Бромазолам
 | |
| Юридический статус | |
|---|---|
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 17 Ч 13 Бр Н 4 |
| Молярная масса | 353.223 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Бромазолам ( XLI-268 ) представляет собой триазолобензодиазепин (ТБЗД), который был впервые синтезирован в 1976 году, но никогда не поступал на рынок. [2] Впоследствии он продавался как дизайнерский препарат и впервые был окончательно идентифицирован EMCDDA в Швеции в 2016 году. [3] Это бромовый, а не хлорный аналог алпразолама , обладающий седативным и анксиолитическим действием, сходным с ним и другими бензодиазепинами . [4] [5] Бромазолам является неподтиповым селективным агонистом бензодиазепинового участка ГАМК А рецепторов со аффинностью связывания 2,81 нМ для подтипа α1 , 0,69 нМ для подтипа α2 и 0,62 нМ для α5 . [6] Сообщается, что «обычный» диапазон дозировок для пользователей бромазолама составляет 1–2 мг, что позволяет предположить, что его эффективность аналогична эффективности алпразолама. [7]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Поскольку бромазолам является относительно новым препаратом, эпидемиологические исследования, касающиеся воздействия на здоровье человека, а также на здоровье населения, весьма скудны. Большая часть знаний о последствиях получена из тематических исследований и отдельных отчетов.
Типичными эффектами бензодиазепинов, используемых в медицине, являются миорелаксация, амнезия, седативный эффект, анксиолизис и противосудорожная активность (используется для лечения эпилепсии). Поэтому бензодиазепины часто используются для лечения таких заболеваний, как тревога, бессонница, мышечные спазмы или эпилепсия. [8] [9]
Согласно исследованиям, даже кратковременное применение бромазолама может привести к толерантности и психологической, а также физической зависимости. [5] Бензодиазепиноподобные соединения редко приводят к летальному исходу, если принимать их отдельно, но могут вызывать депрессию центральной нервной системы в сочетании с другими лекарствами или лекарствами. [10]
Распространенными побочными эффектами бензодиазепинов являются сонливость, нарушение равновесия, атаксия, потеря координации, нарушение мышления и способности к самооценке, мышечная слабость, спутанность сознания, невнятная речь, помутнение зрения, амнезия, головокружение, сонливость, летаргия, усталость и сердцебиение. В высоких дозах они могут вызывать делирий, слуховые и зрительные галлюцинации, судороги, глубокий сон и кому. [5] [11]
Для изучения потенциальной аддиктивной природы бромазолама был проведен двухрычажный тест на распознавание наркотиков. Крыс, обученных различать бензодиазепин-мидазолам, использовали для оценки возможности злоупотребления бромазоламом. Они обнаружили, что бромазолам приводит к полной дозозависимой замене с ED 50 0,54 мг/кг. Для сравнения, ED 50 мидазолама и диазепама составляли 0,09 и 0,66 соответственно. [7]
Фармакология
[ редактировать ]Фармакокинетика
[ редактировать ]Метаболизм
[ редактировать ]По биотрансформации бромазолама проведено не так много исследований, главным образом потому, что этот препарат относительно новый. Однако в исследовании Wagmann et al. (2020) глубоко изучена биотрансформация бромазолама. Результаты данного исследования описаны в тексте ниже. [8]
Плазма крови и моча двух лиц, подозреваемых в приеме бромазолама, были проанализированы на наличие бромазолама и его метаболитов. Бромазолам был обнаружен во всех четырех образцах. Один из образцов мочи содержал 8 метаболитов бромазолама: фенилгидроксибромазолам, 4-гидроксибромазолам, α-гидроксибромазолам, α-4-дигидроксибромазолам, N-глюкуронид бромазолама, глюкуронид фенилгидроксибромазолама, глюкуронид α-гидроксибромазолама. и глюкуронид 4-гидроксибромазолама. В образце плазмы крови одного и того же человека были обнаружены только три моногидроксилированных метаболита. [8]
Моча другого человека содержала только два метаболита, которые также были обнаружены в другом образце мочи, а в плазме крови не было обнаружено метаболита бромазолама, присутствующего в организме.
Было проведено исследование, в котором объединенные фракции S9 печени человека (pHLS9) инкубировались с бромазоламом. В семи из восьми образцов мочи метаболиты бромазолама были обнаружены в образцах pHLS9. Фенилгидроксилированный глюкуронид бромазолам не был обнаружен в образцах pHLS9. [8]
Несколько монооксигеназ и глюкуронозилтрансфераз были проверены in vitro на активность биотрансформации бромазолама. Из восьми метаболитов, обнаруженных в образце мочи, семь метаболитов связаны с активностью монооксигеназ и глюкуронозилтрансфераз. [8]
Фаза I
[ редактировать ]Фенилгидроксибромазолам, 4-гидроксибромазолам, α-гидроксибромазолам и α-4-дигидроксибромазолам. Образование фенилгидроксибромазолама катализируется CYP2B6, CYP2C19 и CYP3A4. 4-гидроксибромазолам, как и α-гидроксибромазолам, образуются с помощью CYP2B6, CYP2C19, CYP3A4 и CYP3A5. Кроме того, было обнаружено, что CYP2C9 также катализирует образование α-гидроксибромазолама. α-4-дигидроксибромазолам обнаруживался только при инкубации с CYP3A4. [8]
Фаза II
[ редактировать ]N-глюкуронид бромазолама, глюкуронид фенилгидроксибромазолама, глюкуронид α-гидроксибромазолама и глюкуронид 4-гидроксибромазолама были обнаружены как метаболиты фазы II.
Было обнаружено, что N-глюкуронидирование бромазолама катализируется UGT1A4 и UGT2B10. Образование глюкуронида α-гидроксибромазолама катализирует UGT2B4. А глюкуронидацию 4-гидроксибромазолама катализировали UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 и UGT2B15.
Фермент, ответственный за катализ образования глюкуронидации фенилгидроксибромазолама, не идентифицирован. [8]
Фармакодинамика
[ редактировать ]Соединения, подобные бензодиазепину, действуют как положительные аллостерические модуляторы рецептора гамма-аминомасляной кислоты А. ГАМК ГАМК является основным ингибитором нейротрансмиттеров в головном мозге и модулирует активность многих нейронов.
Бензодиазепины связываются с рецептором ГАМК А, вызывая конформационные изменения, ведущие к увеличению сродства к ГАМК.
Аллостерический сайт связывания расположен в «кармане», созданном альфа- и гамма-субъединицами. Фармакологическое действие бензодиазепинов варьируется в зависимости от того, с какой альфа-субъединицей рецептора ГАМК А связывается бензодиазепин.
Седативное, антероградное амнестическое, противосудорожное действие и аддиктивная природа бензодиазепинов обусловлены связыванием с α1 - субъединицей рецептора (ГАМК) А . Связывание с субъединицей α2 будет вызывать анксиолитический эффект, а связывание с субъединицей α2 , α3 и α5 – миорелаксантный эффект. [9]
Согласно исследованиям ВОЗ, бромазолам связывается с субъединицами α1 , α2 и α5 . [12]
Химия
[ редактировать ]Синтез
[ редактировать ]Синтетический путь синтеза реализуется следующим образом: на начальном этапе 2-амино-5-бромбензофенон подвергается ацилированию, используя свою аминогруппу с неподеленной парой на атоме азота. Эта неподеленная пара способствует нуклеофильной атаке, при которой азот атакует углерод хлорацетилхлорида, вызывая отрицательно заряженный кислород. Впоследствии кислород восстанавливает двойную связь углерод-кислород, вытесняя ион хлорида, что приводит к образованию бромацетамид-2-хлор-5-бензофенона. [13] [14]
После этого бромацетамид-2-хлор-5-бензофенон вступает в реакцию нуклеофильного замещения с гидроксидом аммония в качестве нуклеофила, заменяя второй хлорид-ион на аммиак. Эта реакция дает 2-амино-N-(2-бензоил-4-бромфенил)ацетамид. [13] [15]
При образовании 2-амино-N-(2-бензоил-4-бромфенил)ацетамида протекает внутримолекулярная реакция, в результате которой образуется 7-бром-5-фенил-1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-. один, характеризующийся семичленным кольцом, известным как диазепин. [16]
Впоследствии с помощью ацетогидразида происходит еще одно событие ацилирования, приводящее к образованию 1,2,4-триазольного кольца и в конечном итоге приводящее к синтезу бромазолама. [14] [17] [18] [19] Этот синтез также можно использовать для синтеза алпразолама с использованием 2-амино-5-хлорбензофенона в качестве исходного материала. Синтез бромазолама показан ниже.
Общество и культура
[ редактировать ]Юридический статус
[ редактировать ]В Соединенных Штатах бромазолам не включен в списки на федеральном уровне. Однако ряд штатов, таких как Вирджиния, включили бромазолам в Список 1 на уровне штата, но сюда не входит хлорный аналог феназолам . [20] [21]
Несмотря на незапланированные аресты, в Соединенных Штатах было произведено несколько арестов за неправильный маркетинг бромазолама как алпразолама, обычно в форме таблеток Ксанакса торговой марки, что, среди прочего, представляет собой обвинение в поддельном препарате. [22]
В Иллинойсе по меньшей мере один человек был арестован за «незаконное хранение контролируемого вещества, тяжкое преступление четвертого класса». за хранение менее 15 граммов (½ унции) бромазолама, аналогично обвинению в незаконном хранении алпразолама в Иллинойсе. Неизвестно, был ли этот арест связан с поддельными таблетками или порошком в форме ксанакса. [23] Однако прием бромазолама в Иллинойсе не запланирован. [24]
В июне 2022 года Министерство юстиции США сообщило, что изъятия бромазолама «растут» по всей территории Соединенных Штатов, отчасти благодаря увеличению количества обнаружений наряду с фентанилом. [25] Незаконные опиоиды, такие как героин или аналоги фентанила, смешиваются с бромазоламом и продаются на улице; продукт иногда называют «бензодопингом». [26] Министерство здравоохранения Индианы сообщило, что бромазолам составлял 73% всех новых или дизайнерских бензодиазепинов, обнаруженных за первые шесть месяцев 2023 года. Из 1051 токсикологического образца крови, содержащего бромазолам, зарегистрированного в период с января по июнь 2023 года, 83% были фентанил-положительными, что позволяет предположить, что бромазолам является обычно смешивается с фентанилом. [27]
В Соединенном Королевстве Бромазолам является контролируемым веществом класса C.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «НДК № 784 – Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» [Постановление Коллегии № 784 – Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» (на бразильском португальском языке). Официальный вестник Союза (опубликовано 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 03 августа 2023 г. Проверено 16 августа 2023 г.
- ^ Манчестер КР, Ломас Э.К., Уотерс Л., Демпси ФК, Маскелл П.Д. (январь 2018 г.). «Появление новых психоактивных веществ (НПВ) бензодиазепинов: обзор» . Тестирование и анализ наркотиков . 10 (1): 37–53. дои : 10.1002/dta.2211 . ПМИД 28471096 .
- ^ «Годовой отчет Европола за 2016 год о выполнении решения Совета 2005/387/JHA. EMCDDA» (PDF) . Европейский центр мониторинга наркотиков и наркозависимости (EMCDDA) и Агентство Европейского Союза по сотрудничеству правоохранительных органов (Европол). 2017.
- ^ Уотерс Л., Манчестер КР, Маскелл П.Д., Хэгеман С., Хайдер С. (май 2018 г.). «Использование модели количественной зависимости структура-активность (QSAR) для прогнозирования связывания недавно появившихся бензодиазепинов с рецептором ГАМК-А». Наука и справедливость . 58 (3): 219–225. doi : 10.1016/j.scijus.2017.12.004 . ПМИД 29685303 .
- ^ Перейти обратно: а б с Завильска Ю.Б., Войчешак Ю. (июль 2019 г.). «Расширяющийся мир новых психоактивных веществ-конструкторов бензодиазепинов». Нейротоксикология . 73 : 8–16. дои : 10.1016/j.neuro.2019.02.015 . ПМИД 30802466 . S2CID 73461430 .
- ^ Клейтон Т., По М.М., Раллапалли С., Биават П., Савич М.М., Роулетт Дж.К. и др. (2015). «Обзор обновленного фармакофора для модели бензодиазепинового рецептора альфа 5 ГАМК (А)» . Международный журнал медицинской химии . 2015 : 430248. doi : 10.1155/2015/430248 . ПМК 4657098 . ПМИД 26682068 .
- ^ Перейти обратно: а б «Отчет о критическом обзоре: Бромазолам» (PDF) . 20 октября 2023 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Вагманн Л., Манье С.К., Фельске С., Гампфер Т.М., Рихтер М.Дж., Экстайн Н. и др. (ноябрь 2021 г.). «Дизайнерские бензодиазепины, полученные из флубромазолама: токсикокинетика и аналитическая токсикология клобромазолама и бромазолама». Журнал аналитической токсикологии . 45 (9): 1014–1027. дои : 10.1093/jat/bkaa161 . ПМИД 33048135 .
- ^ Перейти обратно: а б Тан КР, Рудольф У, Люшер С (апрель 2011 г.). «Подсел на бензодиазепины: подтипы рецепторов ГАМКА и зависимость» . Тенденции в нейронауках . 34 (4): 188–197. дои : 10.1016/j.tins.2011.01.004 . ПМК 4020178 . ПМИД 21353710 .
- ^ Дорогой JW, Бейтман Д.Н. (март 2016 г.). «Безодиазепины» . Лекарство . 44 (3): 145. doi : 10.1016/j.mpmed.2015.12.025 .
- ^ Орсолини Л., Коркери Дж.М., Кьяппини С., Гуиргис А., Венто А., Де Берардис Д. и др. (сентябрь 2020 г.). « Новые/дизайнерские бензодиазепины»: анализ литературы и отчетов о поездках психонавтов» . Современная нейрофармакология . 18 (9): 809–837. дои : 10.2174/1570159X18666200110121333 . ПМЦ 7569319 . ПМИД 31933443 .
- ^ «Отчет о критическом обзоре: Бромазолам» (PDF) . Экспертный комитет по наркозависимости. 2023.
- ^ Перейти обратно: а б Сафаи-Гоми Дж., Хатами А. (январь 2008 г.). «Простой и эффективный протокол синтеза производных 5-фенил-1,4-бензодиазепина-2-она». Синтетические коммуникации . 38 (2): 297–302. дои : 10.1080/00397910701750078 . ISSN 0039-7911 .
- ^ Перейти обратно: а б Уэйд Л.Г., Симек Дж.В. (2017). Органическая химия (Девятое мировое изд.). Харлоу: Pearson Education Limited. ISBN 978-1-292-15110-6 .
- ^ Браун Т.Л., ЛеМэй Х.Э., Берстен Б.Е., Мерфи С.Дж., Вудворд П.М., Штольцфус М.В. (2022). Химия: центральная наука (15-е глобальное издание в единицах СИ, ред.). Харлоу: Пирсон. ISBN 978-1-292-40761-6 .
- ^ Батль Е, Лизано Э, Виньяс М, Пужоль, доктор медицинских наук (13 марта 2019 г.), «1,4-бензодиазепины и новые производные: описание, анализ и органический синтез», Медицинская химия , IntechOpen, doi : 10.5772/intechopen.79879
- ^ US20040082573A1 , Кук Дж., Хуан Кью, Хэ Х, Ли Х, Ю Дж, Хан Д., Лелас С., МакЭлрой Дж., «Анксиолитики со сниженным седативным и атаксическим действием», выпущено 29 апреля 2004 г.
- ^ US7618958B2 , Кук Дж., Чжоу Х., Хуан С., Сарма П.В., «Стереоспецифические анксиолитические и противосудорожные средства со сниженным миорелаксирующим, седативно-снотворным и атаксическим эффектами», выпущен 17 ноября 2009 г.
- ^ US8835424B2 , Кук Дж., Хуанг С., Эдванкар Р., Намджоши О.А., «Селективные агенты для подавления боли», выпущено 16 сентября 2014 г.
- ^ «Глава 34» . Law.lis.virginia.gov . Архивировано из оригинала 23 марта 2023 г.
- ^ «Обвинительные заключения Большого жюри округа Уоррен за февраль 2023 года» . Королевский экзаменатор . 18 февраля 2023 г.
- ^ «Житель Флориды осужден за продажу поддельных лекарств в даркнете» . Восточный округ Вирджинии . Министерство юстиции США. 24 августа 2021 г.
- ^ Казинс С. (9 августа 2021 г.). «Недавно в округе Мэдисон были выдвинуты обвинения в хранении наркотиков» . Телеграф .
- ^ "720 ILCS 570/" . Закон штата Иллинойс о контролируемых веществах . Штат Иллинойс.
- ^ Папсун Д.М., Кротульски А.Дж., Мастровито Р., Уолтон С.Е., Логан Б.К. (15 июня 2022 г.). «Распространенность бромазолама в Соединенных Штатах растет, отчасти благодаря увеличению количества обнаружений наряду с фентанилом» . Виртуальная библиотека NCJRS . Министерство юстиции США.
- ^ «Бромазолам Предупреждение о смертельном уличном наркотике бромазоламе» . 9 декабря 2022 г.
- ^ «Новая угроза наркотиков в Индиане: Бромазолам» (PDF) . 21 августа 2023 г.