Гексобарбитал
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Гексобарбитал, гексобарбитон, метилгексабитал, метексенил, эвипал |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | 25% |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.000.241 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 12 Н 16 Н 2 О 3 |
| Молярная масса | 236.271 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Хиральность | Рацемическая смесь |
| Плотность | 1,1623 г/см 3 |
| Температура плавления | 146,5 ° С (295,7 ° F) |
| Точка кипения | 378,73 ° С (713,71 ° F) |
| Растворимость в воде | 0,435 мг/мл (20 °С) |
| (проверять) | |
Гексобарбитал или гексобарбитон , продаваемый как в форме кислоты, так и в форме натриевой соли как Цитопан , Эвипан и Тобинал , представляет собой производное барбитурата, обладающее снотворным и седативным действием. Он использовался в 1940-х и 1950-х годах в качестве средства для анестезии при хирургических операциях, а также в качестве быстродействующего снотворного средства кратковременного действия для общего использования и имеет относительно быстрое начало действия и короткую продолжительность действия. [1] Современные барбитураты (такие как Тиопентал ) в значительной степени вытеснили использование гексобарбитала в качестве анестетика, поскольку позволяют лучше контролировать глубину анестезии. [2] Гексобарбитал до сих пор используется в некоторых научных исследованиях. [3]
История
[ редактировать ]Химический класс барбитуратов — один из старейших известных седативно-снотворных средств, появившийся с момента появления барбитала в начале 20 века. [4] В Восточной Европе гексобарбитал (и другие барбитураты) регулярно использовался в качестве лекарства беременными женщинами, пытавшимися покончить жизнь самоубийством. [4] Долгое время считалось, что гексобарбитал обладает потенциально тератогенным и фетотоксическим действием. FDA C. классифицировало их как категорию беременности D или [5] Однако некоторые исследования показывают, что прием гексобарбитала может вызвать врожденные аномалии. [4]
Во время Второй мировой войны Герта Оберхойзер была нацистским врачом и осужденной военной преступницей , исследуя эффекты гексобарбитала. Эксперименты в основном проводились на женщинах-заключенных в концлагере Равенсбрюк .
Применение в исследованиях
[ редактировать ]Гексобарбитал используется в качестве наркотика в тесте на сон с гексобарбиталом (HST). HST идентифицирует грызунов с высокой или низкой интенсивностью микросомального окисления, такими быстрыми (FM) или медленными метаболизаторами (SM). Например, тест на сон используется для прогнозирования восприимчивости и устойчивости к посттравматическому стрессовому расстройству (ПТСР). [6] или определить влияние токсичных соединений на время сна. [7] [8]
Синтез
[ редактировать ]Гексобарбитал можно синтезировать путем взаимодействия циклогекс-1-енил-2-цианопропаноата с гуанидином и метилатом натрия . Затем образуется промежуточный продукт натрия гексобарбитал, который можно метилировать диметилсульфатом . [9]
Другой путь синтеза гексобарбитала - взаимодействие этил-2-циано-2-(циклогекс-1-енил)пропаноата с N -метилмочевиной. [10] Эта реакция проводится в две стадии, на первой стадии к реагентам добавляют трет-бутилат в трет -бутиловом спирте при температуре 20-50 °С. На втором этапе хлористый водород добавляют с этанолом и водой в качестве растворителя .
Синтез гексобарбитала реакцией циклогекс-1-енил-2-цианопропаноата с гуанидином и этилатом натрия с последующим добавлением еще одной метильной группы через диметилсульфат. 
Альтернативный путь синтеза гексобарбитала путем взаимодействия этил-2-циано-2-(циклогекс-1-енил)пропаноата с N -метилмочевиной.
Реактивность
[ редактировать ]Один из цитохрома Р450 изоферментов кодируется геном CYP2B1, субстратом которого является гексобарбитал. Гексобарбитал и изофермент могут образовывать комплекс фермент-субстрат посредством реакции гидроксилирования , который участвует в метаболизме ксенобиотиков . Концентрация гексобарбитала также играет роль в оксигеназной и оксидазной активности микросомального цитохрома Р450 печени. [11]
Триацетилолеандомицин, ингибитор изофермента CYP3A4, также ингибирует метаболизм и биологическую активность гексобарбитала, что указывает на тесную связь между гексобарбиталом и цитохромом P450. [12]
Токсичность
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]
Биологические эффекты гексобарбитала зависят прежде всего от его способности проникать в центральную нервную систему . [13] Гексобарбитал может усиливать ГАМК А рецепторы , как и все барбитураты . На протяжении многих лет было обнаружено, что S(+)- энантиомер гексобарбитала усиливает действие рецепторов ГАМК А более эффективно, чем его R(-)-энантиомер. [14] Когда ГАМК связывается с рецептором ГАМК А , каналы хлорид-ионов открываются, и ионы хлорида могут поступать в нейрон . Это вызывает гиперполяризацию мембранного потенциала нейрона, что снижает вероятность запуска нейроном потенциала действия . Таким образом, этот тип рецепторов является основным тормозным нейромедиаторным рецептором в центральной нервной системе млекопитающих. [15] В качестве потенциатора рецептора ГАМК А гексобарбитал связывается с сайтом связывания барбитуратов, локализованным в канале хлорид-ионов, тем самым аллостерически увеличивая связывание ГАМК и бензодиазепинов с их соответствующим сайтом связывания. [16] Более того, гексобарбитал вызывает открытие хлорид-ионных каналов до самого длительного открытого состояния - 9 миллисекунд, тем самым вызывая продление постсинаптического тормозного эффекта. [14] В отличие от ГАМК, глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в мозге млекопитающих. Помимо ингибирующего эффекта, гексобарбитал блокирует, как и все барбитураты, АМРА-рецепторы , каинатные рецепторы , нервные рецепторы ацетилхолина . И, прежде всего, барбитураты ингибируют высвобождение глутамата, вызывая блокировку открытых каналов высоковольтных активированных кальциевых каналов P/Q-типа . [17] В целом гексобарбитал оказывает угнетающее ЦНС действие на мозг, ингибируя высвобождение глутамата и потенцируя ГАМК-эффект.
Метаболизм
[ редактировать ]Печеночный метаболизм гексобарбитала (ГБ) можно разделить на различные пути, каждый из которых образует разные метаболиты. [18] Энантиомер S(+) HB преимущественно метаболизируется в β-3'-гидроксигексобарбитал, а энантиомер R(-) преимущественно метаболизируется в α-3'-гидроксигексобарбитал, таким образом, реакция является стереоселективной. Однако оба энантиомера образуют как α-, так и β-изомеры. Всего могут метаболизироваться четыре энантиомера 3'-гидроксигексобарбитала (3HHB). Эту реакцию катализирует цитохром P450 , CYP2B1. [19] Все образующиеся изомеры 3HHB могут подвергаться дальнейшему метаболизму посредством глюкуронидации или дегидрирования .
Если 3HHB подвергается реакции глюкуронидации с помощью UDP-глюкуронозилтрансфераз ( UGT), он легко выводится из организма. 3HHB также может подвергаться дегидрированию с образованием реакционноспособного кетона , 3'-оксогексобарбитала (3OHB). Биотрансформация 3HHB в 3OHB осуществляется с помощью фермента 3HHB дегидрогеназы (3HBD), окисления, связанного с НАД(P)+. [20] Этот фермент является частью суперсемейства альдокеторедуктазы (AKR). У людей 3HBD отдает предпочтение НАД. + . [19] Эти реакции также стереоспецифичны: конформация R(-) преимущественно образует 3OHB, поскольку 3HBD обладает наибольшей активностью в отношении этого энантиомера как в альфа-, так и в бета-форме. [21]
Новые данные доказали дальнейший метаболизм 3OHB в 1,5-диметилбарбитуровую кислоту и аддукт циклогексенона-глутатиона. [19] Этот этап биотрансформации происходит по механизму эпоксид-диола. [22] [23] Образование реакционноспособного эпоксида приводит к образованию упомянутых соединений.
Эксперименты на людях показали, что основными метаболитами являются 3HHB, 3OHB и 1,5-диметилбарбитуровая кислота. [22]
Метаболический путь гексобарбитала
Влияние на здоровье человека
[ редактировать ]Экскреция
[ редактировать ]Период полувыведения ГБ из плазмы у человека оценивается в 222±54 мин. [22] Клиренс HB различается в зависимости от двух энантиомеров и возраста человека. Клиренс энантиомера R(-) почти в 10 раз превышает клиренс энантиомера S(+). Клиренс в среднем у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми происходит медленнее. [24] Выведение трех основных метаболитов происходит в основном через мочу. [19] [22] Аддукт циклогексенона-глутатиона выводится с желчью. [19]
Симптомы
[ редактировать ]Интоксикация человека гексобарбиталом может привести к вялости, нарушению координации, затруднению мышления, медлительности речи, ошибочным суждениям, сонливости или коме, поверхностному дыханию и пошатыванию. В некоторых тяжелых случаях результатом передозировки может стать кома и смерть. [18]
Воздействие на животных
[ редактировать ]В следующей таблице представлены исследования воздействия гексобарбитала на животных, проведенные в 1900-х годах. Большинство этих исследований показали, что гексобарбитал оказывает кратковременное токсичное действие и может вызывать снотворное действие на мышах, кроликах и лягушках.
| Организм | Тип теста | Маршрут | Доза | Эффект | Ссылка |
|---|---|---|---|---|---|
| крыса | ЛД50 | внутрибрюшинный | 330 мг/кг (330 мг/кг) | [26] | |
| крыса | ЛДЛо | подкожный | 400 мг/кг (400 мг/кг) | [27] | |
| мышь | ЛД50 | оральный | 468 мг/кг (468 мг/кг) | Продление времени сна | [28] |
| мышь | ЛД50 | внутрибрюшинный | 270 мг/кг (270 мг/кг) | Удлинение времени сна и времени неподвижности, потенцируемое L-аспарагином. | [29] |
| мышь | ЛДЛо | подкожный | 250 мг/кг (250 мг/кг) | [30] | |
| мышь | ЛД50 | внутривенный | 133 мг/кг (133 мг/кг) | Поведенческие: сонливость (общая депрессивная активность). | Международный архив фармакодинамики и терапии., 163 (11), 1966. |
| мышь | ЛДЛо | внутриплевральный | 340 мг/кг (340 мг/кг) | Снотворный эффект, потенцируемый 4,5-дигидро-6-метил-2[2-(4-пиридил)-этил]-3-пиридазиноном (U-320). | [31] |
| мышь | ЛД50 | парентеральный | 160 мг/кг (160 мг/кг) | Фармакология и токсикология. Английский перевод FATOAO., 20 (569), 1957 г. | |
| кролик | ЛДЛо | оральный | 1200 мг/кг (1200 мг/кг) | Ультракороткие актеры; гипнотический эффект Минимальная смертельная доза: 1200 мг/кг. Минимальная снотворная доза: 15 мг/кг. | [32] |
| кролик | ЛДЛо | внутривенный | 80 мг/кг (80 мг/кг) | Ультракороткие актеры; гипнотический эффект Минимальная смертельная доза: 80 мг/кг. Минимальная снотворная доза: 15 мг/кг. | [32] |
| кролик | ЛДЛо | ректальный | 175 мг/кг (175 мг/кг) | Ультракороткие актеры; гипнотический эффект Минимальная смертельная доза: 175 мг/кг. Минимальная снотворная доза: 15 мг/кг. | [32] |
| лягушка | ЛДЛо | внутрибрюшинный | 30 мг/кг (30 мг/кг) | [33] | |
| лягушка | ЛД50 | парентеральный | 148 мг/кг (148 мг/кг) | Фармакология и токсикология. Английский перевод FATOAO., 20 (569), 1957 г. |
В популярной культуре
[ редактировать ]В книге Агаты Кристи 1937 года «Карты на столе» гексобарбитал используется в сочетании с вероналом , чтобы вызвать передозировку. называет его Эркюль Пуаро как N-метилциклогексенилметилмалонилмочевиной, так и Эвипаном. [34]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Лексикон неврологии: гексобарбитал (на немецком языке)
- ^ Пубхим. «Гексобарбитал | C12H16N2O3 - ПабХим» . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 2 мая 2016 г.
- ^ Цейликман В.Е., Козочкин Д.А., Манухина Е.Б., Дауни Х.Ф., Цейликман О.Б., Мишарина М.Е., Никитина А.А., Комелькова М.В., Лапшин М.С., Кондашевская М.В., Лазуко С.С., Кусина О.В., Сахабутдинов М.В. (апрель 2016 г.). «Продолжительность сна, вызванного гексобарбиталом, и активность моноаминоксидазы в мозге крыс: фокус на поведенческой активности и свободнорадикальном окислении» . Общая физиология и биофизика . 35 (2): 175–83. дои : 10.4149/gpb_2015039 . ПМИД 26689857 .
- ^ Перейти обратно: а б с Тиммерманн Г., Цейзель А.Е., Банхиди Ф., Акс Н. (01 февраля 2008 г.). «Исследование тератогенного и фетотоксического действия больших доз барбитала, гексобарбитала и бутобарбитала, применяемых при попытках самоубийства беременных женщин». Токсикология и промышленное здоровье . 24 (1–2): 109–19. Бибкод : 2008ToxIH..24..109T . дои : 10.1177/0748233708089004 . ПМИД 18818187 . S2CID 36948994 .
- ^ «Категории беременности FDA — CHEMM» . chemm.nlm.nih.gov . Архивировано из оригинала 27 августа 2021 г. Проверено 27 февраля 2021 г.
- ^ Комелькова М, Манухина Е, Дауни Х.Ф., Сарапульцев А, Черкасова О, Котомцев В, Платковский П, Федоров С, Сарапульцев П, Цейликман О, Цейликман Д, Цейликман В (август 2020 г.). «Гексобарбитальный тест на сон для прогнозирования восприимчивости или устойчивости к экспериментальному посттравматическому стрессовому расстройству» . Международный журнал молекулярных наук . 21 (16): 5900. doi : 10.3390/ijms21165900 . ПМЦ 7460591 . ПМИД 32824478 .
- ^ Борнхейм Л.М., Борис Х.К., Карлер Р. (март 1981 г.). «Влияние каннабидиола на цитохром P-450 и время сна гексобарбитала». Биохимическая фармакология . 30 (5): 503–7. дои : 10.1016/0006-2952(81)90636-5 . ПМИД 7225146 .
- ^ Шнелл Р.К., Проссер Т.Д., Мия Т.С. (май 1974 г.). «Вызванное кадмием усиление времени сна гексобарбитала у крыс». Эксперименты . 30 (5): 528–9. дои : 10.1007/BF01926332 . ПМИД 4833683 . S2CID 6402325 .
- ^ Издательство ВЧ (2002). Энциклопедия промышленной химии Ульмана . Вайли-ВЧ. OCLC 50618230 .
- ^ US 2015376136 , Чумакова Л., Патрон А., Прист С., Караневски Д., Киммих Р., Клейтон Б., Джеффри Б., Хаммейкер Р., Чумаков В., Чжао В., Нонкович А., Унг Дж. «Соединения, полезные в качестве модуляторов trpm8», опубликовано 31. Декабрь 2015 г., выдано 12 декабря 2017 г., передано Senomyx Inc.
- ^ Хайнемейер Г., Нигам С., Хильдебрандт А.Г. (ноябрь 1980 г.). «Гексобарбитал-связывание, гидроксилирование и гексобарбитал-зависимое производство перекиси водорода в микросомах печени морских свинок, крыс и кроликов». Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга . 314 (2): 201–10. дои : 10.1007/BF00504539 . ПМИД 7453835 . S2CID 37489777 .
- ^ Тимбрелл Дж. А. (2009). Основы биохимической токсикологии . Информа Здравоохранение. п. 181. ИСБН 978-0-8493-7302-2 . OCLC 243818515 .
- ^ Эндрюс П.Р., Марк Л.К. (октябрь 1982 г.). «Структурная специфика барбитуратов и родственных препаратов» . Анестезиология . 57 (4): 314–20. дои : 10.1097/00000542-198210000-00014 . ПМИД 6751157 .
- ^ Перейти обратно: а б Ямакура Т., Бертаччини Э., Труделл-младший, Харрис Р.А. (1 апреля 2001 г.). «Анестетики и ионные каналы: молекулярные модели и места действия». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 41 (1): 23–51. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.41.1.23 . ПМИД 11264449 .
- ^ Сигел Э., Штайнманн М.Э. (ноябрь 2012 г.). «Структура, функции и модуляция рецепторов ГАМК (А)» . Журнал биологической химии . 287 (48): 40224–31. дои : 10.1074/jbc.R112.386664 . ПМЦ 3504738 . ПМИД 23038269 .
- ^ Олсен Р.В., Сапп Д.М., Бюро М.Х., Тернер Д.М., Кокка Н. (1991). «Аллостерическое действие депрессантов центральной нервной системы, включая анестетики, на подтипы ингибирующего комплекса рецептор гамма-аминомасляной кислоты А-хлоридный канал». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 625 : 145–54. дои : 10.1111/j.1749-6632.1991.tb33838.x . ПМИД 1711804 . S2CID 12448489 .
- ^ Лёшер В., Рогавски М.А. (декабрь 2012 г.). «Как развивались теории о механизме действия барбитуратов» . Эпилепсия . 53 Приложение 8 (с8): 12–25. дои : 10.1111/epi.12025 . ПМИД 23205959 . S2CID 4675696 .
- ^ Перейти обратно: а б «Гексобарбитал» . go.drugbank.com . Проверено 8 марта 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и Такэношита Р., Токи С. (декабрь 2004 г.). «[Новые аспекты метаболизма гексобарбитала: стереоселективный метаболизм, новый путь метаболизма посредством конъюгации GSH и 3-гидроксигексобарбиталдегидрогеназы]» . Якугаку Засси . 124 (12): 857–71. дои : 10.1248/yakushi.124.857 . ПМИД 15577260 .
- ^ Эндо С., Мацунага Т., Мацумото А., Араи Ю., Оно С., Эль-Каббани О., Тадзима К., Бунай Ю., Ямано С., Хара А., Китаде Ю. (ноябрь 2013 г.). «Кроличья 3-гидроксигексобарбиталдегидрогеназа представляет собой НАДФН-предпочитающую редуктазу с широкой субстратной специфичностью в отношении кетостероидов, простагландина D₂ и других эндогенных и ксенобиотических карбонильных соединений». Биохимическая фармакология . 86 (9): 1366–75. дои : 10.1016/j.bcp.2013.08.024 . ПМИД 23994167 .
- ^ Фернер Р.Л., Маккарти Дж.С., Ститцель Р.Э., Андерс М.В. (октябрь 1969 г.). «Стереоселективный метаболизм энантиомеров гексобарбитала» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 169 (2): 153–8. ПМИД 5824599 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Вермейлен Н.П., Ритвельд К.Т., Бреймер Д.Д. (апрель 1983 г.). «Распределение гексобарбитона у здорового человека: кинетика исходного препарата и метаболитов после перорального приема» . Британский журнал клинической фармакологии . 15 (4): 459–64. дои : 10.1111/j.1365-2125.1983.tb01530.x . ПМЦ 1427803 . ПМИД 6849782 .
- ^ Такэношита Р., Накамура Т., Токи С. (август 1993 г.). «Метаболизм гексобарбитала: новый метаболический путь для производства 1,5-диметилбарбитуровой кислоты и аддукта циклогексенон-глутатион через 3'-оксогексобарбитал». Ксенобиотика; Судьба чужеродных соединений в биологических системах . 23 (8): 925–34. дои : 10.3109/00498259309059419 . ПМИД 8284947 .
- ^ Смит Д.А., Чендлер М.Х., Шедлофски С.И., Ведлунд П.Дж., Блуэн Р.А. (декабрь 1991 г.). «Возрастное стереоселективное увеличение перорального клиренса изомеров гексобарбитона, вызванное рифампицином» . Британский журнал клинической фармакологии . 32 (6): 735–9. дои : 10.1111/j.1365-2125.1991.tb03982.x . ПМЦ 1368555 . ПМИД 1768567 .
- ^ ПабХим. «Гексобарбитал» . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 7 марта 2021 г.
- ^ Клингер В. (март 1970 г.). «[Токсичность, наркотическое действие, уровень в крови после пробуждения, выведение из крови и биотрансформация гексобарбитала у крыс разного возраста после индукции отравлением барбиталом и четыреххлористым углеродом]». Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie . 184 (1): 5–18. ПМИД 5448769 .
- ^ «Архив фармакологии Наунина-Шмидеберга | Тома и выпуски» . СпрингерЛинк . Проверено 9 марта 2021 г.
- ^ Рейнхард Дж. Ф., Кимура Э. Т., Скади Дж. В. (декабрь 1952 г.). «Фармакологическая характеристика 1-(орто-толуокси)2,3-бис-(2,2,2-трихлор-1-гидроксиэтокси)пропана» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 106 (4): 444–52. ПМИД 13023555 .
- ^ Форни Р.Б., Хьюз Ф.В., Ричардс А.Б., Гейтс П.В. (ноябрь 1963 г.). «Токсичность и депрессивное действие этанола и гексобарбитала после предварительной обработки аспарагином». Токсикология и прикладная фармакология . 5 (6): 790–3. дои : 10.1016/0041-008X(63)90071-1 . ПМИД 14082484 .
- ^ Иррганг К. (июнь 1965 г.). «[О фармакологии 5-этил-5(3-гидроксиизоамил)барбитуровой кислоты - продукта распада 5-этил-5-изоамилбарбитуровой кислоты]». Арцнаймиттель-Форшунг . 15 (6): 688–91. ПМИД 5899249 .
- ^ Буллер Р.Х., Рокхолд В.Т., Базард Дж.А., Стерн И.Дж. (01.10.1961). «Потенцирующее действие 4,5-дигидро-6-метил-2[2-(4-пиридил)-этил]-3-пиридазинона (u-320) на гипноз гексобарбитала» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 134 (1): 95–99. ISSN 0022-3565 .
- ^ Перейти обратно: а б с Вернер Х.В., Пратт Т.В., Татум А.Л. (1 июня 1937 г.). «Сравнительное исследование нескольких барбитуратов ультракороткого действия, нембутала и триброметанола» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 60 (2): 189–197. ISSN 0022-3565 .
- ^ Татум А.Л. (октябрь 1939 г.). «Современное состояние проблемы барбитуратов». Физиологические обзоры . 19 (4): 472–502. дои : 10.1152/physrev.1939.19.4.472 .
- ^ Кристи А. (1937). Карты на столе . Нью-Йорк: Уильям Морроу. п. 242. ИСБН 978-0-06-207373-0 .