Бретазенил
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| код АТС |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Период полувыведения | 2,5 часа |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 19 Н 20 Br Н 3 О 3 |
| Молярная масса | 418.291 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Бретазенил ( Ro16-6028 ) представляет собой имидазопирролобензодиазепин. [1] Анксиолитический препарат, производный от семейства бензодиазепинов , был изобретен в 1988 году. По структуре он наиболее близок к антагонисту ГАМК флумазенилу , хотя его эффекты несколько отличаются. Он классифицируется как высокоэффективный бензодиазепин из-за его высокого сродства к сайтам связывания бензодиазепина. [2] [3] где он действует как частичный агонист . [4] Его профиль как частичного агониста и данные доклинических исследований позволяют предположить, что он может иметь сниженный профиль побочных эффектов. [5] В частности, предполагается, что бретазенил вызывает менее сильное развитие толерантности и отмены . синдрома [6] Бретазенил отличается от традиционных 1,4-бензодиазепинов тем, что является частичным агонистом и потому, что он связывается с субъединицами α 1 , α 2 , α 3 , α 4 , α 5 и α 6, ГАМК А содержащими комплексы рецептора с бензодиазепиновым рецептором. 1,4-бензодиазепины связываются только с α 1 , α 2 , α 3 и α 5 ГАМК А. бензодиазепиновыми рецепторными комплексами [1]
История
[ редактировать ]Бретазенил изначально был разработан как успокаивающее средство и изучался на предмет его использования в качестве противосудорожного средства. [7] [8] но никогда не был коммерциализирован. Это частичный агонист бензодиазепинового участка ГАМК А рецепторов в головном мозге. Дэвид Натт из Бристольского университета предложил бретазенил в качестве возможной основы для создания лучшего социального наркотика, поскольку он проявляет некоторые положительные эффекты алкогольной интоксикации, такие как расслабление и общительность, но без таких плохих эффектов, как агрессия, амнезия. , тошнота , потеря координации, заболевания печени и повреждения головного мозга. Эффекты бретазенила также можно быстро обратить вспять действием флумазенила , который используется в качестве антидота при передозировке бензодиазепинов . [9] в отличие от алкоголя, для которого не существует эффективного и надежного противоядия . [ нужна ссылка ]
Традиционные бензодиазепины связаны с такими побочными эффектами, как сонливость, физическая зависимость и возможность злоупотребления . Была надежда, что бретазенил и другие частичные агонисты станут улучшением традиционных бензодиазепинов, которые являются полными агонистами, поскольку доклинические данные показали, что их профиль побочных эффектов был меньше, чем у полных агонистов бензодиазепинов. Однако по ряду причин бретазенил и другие частичные агонисты, такие как пазинаклон и абекарнил, не имели клинического успеха. Однако продолжаются исследования других соединений с частичными агонистами и соединений, которые селективны в отношении определенных ГАМК А. подтипов бензодиазепиновых рецепторов [10]
Толерантность и зависимость
[ редактировать ]В исследовании на крысах перекрестная толерантность между бензодиазепиновым препаратом хлордиазепоксидом и бретазенилом. была продемонстрирована [11] В исследовании на приматах было обнаружено, что бретазенил способен заменить полный агонист диазепам у приматов, зависимых от диазепама, без ускорения синдрома отмены, демонстрируя перекрестную толерантность между бретазенилом и агонистами бензодиазепина, тогда как другие частичные агонисты ускоряют синдром отмены. Эти различия, вероятно, обусловлены различиями во внутренних свойствах различных частичных агонистов бензодиазепинов. [12] У крыс также была обнаружена перекрестная толерантность между бретазенилом и полными агонистами бензодиазепинами. [13] У крыс толерантность к противосудорожному эффекту развивается медленнее по сравнению с полным агонистом бензодиазепинового сайта диазепамом. Однако толерантность к противосудорожному эффекту частичного агониста бретазенила развивалась быстрее, чем к имидазенилу . [14]
Фармакология
[ редактировать ]Бретазенил имеет более широкий спектр действия, чем традиционные бензодиазепины, поскольку было показано, что он имеет низкое сродство к α 4 и α 6 рецепторам ГАМК А в дополнение к действию на α 1 , α 2 , α 3 и α 5 субъединицы, которые традиционные бензодиазепины наркотики продолжают действовать. Однако частичный агонист имидазенил не действует на эти субъединицы. [15] [16] [17] 0,5 мг бретазенила по психомоторному эффекту примерно эквивалентны 10 мг диазепама. Бретазенил оказывает выраженный седативно-снотворный эффект при приеме отдельно и в сочетании с алкоголем. Это исследование на людях также показывает, что бретазенил, возможно, обладает более сильным седативным действием, чем диазепам. Причина неизвестна, но исследование предполагает возможность того, что полный метаболит-агонист может образовываться у людей, но не у ранее протестированных животных, или же существуют значительные различия в популяции бензодиазепиновых рецепторов у животных и людей. [18]
В исследовании на обезьянах было обнаружено, что бретазенил противодействует действию полных агонистов бензодиазепинов. Однако было обнаружено, что бретазенил усиливает эффекты нейростероидов, ГАМК А. воздействуя на сайт связывания нейростероидов рецептора [19] Другое исследование показало, что бретазенил действовал как антагонист, провоцируя абстинентный синдром у обезьян, которые физически зависели от полного агониста бензодиазепина триазолама . [20]
Частичные агонисты бензодиазепиновых рецепторов были предложены в качестве возможной альтернативы полным агонистам бензодиазепинового сайта для преодоления проблем толерантности , зависимости и абстиненции , что ограничивает роль бензодиазепинов в лечении тревоги , бессонницы и эпилепсии . Такие побочные эффекты кажутся менее проблематичными при использовании бретазенила, чем при использовании полных агонистов. [21] Также было обнаружено, что бретазенил имеет меньший потенциал злоупотребления, чем полные агонисты бензодиазепинов, такие как диазепам и алпразолам . [22] [23] однако ожидается, что долгосрочное использование бретазенила приведет к зависимости и привыканию. [ нужна ссылка ]
Бретазенил изменяет профиль ЭЭГ сна , вызывает снижение секреции кортизола и значительно увеличивает высвобождение пролактина . [24] Бретазенил обладает эффективными снотворными свойствами, но ухудшает когнитивные способности у людей. Бретазенил вызывает уменьшение количества движений между стадиями сна и задерживает переход в фазу быстрого сна . При дозе 0,5 мг бретазенила быстрая фаза сна снижается, а вторая стадия сна удлиняется. [25]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Пим Л.Дж., Кук С.М., Розал Т., МакКернан Р.М., Атак Дж.Р. (ноябрь 2005 г.). «Селективное мечение нечувствительных к диазепаму ГАМК-рецепторов in vivo с использованием [3H]Ro 15-4513» . Британский журнал фармакологии . 146 (6): 817–25. дои : 10.1038/sj.bjp.0706392 . ПМЦ 1751217 . ПМИД 16184188 .
- ^ Джусти П., Гуидетти Дж., Коста Э., Гуидотти А. (июнь 1991 г.). «Преимущественный антагонизм проконфликтных реакций пентилентетразола отличает класс анксиолитических бензодиазепинов с потенциальным антипаническим действием». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 257 (3): 1062–8. ПМИД 1675286 .
- ^ Финн Д.А., Джи К.В. (ноябрь 1993 г.). «Сравнение Ro 16-6028 с «полными агонистами» бензодиазепиновых рецепторов по функции рецептора ГАМКА». Европейский журнал фармакологии . 247 (3): 233–7. дои : 10.1016/0922-4106(93)90190-К . ПМИД 7905829 .
- ^ Хэфели В., Факлам М., Шох П., Мартин Дж.Р., Бонетти Э.П., Моро Дж.Л. и др. (1992). «Частичные агонисты бензодиазепиновых рецепторов для лечения эпилепсии, расстройств сна и тревожных расстройств». Достижения биохимической психофармакологии . 47 : 379–94. ПМИД 1324584 .
- ^ Куновац Дж. Л., Шталь С. М. (декабрь 1995 г.). «Будущие направления анксиолитической фармакотерапии». Психиатрические клиники Северной Америки . 18 (4): 895–909. дои : 10.1016/S0193-953X(18)30030-3 . ПМИД 8748388 .
- ^ Плазник А (1995). «Фармакология толерантности к лигандам бензодиазепиновых рецепторов». Польский журнал фармакологии . 47 (6): 489–99. ПМИД 8868371 .
- ^ Коул Дж.К., Роджерс Р.Дж. (декабрь 1993 г.). «Этотологический анализ воздействия хлордиазепоксида и бретазенила (Ro 16-6028) на мышиный приподнятый крестообразный лабиринт». Поведенческая фармакология . 4 (6): 573–580. дои : 10.1097/00008877-199312000-00003 . ПМИД 11224226 .
- ^ Брабцова Р., Кубова Х., Велисек Л., Марес П. (1993). «Влияние бензодиазепина бретазенила (Ro 16-6028) на ритмическую активность метразола в ЭЭГ: сравнение со стандартными противосудорожными препаратами». Эпилепсия . 34 (6): 1135–40. дои : 10.1111/j.1528-1157.1993.tb02146.x . ПМИД 8243369 . S2CID 24157328 .
- ^ Натт DJ (май 2006 г.). «Альтернативы алкоголю - цель психофармакологии?». Журнал психофармакологии . 20 (3): 318–20. дои : 10.1177/0269881106063042 . ПМИД 16574703 . S2CID 44290147 .
- ^ Атак-младший (май 2005 г.). «Сайт связывания бензодиазепина рецепторов ГАМК (А) как мишень для разработки новых анксиолитиков». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 14 (5): 601–18. дои : 10.1517/13543784.14.5.601 . ПМИД 15926867 . S2CID 22793644 .
- ^ Бронсон М.Э. (1993). «Толерантность/перекрестная толерантность к дискриминационным стимулирующим эффектам хлордиазепоксида и бретазенила». Молекулярная и химическая невропатология . 18 (1–2): 85–98. дои : 10.1007/BF03160023 . ПМИД 8385466 .
- ^ Мартин-младший, Дженк Ф., Моро Дж.Л. (октябрь 1995 г.). «Сравнение лигандов бензодиазепиновых рецепторов с частичными агонистическими, антагонистическими или частичным обратными агонистическими свойствами в ускорении абстиненции у белокичьих обезьян». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 275 (1): 405–11. ПМИД 7562578 .
- ^ Бронсон М.Е. (июнь – июль 1995 г.). «Хронический прием бретазенила вызывает толерантность к хлордиазепоксиду, мидазоламу и абекарнилу». Фармакология, биохимия и поведение . 51 (2–3): 481–90. дои : 10.1016/0091-3057(95)00014-Н . ПМИД 7667373 . S2CID 26419284 .
- ^ Аута Дж., Джусти П., Гуидотти А., Коста Э. (сентябрь 1994 г.). «Имидазенил, частичный положительный аллостерический модулятор ГАМКА-рецепторов, проявляет у крыс низкую толерантность и зависимость». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 270 (3): 1262–9. ПМИД 7932179 .
- ^ Браун Н., Керби Дж., Боннерт Т.П., Уайтинг П.Дж., Уоффорд К.А. (август 2002 г.). «Фармакологическая характеристика новой клеточной линии, экспрессирующей человеческие альфа (4) бета (3) дельта-рецепторы ГАМК (А)» . Британский журнал фармакологии . 136 (7): 965–74. дои : 10.1038/sj.bjp.0704795 . ПМЦ 1573424 . ПМИД 12145096 .
- ^ Уиткин Дж.М., Акри Дж.Б., Глисон С., Барретт Дж.Э. (январь 1997 г.). «Блокада поведенческих эффектов бретазенила флумазенилом и ZK 93 426 у голубей». Фармакология, биохимия и поведение . 56 (1): 1–7. дои : 10.1016/S0091-3057(96)00120-7 . ПМИД 8981602 . S2CID 36088521 .
- ^ Кнофлах Ф., Бенке Д., Ван Й., Шерер Л., Людденс Х., Гамильтон Б.Дж. и др. (ноябрь 1996 г.). «Фармакологическая модуляция нечувствительных к диазепаму рекомбинантных рецепторов гамма-аминомасляной кислоты А альфа 4 бета 2 гамма 2 и альфа 6 бета 2 гамма 2». Молекулярная фармакология . 50 (5): 1253–61. ПМИД 8913357 .
- ^ ван Стивенинк А.Л., Гишке Р., Шумейкер Р.К., Ронкари Г., Тук Б., Питерс М.С. и др. (июнь 1996 г.). «Фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие бретазенила и диазепама с алкоголем» . Британский журнал клинической фармакологии . 41 (6): 565–73. дои : 10.1046/j.1365-2125.1996.38514.x . ПМК 2042631 . ПМИД 8799523 .
- ^ МакМахон Л.Р., КП Франции (февраль 2006 г.). «Дифференциальные поведенческие эффекты низкоэффективных положительных модуляторов ГАМКА в сочетании с бензодиазепинами и нейроактивными стероидами у макак-резус» . Британский журнал фармакологии . 147 (3): 260–8. дои : 10.1038/sj.bjp.0706550 . ПМЦ 1751295 . ПМИД 16331290 .
- ^ Веертс Э.М., Атор Н.А., Камински Б.Дж., Гриффитс Р.Р. (сентябрь 2005 г.). «Сравнение поведенческих эффектов бретазенила и флумазенила у триазоламзависимых и независимых бабуинов». Европейский журнал фармакологии . 519 (1–2): 103–13. дои : 10.1016/j.ejphar.2005.06.038 . ПМИД 16129429 .
- ^ Шох П., Моро Дж.Л., Мартин Дж.Р., Хэфели В.Е. (1993). «Аспекты структуры и функции бензодиазепиновых рецепторов, имеющие отношение к толерантности к наркотикам и зависимости». Симпозиум Биохимического общества . 59 : 121–34. ПМИД 7910739 .
- ^ Бусто У., Каплан Х.Л., Завертайло Л., Селлерс Э.М. (апрель 1994 г.). «Фармакологические эффекты и ответственность за злоупотребление бретазенилом, диазепамом и алпразоламом у людей». Клиническая фармакология и терапия . 55 (4): 451–63. дои : 10.1038/clpt.1994.55 . ПМИД 8162672 . S2CID 21357076 .
- ^ Селлерс Э.М., Каплан Х.Л., Бусто У.Э. и др. (1992). «Ответственность за злоупотребление бретазенилом и другими частичными агонистами». Клиническая нейрофармакология . 15 Приложение 1, часть A: 409A. дои : 10.1097/00002826-199201001-00213 . ПМИД 1354047 . S2CID 40095405 .
- ^ Гульднер Дж., Траксел Л., Крачмайр С., Роте Б., Холсбур Ф., Штайгер А. (ноябрь 1995 г.). «Бретазенил модулирует ЭЭГ сна и ночную секрецию гормонов у нормальных мужчин». Психофармакология . 122 (2): 115–21. дои : 10.1007/BF02246085 . ПМИД 8848526 . S2CID 34247989 .
- ^ Гишке Р., Клюйдтс Р., Дингеманс Дж., Де Рок Дж., Де Кок В. (ноябрь 1994 г.). «Влияние бретазенила по сравнению с золпидемом и плацебо на экспериментально вызванное нарушение сна у здоровых добровольцев». Методы и результаты экспериментальной и клинической фармакологии . 16 (9): 667–75. ПМИД 7746029 .