очень тревожен. Мидазолам чаще всего назначают для этого применения из-за его сильного седативного действия и быстрого времени восстановления, а также его растворимости в воде, что уменьшает боль при инъекции. Иногда применяют диазепам и лоразепам. Лоразепам обладает особенно выраженными амнестическими свойствами, которые могут сделать его более эффективным, когда желаемым эффектом является амнезия.
• Бензодиазепины хорошо известны своими сильными миорелаксирующими свойствами и могут быть полезны при лечении мышечных спазмов. хотя к их миорелаксантному эффекту часто развивается толерантность. баклофен или тизанидин иногда используются в качестве альтернативы бензодиазепинам. Было обнаружено, что тизанидин имеет лучшую переносимость по сравнению с диазепамом и баклофеном.
• Бензодиазепины также используются для лечения острой паники, вызванной интоксикацией галлюциногенами . Бензодиазепины также используются для успокоения сильно возбужденного человека и при необходимости могут вводиться внутримышечно. Иногда они могут быть эффективны при краткосрочном лечении неотложных психиатрических состояний, таких как острый психоз , например, шизофрения или мания , вызывая быструю транквилизацию и седативный эффект до тех пор, пока не эффект лития или нейролептиков подействует лоразепам (антипсихотических средств). Чаще всего используется , но клоназепам иногда назначают при остром психозе или мании; их долгосрочное использование не рекомендуется из-за риска развития зависимости. Необходимы дальнейшие исследования по изучению использования бензодиазепинов отдельно и в сочетании с антипсихотическими препаратами для лечения острого психоза.
• Клоназепам , бензодиазепин, используется для лечения многих форм парасомнии . Расстройство поведения, связанное с быстрыми движениями глаз, хорошо лечится низкими дозами клоназепама. Синдром беспокойных ног можно лечить с помощью клоназепама в качестве варианта лечения третьей линии, поскольку использование клоназепама все еще находится на стадии исследования.
• Бензодиазепины иногда используются при обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР), хотя обычно они считаются неэффективными при этом показании. Однако эффективность была обнаружена в одном небольшом исследовании. Бензодиазепины можно рассматривать как вариант лечения в случаях, резистентных к лечению.
• Нейролептики обычно являются препаратами первой линии лечения делирия; однако, когда делирий вызван отменой алкоголя или седативных снотворных средств , бензодиазепины являются лечением первой линии.
• Есть некоторые доказательства того, что низкие дозы бензодиазепинов уменьшают побочные эффекты электросудорожной терапии .

Противопоказания

Бензодиазепины требуют особой осторожности при применении у пожилых людей, во время беременности, у детей, у лиц с алкогольной или наркотической зависимостью, а также у лиц с сопутствующими психическими расстройствами .

Из-за миорелаксирующего действия бензодиазепины могут вызывать угнетение дыхания у восприимчивых людей. По этой причине они противопоказаны людям с миастенией , апноэ во сне , бронхитом и ХОБЛ . Требуется осторожность при применении бензодиазепинов у людей с расстройствами личности или умственной отсталостью из-за частых парадоксальных реакций . При большой депрессии они могут спровоцировать суицидальные тенденции. и иногда используются при суицидальной передозировке. Лицам с историей чрезмерного употребления алкоголя или немедицинского применения опиоидов или барбитуратов следует избегать бензодиазепинов, поскольку существует риск опасного для жизни взаимодействия с этими препаратами.

Беременность

Смотрите также: Влияние бензодиазепинов на новорожденных.

В Соединенных Штатах Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов отнесло бензодиазепины к категории D или X, что означает, что был продемонстрирован потенциальный вред для будущего ребенка.

Воздействие бензодиазепинов во время беременности было связано с несколько повышенным (с 0,06 до 0,07%) риском возникновения расщелины неба у новорожденных, что является спорным выводом, поскольку некоторые исследования не обнаруживают связи между бензодиазепинами и расщелиной неба. Их использование будущими матерями незадолго до родов может привести к синдрому вялого ребенка . Новорожденные с этим заболеванием, как правило, страдают гипотонией , гипотермией , вялостью , а также трудностями с дыханием и кормлением. случаи синдрома отмены у новорожденных Были описаны , хронически подвергавшихся воздействию бензодиазепинов внутриутробно . Этот синдром может быть трудно распознать, поскольку он начинается через несколько дней после родов, например, уже через 21 день для хлордиазепоксида. Симптомы включают тремор , гипертонию , гиперрефлексию , гиперактивность и рвоту и могут длиться от трех до шести месяцев. Снижение дозы во время беременности может уменьшить тяжесть заболевания. При использовании во время беременности бензодиазепины с лучшими и продолжительными показателями безопасности, такие как диазепам или хлордиазепоксид , рекомендуются вместо потенциально более вредных бензодиазепинов, таких как темазепам. или триазолам . Использование самой низкой эффективной дозы в течение кратчайшего периода времени сводит к минимуму риски для будущего ребенка.

Пожилые

Польза от бензодиазепинов минимальна, а риск наибольший у пожилых людей. внесло их в список потенциально неподходящих лекарств для пожилых людей Американское гериатрическое общество . Пожилые люди подвергаются повышенному риску зависимости и более чувствительны к побочным эффектам, таким как проблемы с памятью, дневной седативный эффект, нарушение координации движений и повышенный риск дорожно-транспортных происшествий и падений. и повышенный риск переломов бедра . Долгосрочные эффекты бензодиазепинов и бензодиазепиновой зависимости у пожилых людей могут напоминать деменции , депрессии или синдромы тревоги и постепенно ухудшаться с течением времени. Неблагоприятное воздействие на когнитивные способности можно ошибочно принять за последствия старости. Преимущества отмены включают улучшение когнитивных функций, бдительности, подвижности, снижение риска недержания, а также снижение риска падений и переломов. Успех постепенного снижения дозы бензодиазепинов у пожилых людей столь же велик, как и у молодых людей. Бензодиазепины следует назначать пожилым людям только с осторожностью и только на короткий период в низких дозах. У пожилых людей предпочтительны бензодиазепины короткого и среднего действия, такие как оксазепам и темазепам . Высокоэффективные бензодиазепины алпразолам и триазолам , а также бензодиазепины длительного действия не рекомендуются пожилым людям из-за увеличения побочных эффектов. Небензодиазепины, такие как залеплон и золпидем , а также низкие дозы седативных антидепрессантов иногда используются в качестве альтернативы бензодиазепинам.

Длительное применение бензодиазепинов связано с повышенным риском когнитивных нарушений и деменции, а снижение количества назначений, вероятно, снизит риск деменции. Связь между употреблением бензодиазепинов в анамнезе и снижением когнитивных функций неясна: в некоторых исследованиях сообщается о более низком риске снижения когнитивных функций у бывших потребителей, некоторые не обнаруживают никакой связи, а некоторые указывают на повышенный риск снижения когнитивных функций.

Бензодиазепины иногда назначают для лечения поведенческих симптомов деменции. Однако, как и у антидепрессантов , у них мало доказательств эффективности, хотя антипсихотики показали некоторую пользу. Нарушающие когнитивные функции эффекты бензодиазепинов, которые часто возникают у пожилых людей, также могут усугублять деменцию.

Побочные эффекты

Таблица из исследования ISCD 2010 года, в которой ранжируются различные наркотики (легальные и нелегальные) на основе заявлений экспертов по вреду от наркотиков. Бензодиазепины оказались на 10-м месте среди самых опасных наркотиков.

Смотрите также: Долгосрочные эффекты бензодиазепинов , Парадоксальная реакция § Бензодиазепины и синдром отмены бензодиазепинов.

Наиболее распространенные побочные эффекты бензодиазепинов связаны с их седативным и миорелаксирующим действием. К ним относятся сонливость , головокружение, снижение внимания и концентрации. Отсутствие координации может привести к падениям и травмам, особенно у пожилых людей. Другим результатом является ухудшение навыков вождения и повышение вероятности дорожно-транспортных происшествий. Снижение либидо и проблемы с эрекцией являются частыми побочными эффектами. Могут возникнуть депрессия и расторможенность . гипотония и угнетение дыхания ( гиповентиляция ). При внутривенном применении могут возникнуть Менее распространенные побочные эффекты включают тошноту и изменение аппетита, помутнение зрения, спутанность сознания, эйфорию , деперсонализацию и ночные кошмары. случаи токсичности для печени , но они очень редки. Описаны

Долгосрочные последствия употребления бензодиазепинов могут включать когнитивные нарушения , а также аффективные и поведенческие проблемы. Также могут возникнуть чувство смятения, трудности с конструктивным мышлением, потеря полового влечения, агорафобия и социофобия, усиление тревоги и депрессии, потеря интереса к досугу и интересам, а также неспособность испытывать или выражать чувства. Однако не у всех возникают проблемы при длительном использовании. Кроме того, может произойти изменение восприятия себя, окружающей среды и отношений. Исследование, опубликованное в 2020 году, показало, что длительное использование бензодиазепинов, отпускаемых по рецепту, связано с увеличением смертности от всех причин среди людей в возрасте 65 лет и моложе, но не среди людей старше 65 лет. Исследование также показало, что смертность от всех причин увеличилась еще больше. в случаях, когда бензодиазепины назначаются одновременно с опиоидами, по сравнению со случаями, когда бензодиазепины назначаются без опиоидов, но опять же только у лиц в возрасте 65 лет и моложе.

По сравнению с другими седативными и снотворными средствами, посещение больницы с применением бензодиазепинов имело на 66% больше шансов серьезного неблагоприятного исхода для здоровья. Это включало госпитализацию, транспортировку пациента или смерть, а посещения, включающие комбинацию бензодиазепинов и агонистов небензодиапиновых рецепторов, почти в четыре раза увеличивали вероятность серьезного исхода для здоровья.

США В сентябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) потребовало обновить предупреждение для всех бензодиазепиновых препаратов, чтобы последовательно описывать риски злоупотребления, неправильного использования, привыкания, физической зависимости и реакций отмены для всех лекарств этого класса.

Когнитивные эффекты

Кратковременное использование бензодиазепинов отрицательно влияет на многие области познания, наиболее заметным из которых является то, что оно мешает формированию и консолидации воспоминаний о новом материале и может вызвать полную антероградную амнезию . Однако исследователи придерживаются противоположных мнений относительно последствий длительного применения. Одна точка зрения состоит в том, что многие из краткосрочных эффектов продолжаются в долгосрочной перспективе и могут даже ухудшиться и не исчезают после прекращения использования бензодиазепинов. Другая точка зрения утверждает, что когнитивные нарушения у хронических потребителей бензодиазепинов возникают только в течение короткого периода после приема дозы или что причиной этих нарушений является тревожное расстройство.

Хотя окончательные исследования отсутствуют, первая точка зрения получила поддержку в метаанализе 13 небольших исследований, проведенном в 2004 году. Этот метаанализ показал, что длительное применение бензодиазепинов было связано с умеренными и значительными побочными эффектами на все области познания, причем зрительно-пространственная наиболее часто выявляемым нарушением была память. Некоторые из других нарушений, о которых сообщалось, включали снижение IQ, зрительно-моторной координации, обработки информации, вербального обучения и концентрации. Авторы метаанализа и более поздний рецензент отметил, что применимость этого метаанализа ограничена, поскольку субъекты были взяты в основном из клиник отмены; сопутствующее употребление наркотиков, алкоголя и психические расстройства не были определены; и в нескольких включенных исследованиях проводились когнитивные измерения в период абстиненции.

Парадоксальные эффекты

Парадоксальные реакции , такие как усиление припадков у эпилептиков, агрессия , насилие, импульсивность , раздражительность и суицидальное поведение. иногда возникают Эти реакции были объяснены как последствия расторможения и последующей потери контроля над социально неприемлемым поведением. Парадоксальные реакции редки среди населения в целом, их частота составляет менее 1% и аналогична плацебо. Однако они чаще возникают у лиц, злоупотребляющих наркотиками в рекреационных целях, лиц с пограничным расстройством личности , детей и пациентов, принимающих высокие дозы. В этих группах проблемы с контролем импульсивности , возможно, являются наиболее важным фактором риска расторможенности; Неспособность к обучению и неврологические расстройства также представляют собой значительный риск. Большинство сообщений о растормаживании связаны с применением высоких доз сильнодействующих бензодиазепинов. Парадоксальные эффекты могут также проявляться после хронического применения бензодиазепинов.

Длительное ухудшение психиатрических симптомов.

В то время как бензодиазепины могут иметь краткосрочные преимущества в отношении беспокойства, сна и возбуждения у некоторых пациентов, долгосрочное (т.е. более 2–4 недель) применение может привести к ухудшению тех самых симптомов, для лечения которых предназначены лекарства. Потенциальные объяснения включают обострение когнитивных проблем, которые уже распространены при тревожных расстройствах, вызывая или усугубляя депрессию и суицидальные наклонности. нарушение архитектуры сна путем подавления глубокого сна, симптомы абстиненции или симптомы рецидива между дозами, имитирующие или усугубляющие основную тревогу или расстройства сна, подавление преимуществ психотерапии за счет подавления консолидации памяти и уменьшения исчезновения страха, и снижение способности справляться с травмой/стрессом и повышение уязвимости к будущему стрессу. Последние два объяснения могут объяснять, почему бензодиазепины неэффективны и/или потенциально вредны при посттравматическом стрессовом расстройстве и фобиях . Тревога, бессонница и раздражительность могут временно усиливаться во время отмены, но психиатрические симптомы после прекращения приема обычно меньше, чем даже при приеме бензодиазепинов. Функционирование значительно улучшается в течение 1 года после прекращения приема.

Физическая зависимость, абстинентный и постабстинентный синдромы

Основные статьи: бензодиазепиновая зависимость , синдром отмены бензодиазепинов и постострый синдром отмены.

Диазепам в таблетках диазепама 2 мг и 5 мг, которые обычно используются при лечении синдрома отмены бензодиазепинов .

Толерантность

Основная проблема хронического употребления бензодиазепинов — развитие толерантности и зависимости . Толерантность проявляется снижением фармакологического эффекта и относительно быстро развивается к седативному, снотворному, противосудорожному и миорелаксирующему действию бензодиазепинов. Толерантность к успокаивающим эффектам развивается медленнее, при этом мало доказательств сохранения эффективности после четырех-шести месяцев непрерывного использования. В целом толерантности к амнестическим эффектам не возникает. Однако существуют разногласия относительно толерантности к анксиолитическим эффектам, при этом есть некоторые доказательства того, что бензодиазепины сохраняют эффективность. и противоположные данные систематического обзора литературы о том, что толерантность часто возникает и некоторые доказательства того, что тревога может ухудшиться при длительном использовании. Вопрос толерантности к амнестическим эффектам бензодиазепинов также неясен. Некоторые данные свидетельствуют о том, что частичная толерантность действительно развивается и что «нарушение памяти ограничивается узким периодом в течение 90 минут после каждой дозы».

Основным недостатком бензодиазепинов является то, что толерантность к терапевтическим эффектам развивается относительно быстро, хотя многие побочные эффекты сохраняются. Толерантность развивается к снотворным и миорелаксирующим эффектам в течение нескольких дней или недель, а к противосудорожным и анксиолитическим эффектам - в течение недель или месяцев. Таким образом, бензодиазепины вряд ли будут эффективными долгосрочными средствами лечения сна и тревоги. Хотя терапевтические эффекты БЗД исчезают при повышении толерантности, депрессия и импульсивность с высоким суицидальным риском обычно сохраняются. Несколько исследований подтвердили, что бензодиазепины длительного действия существенно не отличаются от плацебо в отношении сна. или тревога. Это может объяснить, почему пациенты обычно со временем увеличивают дозы и многие в конечном итоге принимают более одного типа бензодиазепина после того, как первый теряет эффективность. Кроме того, поскольку толерантность к седативным эффектам бензодиазепинов развивается быстрее, чем толерантность к депрессантам ствола мозга, у тех, кто принимает больше бензодиазепинов для достижения желаемого эффекта, может возникнуть внезапное угнетение дыхания, гипотония или смерть. У большинства пациентов с тревожными расстройствами и посттравматическим стрессовым расстройством симптомы сохраняются в течение как минимум нескольких месяцев. что делает толерантность к терапевтическим эффектам отдельной проблемой для них и требует более эффективного длительного лечения (например, психотерапии, серотонинергических антидепрессантов).

Симптомы абстиненции и лечение

Капсулы хлордиазепоксида по 5 мг, которые иногда используются в качестве альтернативы диазепаму при отмене бензодиазепинов . Как и диазепам, он имеет длительный период полувыведения длительного действия и активные метаболиты .

Прекращение приема бензодиазепинов или резкое снижение дозы даже после относительно короткого курса лечения (две-четыре недели) может привести к появлению двух групп симптомов: рикошета и синдрома отмены . Симптомы рикошета – это возвращение симптомов, от которых пациент лечился, но хуже, чем раньше. Симптомы отмены – это новые симптомы, возникающие при прекращении приема бензодиазепина. Они являются основным признаком физической зависимости .

Наиболее частыми симптомами отмены бензодиазепинов являются бессонница, проблемы с желудком, тремор , возбуждение, боязливость и мышечные спазмы . Менее частыми эффектами являются раздражительность, потливость, деперсонализация , дереализация , повышенная чувствительность к раздражителям, депрессия, суицидальное поведение, психоз , судороги и белая горячка . Тяжелые симптомы обычно возникают в результате резкой или слишком быстрой отмены. Резкая отмена может быть опасной и привести к эксайтотоксичности , вызывая повреждение и даже смерть нервных клеток в результате чрезмерного уровня возбуждающего нейромедиатора глутамата . Считается, что повышенная глутаматергическая активность является частью компенсаторного механизма хронического ГАМКергического ингибирования бензодиазепинами. Поэтому рекомендуется постепенное снижение дозы.

Симптомы также могут возникать при постепенном снижении дозы, но обычно они менее выражены и могут сохраняться как часть длительного синдрома отмены в течение нескольких месяцев после прекращения приема бензодиазепинов. Примерно у 10% пациентов наблюдается выраженный длительный синдром отмены, который может сохраняться в течение многих месяцев, а в некоторых случаях – года или дольше. Длительные симптомы имеют тенденцию напоминать те, которые наблюдались в течение первых нескольких месяцев абстиненции, но обычно имеют подострый уровень тяжести. Такие симптомы со временем постепенно уменьшаются, а в конечном итоге полностью исчезают.

Бензодиазепины имеют репутацию среди пациентов и врачей как вызывающие тяжелую и травматичную абстиненцию; однако во многом это связано с плохим управлением процессом вывода средств. Чрезмерно быстрая отмена бензодиазепинов увеличивает тяжесть синдрома отмены и увеличивает частоту неудач. Медленная и постепенная абстиненция , индивидуальная и, если показана, психологическая поддержка является наиболее эффективным способом борьбы с абстинентным синдромом. Мнения относительно времени, необходимого для завершения вывода средств, колеблются от четырех недель до нескольких лет. Была предложена цель менее шести месяцев, но из-за таких факторов, как дозировка и тип бензодиазепина, причины назначения, образ жизни, личность, стрессы окружающей среды и объем доступной поддержки, для прекращения приема может потребоваться год или больше.

Отмену лучше всего контролировать путем перевода физически зависимого пациента на эквивалентную дозу диазепама, поскольку он имеет самый длительный период полувыведения из всех бензодиазепинов, метаболизируется в активные метаболиты длительного действия и доступен в виде таблеток с низкой активностью, которые можно четвертовали для меньших доз. Еще одним преимуществом является то, что он доступен в жидкой форме, что позволяет сократить расходы еще меньше. хлордиазепоксид , который также имеет длительный период полураспада и активные метаболиты длительного действия. В качестве альтернативы можно использовать

Небензодиазепины противопоказаны при отмене бензодиазепинов, поскольку они обладают перекрестной толерантностью с бензодиазепинами и могут вызывать зависимость. Алкоголь также обладает перекрестной толерантностью к бензодиазепинам и более токсичен, поэтому необходима осторожность, чтобы избежать замены одной зависимости другой. Во время абстиненции фторхинолонов по возможности лучше избегать применения антибиотиков на основе ; они вытесняют бензодиазепины из места связывания и снижают функцию ГАМК и, таким образом, могут усугублять симптомы абстиненции. Нейролептики не рекомендуются при отмене бензодиазепинов (или других состояниях отмены депрессантов ЦНС), особенно клозапине , оланзапине низкой активности или фенотиазинах , например хлорпромазине, поскольку они снижают судорожный порог и могут усугубить эффект отмены; при использовании требуется крайняя осторожность.

Отказ от длительного приема бензодиазепинов полезен для большинства людей. Отказ от бензодиазепинов у длительных потребителей в целом приводит к улучшению физического и психического здоровья , особенно у пожилых людей; хотя некоторые длительные потребители сообщают о продолжающейся пользе от приема бензодиазепинов, это может быть результатом подавления эффектов отмены.

Спорные ассоциации

Помимо хорошо установленной связи между бензодиазепинами и психомоторными нарушениями, приводящими к автомобильным авариям и падениям, приводящим к переломам; Исследования 2000-х и 2010-х годов выявили связь между бензодиазепинами (и Z-препаратами ) и другими, еще не доказанными, побочными эффектами, включая деменцию, рак, инфекции, панкреатит и обострения респираторных заболеваний.

Деменция

Ряд исследований выявил связь между длительным употреблением бензодиазепинов и нейродегенеративными заболеваниями, особенно болезнью Альцгеймера. Было установлено, что длительное применение бензодиазепинов связано с повышенным риском деменции даже после контроля протопатической предвзятости .

Инфекции

Некоторые наблюдательные исследования выявили значительную связь между бензодиазепинами и респираторными инфекциями, такими как пневмония. там, где у других нет. Большой метаанализ предмаркетинговых рандомизированных контролируемых исследований фармакологически родственных Z-препаратов также предполагает небольшое увеличение риска заражения. Эффект иммунодефицита в результате действия бензодиазепинов на рецепторы ГАМК-А был постулирован в исследованиях на животных.

Рак

Метаанализ обсервационных исследований выявил связь между употреблением бензодиазепинов и раком, хотя риск для разных агентов и разных видов рака значительно различался. Что касается экспериментальных фундаментальных научных данных, анализ данных канцерогенетики и генотоксичности различных бензодиазепинов предполагает небольшую возможность канцерогенеза для небольшого количества бензодиазепинов.

Панкреатит

Доказательства, свидетельствующие о связи между бензодиазепинами (и Z-препаратами) и воспалением поджелудочной железы, очень скудны и ограничены несколькими обсервационными исследованиями, проведенными на Тайване . К этим выводам, как и к другим спорным ассоциациям, приведенным выше, можно применить критику за смешение. Для подтверждения этой связи необходимы дальнейшие хорошо спланированные исследования на других популяциях, а также биологически вероятный механизм.

Передозировка

Основная статья: Передозировка бензодиазепинов

Хотя бензодиазепины гораздо безопаснее при передозировке, чем их предшественники, барбитураты , они все же могут вызывать проблемы при передозировке. Принимаемые отдельно, они редко вызывают серьезные осложнения при передозировке ; статистика в Англии показала, что бензодиазепины стали причиной 3,8% всех смертей в результате отравления одним препаратом. Однако сочетание этих препаратов с алкоголем , опиатами или трициклическими антидепрессантами заметно повышает токсичность. Пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам бензодиазепинов, и отравление может возникнуть даже при их длительном применении. Различные бензодиазепины различаются по своей токсичности; темазепам оказывается наиболее токсичным при передозировке и при использовании с другими препаратами. Симптомы передозировки бензодиазепинов могут включать; сонливость , невнятная речь , нистагм , гипотония , атаксия , кома, угнетение дыхания и остановка сердечно-легочной деятельности .

Существует средство, обращающее действие бензодиазепинов, флумазенил (анексат). Его использование в качестве антидота обычно не рекомендуется из-за высокого риска повторной седации и судорог. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 326 человек у 4 человек наблюдались серьезные нежелательные явления, а у 61% произошла повторная седация после применения флумазенила. Существует множество противопоказаний к его применению. Он противопоказан людям с длительным приемом бензодиазепинов в анамнезе, лицам, принимавшим вещества, которые снижают судорожный порог или могут вызвать аритмию , а также лицам с аномальными показателями жизнедеятельности. Одно исследование показало, что только 10% людей с передозировкой бензодиазепинов являются подходящими кандидатами на лечение флумазенилом.

Слева: ежегодные случаи смерти от передозировки бензодиазепинами в США. В центре: верхняя строка представляет количество смертей от бензодиазепинов, в том числе от опиоидов, в США. В нижней строке представлены случаи смерти от бензодиазепинов, не связанные с опиоидами . Справа: Химическая структура бензодиазепина флумазенила , применение которого после передозировки бензодиазепинов является спорным.

Взаимодействия

Отдельные бензодиазепины могут по-разному взаимодействовать с определенными лекарствами. В зависимости от пути метаболизма бензодиазепины можно условно разделить на две группы. Самую большую группу составляют те, которые метаболизируются ферментами цитохрома P450 (CYP450) и обладают значительным потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами. Другая группа включает те, которые метаболизируются посредством глюкуронидации , такие как лоразепам , оксазепам и темазепам , и, как правило, мало взаимодействуют с лекарственными средствами.

Многие лекарства, в том числе пероральные контрацептивы , некоторые антибиотики , антидепрессанты и противогрибковые средства, ингибируют ферменты цитохрома в печени. Они снижают скорость выведения бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP450, что приводит к возможному чрезмерному накоплению препарата и усилению побочных эффектов. Напротив, препараты, индуцирующие ферменты цитохрома P450, такие как зверобой , антибиотик рифампицин и противосудорожные средства карбамазепин и фенитоин , ускоряют выведение многих бензодиазепинов и снижают их действие. Прием бензодиазепинов с алкоголем, опиоидами и другими депрессантами центральной нервной системы усиливает их действие. Это часто приводит к усилению седативного эффекта, нарушению координации движений, угнетению дыхания и другим побочным эффектам, которые могут привести к летальному исходу. Антациды могут замедлять всасывание некоторых бензодиазепинов; однако этот эффект является незначительным и непостоянным.

Фармакология

Фармакодинамика

Схематическая диаграмма рецепторного комплекса (α1) ₂ (β2) ₂ (γ2) ГАМК. _На ней изображены пятибелковые субъединицы, образующие рецептор, хлорид (Cl ⁻ ) пора ионного канала в центре, два активных сайта связывания ГАМК на границах раздела α1 и β2 и аллостерический сайт связывания бензодиазепина (BZD) на границе раздела α1 и γ2.

Бензодиазепины повышают эффективность эндогенного химического вещества ГАМК и снижают возбудимость нейронов . Это уменьшает связь между нейронами и, следовательно, оказывает успокаивающее действие на многие функции мозга.

контролирует возбудимость нейронов путем связывания с ГАМК _А. рецептором ГАМК Рецептор ГАМК _А представляет собой белковый комплекс , расположенный в синапсах между нейронами. Все рецепторы ГАМК _А содержат ионный канал , который проводит хлора ионы через мембраны нейрональных клеток , и два сайта связывания нейротрансмиттера гамма -аминомасляной кислоты (ГАМК), в то время как подмножество комплексов рецепторов ГАМК _А также содержит один сайт связывания бензодиазепинов. Связывание бензодиазепинов с этим рецепторным комплексом не изменяет связывание ГАМК. В отличие от других положительных аллостерических модуляторов , которые увеличивают связывание лигандов, связывание бензодиазепина действует как положительный аллостерический модулятор, увеличивая общую проводимость ионов хлорида через мембрану нейрональных клеток, когда ГАМК уже связана со своим рецептором. нейрона Этот увеличенный приток хлорид-ионов гиперполяризует мембранный потенциал . В результате разница между потенциалом покоя и пороговым потенциалом увеличивается, а вероятность срабатывания снижается.Различные подтипы рецепторов ГАМК _А имеют различное распределение в разных областях мозга и, следовательно, контролируют различные нейрональные цепи . Следовательно, активация различных подтипов рецепторов ГАМК _А бензодиазепинами может приводить к различным фармакологическим действиям. Что касается механизма действия бензодиазепинов, их сходство слишком велико, чтобы разделить их на отдельные категории, такие как анксиолитики или снотворные. Например, снотворное, введенное в низких дозах, оказывает эффект снятия тревоги, тогда как бензодиазепин, продаваемый как успокаивающее средство, в более высоких дозах вызывает сон.

Подмножество рецепторов ГАМК _А , которые также связывают бензодиазепины, называется бензодиазепиновыми рецепторами (BzR). Рецептор ГАМК _А представляет собой гетеромер субъединиц, наиболее распространенными из которых являются две αs , две βs и одна γ ( _α2β2γ1 , _{состоящий из пяти} ). Для каждой субъединицы существует множество подтипов (α _1–6 , β _1–3 и γ _1–3 ). Рецепторы ГАМК _А , состоящие из различных комбинаций подтипов субъединиц, имеют разные свойства, разное распределение в мозге и разную активность в отношении фармакологических и клинических эффектов. Бензодиазепины связываются на границе раздела субъединиц α и γ _{ГАМК А.} рецептора Связывание также требует, чтобы альфа-субъединицы содержали аминокислотный остаток гистидина (т.е. α ₁ , α ₂ , α ₃ и α ₅ , содержащие рецепторы ГАМК _А ). По этой причине бензодиазепины не проявляют сродства к _{ГАМК А,} рецепторам α4 _{содержащим} и α6 _{субъединицы} с аргинином вместо остатка гистидина. После связывания с бензодиазепиновым рецептором бензодиазепиновый лиганд фиксирует бензодиазепиновый рецептор в конформации, в которой он имеет большее сродство к ГАМК нейротрансмиттеру . Это увеличивает частоту открытия ассоциированного хлорид- ионного канала и гиперполяризует мембрану ассоциированного нейрона. Ингибирующий эффект доступной ГАМК усиливается, что приводит к седативному и анксиолитическому эффекту. Например, лиганды с высокой активностью по α ₁ связаны с более сильными снотворными эффектами, тогда как лиганды с более высоким сродством к рецепторам ГАМК _А, содержащим субъединицы α ₂ и/или α _3, обладают хорошей противотревожной активностью.

Рецепторы ГАМК _А участвуют в регуляции синаптической обрезки, вызывая поглощение микроглиальных отростков. Было показано, что бензодиазепины усиливают поглощение микроглиальных отростков и способствуют чрезмерному уничтожению синаптических связей. Этот механизм может помочь объяснить повышенный риск деменции, связанный с длительным лечением бензодиазепинами.

Препараты класса бензодиазепинов также взаимодействуют с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами . Периферические бензодиазепиновые рецепторы присутствуют в периферической нервной системы тканях , глиальных клетках и, в меньшей степени, в центральной нервной системе. Эти периферические рецепторы структурно не связаны и не связаны с _{ГАМК А.} рецепторами Они модулируют иммунную систему и участвуют в реакции организма на травму. Бензодиазепины также действуют как слабые ингибиторы обратного захвата аденозина . Было высказано предположение, что некоторые из их противосудорожных, анксиолитических и миорелаксантных эффектов могут быть частично опосредованы этим действием. Бензодиазепины имеют центры связывания на периферии, однако их влияние на мышечный тонус не опосредовано через эти периферические рецепторы. Периферические сайты связывания бензодиазепинов присутствуют в иммунных клетках и желудочно-кишечном тракте.

Фармакокинетика

Бензодиазепин	Период полураспада ( диапазон , часы)	Скорость начала
Алпразолам	6–15	Средний
Хлордиазепоксид	10 –30	Средний
Клоназепам	19 –60	Медленный
Диазепам	20 –80	Быстрый
Флунитразепам	18 –26	Быстрый
Лоразепам	10 –20	Средний
Мидазолам	1.5 –2.5	Быстрый
Оксазепам	5 –10	Медленный
Празепам	50 –200	Медленный
Триазолам	1.5	Быстрый

Бензодиазепины можно отнести к одной из трех групп по периоду полувыведения или времени, которое требуется организму для выведения половины дозы. длительного действия Некоторые бензодиазепины имеют активные метаболиты , такие как диазепам и хлордиазепоксид, которые метаболизируются в десметилдиазепам . Период полувыведения десметилдиазепама составляет 36–200 часов, а период полураспада флуразепама с основным активным метаболитом дезалкилфлуразепамом составляет 40–250 часов. Эти метаболиты длительного действия являются частичными агонистами .

• Соединения короткого действия имеют средний период полувыведения 1–12 часов. У них мало остаточных эффектов, если их принимать перед сном, после прекращения приема может возникнуть рецидивирующая бессонница они могут вызывать симптомы отмены в дневное время, такие как тревога, вызванная рикошетом , а при длительном использовании на следующий день. Примерами являются бротизолам , мидазолам и триазолам .
• Соединения промежуточного действия имеют средний период полувыведения 12–40 часов. они могут иметь некоторые остаточные эффекты в первой половине дня При использовании в качестве снотворного средства . Однако рикошетная бессонница чаще встречается после прекращения приема бензодиазепинов промежуточного действия, чем бензодиазепинов длительного действия. Примерами являются алпразолам , эстазолам , флунитразепам , клоназепам , лорметазепам , лоразепам , нитразепам и темазепам .
• Соединения длительного действия имеют период полураспада 40–250 часов. Они имеют риск кумуляции у пожилых людей и лиц с тяжелыми нарушениями функции печени, но имеют меньшую выраженность побочных эффектов и синдрома отмены . Примерами являются диазепам , клоразепат , хлордиазепоксид и флуразепам .

Химия

Слева : кольцевая система 1,4-бензодиазепина. Справа : 5-фенил-1H - бензо[ e ][1,4]диазепин-2(3H ) -он составляет основу многих наиболее распространенных бензодиазепиновых фармацевтических препаратов, таких как диазепам (7-хлор-1-метил). заменен).

Фармакофорная модель сайта связывания бензодиазепина на _{ГАМК А.} рецепторе Белые палочки представляют собой атомы углерода бензодиазепинового диазепама , а зеленые представляют собой атомы углерода небензодиазепина CGS-9896 . Красные и синие палочки — это атомы кислорода и азота, которые присутствуют в обеих структурах. Красные сферы, обозначенные H1 и H2/A3, представляют собой сайты донорства и акцептирования водородных связей соответственно в рецепторе, а L1, L2 и L3 обозначают сайты липофильного связывания.

Бензодиазепины имеют сходную химическую структуру, и их действие на человека в основном обусловлено аллостерической модификацией определенного типа рецептора нейромедиатора , ГАМК _А рецептора , который увеличивает общую проводимость этих тормозных каналов; это приводит к различным терапевтическим эффектам, а также к побочным эффектам бензодиазепинов. другие, менее важные способы действия . Известны и

Термин «бензодиазепин» — это химическое название гетероциклической кольцевой системы (см. рисунок справа), которая представляет собой слияние бензольной и диазепиновой кольцевых систем. По номенклатуре Ханча-Видмана диазепин представляет собой гетероцикл с двумя атомами азота , пятью атомами углерода и максимально возможным количеством совокупных двойных связей . Приставка «бензо» указывает на бензольное кольцо, слитое с диазепиновым кольцом.

Бензодиазепины представляют собой замещенные 1,4-бензодиазепины, хотя этот химический термин может относиться ко многим другим соединениям, не обладающим полезными фармакологическими свойствами. Различные бензодиазепины имеют разные боковые группы, прикрепленные к этой центральной структуре. Различные боковые группы влияют на связывание молекулы с рецептором ГАМК _А и таким образом модулируют фармакологические свойства. Многие из фармакологически активных «классических» бензодиазепиновых препаратов содержат подструктуру 5-фенил-1H - бензо[ e ][1,4]диазепин-2(3H ) -она (см. рисунок справа). Было обнаружено, что бензодиазепины структурно имитируют обратные повороты белков, что во многих случаях обеспечивает им биологическую активность.

Небензодиазепины также связываются с сайтом связывания бензодиазепина на рецепторе ГАМК _А и обладают сходными фармакологическими свойствами. Хотя небензодиазепины по определению структурно не связаны с бензодиазепинами, оба класса препаратов обладают общим фармакофором (см. рисунок справа внизу), что объясняет их связывание с общим рецепторным участком.

Типы

• 2-кетосоединения:

клоразепат , диазепам , флуразепам , халазепам , празепам и другие.

• 3-гидроксисоединения:

лоразепам , лорметазепам , оксазепам , темазепам

• 7-нитросоединения:

клоназепам , флунитразепам , ниметазепам , нитразепам

• Триазолосоединения:

адиназолам , алпразолам , эстазолам , триазолам

• Имидазосоединения:

климазолам , лопразолам , мидазолам

• 1,5-бензодиазепины:

клобазам

История

Молекулярная структура хлордиазепоксида , первого бензодиазепина, продаваемого компанией Hoffmann-La Roche с 1960 года под торговой маркой Librium.

Первый бензодиазепин, хлордиазепоксид ( либриум ), был синтезирован в 1955 году Лео Штернбахом, когда он работал в компании Hoffmann-La Roche над разработкой транквилизаторов. Фармакологические свойства первоначально полученных соединений разочаровали, и Штернбах отказался от проекта. Два года спустя, в апреле 1957 года, его коллега Эрл Ридер заметил «хорошо кристаллическое» соединение, оставшееся от прекращенного проекта во время генеральной уборки в лаборатории. Это соединение, позже названное хлордиазепоксидом, не тестировалось в 1955 году из-за того, что Штернбах сосредоточил внимание на других проблемах. Ожидая, что результаты фармакологии будут отрицательными, и надеясь опубликовать результаты, связанные с химией, исследователи отправили его на стандартную серию тестов на животных. Соединение показало очень сильные седативные , противосудорожные и миорелаксирующие эффекты. Эти впечатляющие клинические открытия привели к его быстрому распространению во всем мире в 1960 году под торговой маркой Librium . Вслед за хлордиазепоксидом в 1963 году компания Hoffmann-La Roche продавала диазепам под торговой маркой «Валиум» , и какое-то время эти два препарата были наиболее коммерчески успешными препаратами. Внедрение бензодиазепинов привело к уменьшению назначения барбитуратов , и к 1970-м годам они в значительной степени заменили старые препараты для седативного и снотворного применения.

Первоначально новая группа препаратов была встречена медиками с оптимизмом, но постепенно возникли опасения; в частности, риск зависимости стал очевиден в 1980-х годах. Бензодиазепины имеют уникальную историю: они были ответственны за крупнейший в истории коллективный иск против производителей лекарств в Соединенном Королевстве, в котором участвовали 14 000 пациентов и 1800 юридических фирм , которые утверждали, что производители знали о потенциальной зависимости, но намеренно скрывали эту информацию от врачей. . В то же время пациенты предъявили иск 117 врачам общей практики и 50 органам здравоохранения о возмещении ущерба за вредные последствия зависимости и абстиненции . Это привело к тому, что некоторые врачи потребовали от своих пациентов подписанную форму согласия и рекомендовали всем пациентам быть должным образом предупреждены о рисках зависимости и абстиненции перед началом лечения бензодиазепинами. Судебное дело против производителей лекарств так и не вынесло приговора; юридическая помощь была отозвана, и появились утверждения о том, что у консультантов-психиатров и свидетелей-экспертов возник конфликт интересов. Судебное дело провалилось, его стоимость составила 30 миллионов фунтов стерлингов, что привело к более осторожному финансированию через юридическую помощь для будущих дел. Это сделало будущие коллективные иски менее вероятными на успех из-за высоких затрат на финансирование меньшего количества дел и увеличения обвинений в проигрыше дела для каждого вовлеченного лица.

Несмотря на то, что появились антидепрессанты с анксиолитическими свойствами и растет осведомленность о побочных эффектах бензодиазепинов, количество рецептов для кратковременного облегчения тревоги существенно не сократилось. Для лечения бессонницы бензодиазепины сейчас менее популярны, чем небензодиазепины , к которым относятся золпидем , залеплон и эсзопиклон . Небензодиазепины молекулярно различны, но, тем не менее, они действуют на одни и те же бензодиазепиновые рецепторы и оказывают сходное седативное действие.

Бензодиазепины были обнаружены в образцах растений и образцах мозга животных, не подвергавшихся воздействию синтетических источников, включая человеческий мозг 1940-х годов. Однако неясно, биосинтезируются ли эти соединения микробами или самими растениями и животными. Был предложен микробный путь биосинтеза.

Общество и культура

Юридический статус

В Соединенных Штатах бензодиазепины относятся к препаратам Списка IV в соответствии с Федеральным законом о контролируемых веществах , даже если их нет на рынке (например, нитразепам и бромазепам ). В некоторых штатах к флунитразепаму применяются более строгие правила, а в некоторых штатах для рецептов на темазепам требуются прокладки со специальным кодом.

В Канаде хранение бензодиазепинов разрешено для личного использования. Все бензодиазепины классифицируются как Списка IV вещества в соответствии с Законом о контролируемых наркотиках и веществах .

В Соединенном Королевстве бензодиазепины относятся к контролируемым наркотикам класса C, максимальное наказание за которые составляет 7 лет тюремного заключения, неограниченный штраф или и то, и другое за хранение и максимальное наказание в виде 14 лет тюремного заключения, неограниченный штраф или то и другое за поставку бензодиазепинов другим лицам.

В Нидерландах с октября 1993 года все бензодиазепины, включая препараты, содержащие менее 20 мг темазепама, внесены в Список 2 Закона об опиуме . Для хранения всех бензодиазепинов необходим рецепт. Составы темазепама, содержащие 20 мг или более препарата, помещены в Список 1, что требует от врачей выписывать рецепты в формате Списка 1.

В Восточной и Юго-Восточной Азии применение темазепама и ниметазепама часто строго контролируется и ограничивается. В некоторых странах триазолам , флунитразепам , флутопразепам и мидазолам также в определенной степени ограничены или контролируются. В Гонконге все бензодиазепины регулируются Приложением 1 Гонконга главы 134 Постановления об опасных наркотиках . Ранее только бротизолам , флунитразепам и триазолам . к опасным препаратам относились

На международном уровне бензодиазепины относятся к контролируемым препаратам Списка IV , за исключением флунитразепама, который входит в список III согласно Конвенции о психотропных веществах .

Рекреационное использование

Основные статьи: Злоупотребление бензодиазепиновыми наркотиками и преступления, связанные с наркотиками

Ксанакс ( алпразолам ) 2 мг, таблетки с тремя баллами

Бензодиазепины считаются веществами, вызывающими сильную зависимость. Немедицинское использование бензодиазепинов в основном ограничивается лицами, употребляющими другие психоактивные вещества, то есть людьми, употребляющими полихимические вещества. На международной арене бензодиазепины отнесены к Списка IV контролируемым препаратам МККН , за исключением флунитразепама , который входит в список III согласно Конвенции о психотропных веществах . В отдельных странах существуют некоторые различия в расписании приема лекарств; например, в Соединенном Королевстве мидазолам и темазепам относятся к контролируемым препаратам Списка III .

Британское законодательство требует, чтобы темазепам (но не мидазолам) хранился в надежном месте. Требования безопасного хранения гарантируют, что фармацевты и врачи, имеющие запасы темазепама, должны хранить его в надежно закрепленных стальных безопасных шкафах с двойным замком и вести письменный реестр, который должен быть прошит и содержать отдельные записи по темазепаму и должен быть написан чернилами без использования корректирующая жидкость (хотя в Великобритании для темазепама не требуется письменная регистрация). Утилизация запасов с истекшим сроком годности должна быть засвидетельствована назначенным инспектором (либо местным офицером полиции по борьбе с наркотиками, либо должностным лицом органа здравоохранения). Употребление бензодиазепинов варьируется от случайных запоев в больших дозах до хронического и компульсивного употребления высоких доз наркотиков.

Бензодиазепины обычно используются в рекреационных целях потребителями полинаркоманов. Смертность выше среди полинаркоманов , которые также употребляют бензодиазепины. Злоупотребление алкоголем также увеличивает смертность среди потребителей полинаркоманов. Полинаркомания, включающая бензодиазепины и алкоголь, может привести к повышенному риску потери сознания, рискованного поведения, судорог и передозировки. Зависимость и толерантность, часто в сочетании с увеличением дозы, к бензодиазепинам могут быстро развиваться среди людей, злоупотребляющих наркотиками; синдром отмены может появиться уже через три недели непрерывного приема. Длительное употребление может вызвать как физическую, так и психологическую зависимость, а также серьезные симптомы абстиненции, такие как депрессия, тревога (часто вплоть до приступов паники ) и агорафобия . Бензодиазепины и, в частности, темазепам иногда применяют внутривенно, что при неправильном или нестерильном применении может привести к медицинским осложнениям, включая абсцессы , целлюлит , тромбофлебит , артериальную пункцию, тромбоз глубоких вен и гангрену . Совместное использование шприцев и игл для этой цели также повышает вероятность передачи гепатита , ВИЧ и других заболеваний. Бензодиазепины также злоупотребляют интраназально , что может иметь дополнительные последствия для здоровья. После установления зависимости от бензодиазепина врач обычно переводит пациента на эквивалентную дозу диазепама, прежде чем приступить к программе постепенного снижения дозы.

Опрос задержанных, проведенный австралийской полицией в 1999–2005 годах, показал предварительные результаты о том, что потребители бензодиазепинов, по самооценке, с меньшей вероятностью, чем задержанные, не употребляющие бензодиазепины, работали полный рабочий день и с большей вероятностью получали государственные пособия, употребляли метамфетамин или героин, а также были арестованы или заключены в тюрьму. . Бензодиазепины иногда используются в преступных целях; они служат для вывода жертвы из строя в случаях изнасилования или грабежа с применением наркотиков.

В целом, неофициальные данные свидетельствуют о том, что темазепам может быть наиболее психологически вызывающим привыкание бензодиазепином. Немедицинское употребление темазепама достигло масштабов эпидемии в некоторых частях мира, в частности, в Европе и Австралии, и является основным веществом, вызывающим привыкание, во многих странах Юго-Восточной Азии. Это побудило власти разных стран придать темазепаму более ограничительный правовой статус. Некоторые страны, такие как Швеция, полностью запретили этот препарат. Темазепам также обладает определенными фармакокинетическими свойствами абсорбции, распределения, выведения и клиренса, которые делают его более пригодным для немедицинского применения по сравнению со многими другими бензодиазепинами.

Ветеринарное использование

Бензодиазепины используются в ветеринарной практике при лечении различных нарушений и состояний. Как и у людей, они используются в качестве терапии первой линии при судорогах , эпилептическом статусе и столбняке , а также в качестве поддерживающей терапии при эпилепсии (в частности, у кошек). Они широко используются у мелких и крупных животных (включая лошадей, свиней, крупный рогатый скот, а также экзотических и диких животных) из-за их анксиолитического и седативного действия, в качестве премедикации перед операцией, для индукции анестезии и в качестве дополнения к анестезии.

Внешние ссылки

• Эштон Ч. (2002). Бензодиазепины: как они действуют и как отказаться от них (также известное как «Руководство Эштона») .
• Эштон Ч. (2007). «Таблица бензодиазепиновой эквивалентности» .
• Фрухтенгартен Л (апрель 1998 г.). Русе М. (ред.). «Безодиазепины» . Информационная монография по ядам (групповая монография) G008 . Международная программа по химической безопасности INCHEM . Проверено 9 июня 2009 г.
• Лонго LP, Джонсон Б. (апрель 2000 г.). «Наркомания: Часть I. Бензодиазепины — побочные эффекты, риск злоупотребления и альтернативы» . Американский семейный врач . 61 (7): 2121–2128. ПМИД   10779253 . Архивировано из оригинала 12 мая 2008 года . Проверено 25 мая 2008 г.