Ингибитор обратного захвата ГАМК

Ингибитор обратного захвата ГАМК ( GRI ) — это тип препарата , который действует как ингибитор обратного захвата нейромедиатора (ГАМК) , гамма-аминомасляной кислоты блокируя действие переносчиков гамма-аминомасляной кислоты (ГАТ). Это, в свою очередь, приводит к увеличению внеклеточной концентрации ГАМК и, следовательно, к увеличению ГАМКергической нейротрансмиссии . ^[1]Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) — это аминокислота, которая действует как преобладающий тормозной нейромедиатор в центральной нервной системе, играя решающую роль в модуляции активности нейронов как в головном, так и в спинном мозге. ^[2] Хотя ГАМК преимущественно оказывает тормозящее действие на мозг взрослого человека, на стадиях развития она играет возбуждающую роль. ^[3] Когда нейрон получает потенциал действия, ГАМК высвобождается из пресинаптической клетки в синаптическую щель. После передачи потенциала действия ГАМК обнаруживается на дендритной стороне, где специфические рецепторы в совокупности способствуют ингибирующему результату, способствуя захвату передатчика ГАМК. При содействии специфических ферментов ГАМК связывается с постсинаптическими рецепторами, при этом ГАМКергические нейроны играют ключевую роль в регуляции системы. ^[4] Ингибирующее действие ГАМК уменьшается, когда пресинаптические нейроны реабсорбируют ее из синаптической щели для переработки транспортерами ГАМК (GAT). ^[5] Механизм обратного захвата имеет решающее значение для поддержания уровня нейромедиаторов и синаптического функционирования. ^[6] Ингибиторы обратного захвата гамма-аминомасляной кислоты (GRI) препятствуют функционированию ГАТ, предотвращая реабсорбцию ГАМК в пресинаптических клетках. Это приводит к повышению уровня ГАМК во внеклеточной среде, что приводит к повышению опосредованной ГАМК синаптической активности в головном мозге. ^[7]^[8]

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), основной тормозной нейромедиатор мозга, играет решающую роль в регулировании активности нейронов, подавляя активность нейронов. Нарушения ГАМКергической нейротрансмиссии, такие как снижение синтеза, дисфункция обратного захвата или нарушения рецепторов, могут приводить к различным патологиям центральной нервной системы, включая эпилепсию, тревожные расстройства, болезнь Паркинсона и нарушения сна. ^[9]^[10]^[11] Тормозной нейромедиатор ГАМК играет сложную роль в модуляции тревоги и стресса, регуляции сна, циркадных ритмов, настроения, когнитивных функций и восприятия. Низкие уровни ГАМК связаны с эмоциональными и поведенческими нарушениями, включая кратковременный и/или долгосрочный стресс, тревожные расстройства и нарушения сна. ^[12]

Показания

GRI могут использоваться при лечении судорог или , судорог , эпилепсии в качестве противосудорожных / противоэпилептических средств , депрессии клиническом ^[13] тревожные расстройства ^[11] такие как генерализованное тревожное расстройство (ГТР), социальная фобия (СП), также известная как социальное тревожное расстройство (САР), и паническое расстройство (ПД) в качестве анксиолитиков , бессонница в качестве снотворных средств , мышечный тремор или спазмы в качестве миорелаксантов и хроническая боль в качестве анальгетиков. . Они также потенциально могут использоваться в качестве анестетиков в хирургии .

Эффекты

GRI могут вызывать широкий спектр психологических и физиологических эффектов, в том числе:

общее и субъективное изменение сознания
головокружение
нечеткое зрение
диплопия или двоение в глазах
нистагм или непроизвольные движения глаз
амблиопия или «ленивый глаз»
шум в ушах или « в ушах звон »
седация
сонливость или сонливость
нарколепсия
усталость или слабость
усталость или вялость
боли и боли
головная боль
тошнота и рвота
желудочно-кишечные расстройства
шаткость
дезориентация
снижение осведомленности
нарушение внимания
сосредоточенность и концентрация
снижение драйва и мотивации
заикание и невнятность речи
путаница
ухудшение когнитивных функций и памяти
настроение поднимется или упадет
депрессия
анксиолизис
расторможенность
снижение стресса
эйфория или дисфория
раздражительность
агрессия
гнев или ярость
повышение аппетита и последующее увеличение веса
атаксия или нарушение координации и равновесия
мышечная релаксация
дрожь или мышечная дрожь и спазмы
парестезия или «иголки»
анальгезия
угнетение дыхания
одышка или одышка

Многие из этих свойств зависят от того, способен ли рассматриваемый GRI преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Те, которые этого не делают, будут производить только периферийные эффекты.

GRI, такие как CI-966, были охарактеризованы как галлюциногены с эффектами, аналогичными эффектам ГАМК _А рецептора агониста мусцимола (компонента грибов Amanita muscaria (мухомор)), при введении в достаточных дозах. ^[14]

Тиагабин — еще один GRI, который избирательно ингибирует действие обратного захвата ГАМК, и его механизм действия такой же, как и у селективного ингибитора обратного захвата серотонина ( СИОЗС ). ^[11]Он используется для лечения парциальных судорог у взрослых и детей старше 12 лет и усиливает успокаивающее действие ГАМК на мозг. Однако это имеет потенциальные недостатки. Несмотря на то, что в целом он переносится хорошо, у некоторых пользователей возникают проблемы с концентрацией внимания, языковые трудности и даже более высокий риск депрессии, галлюцинаций и паранойи. ^[15]

Передозировка

При очень высоких дозах, характеризующихся передозировкой ряд симптомов , может проявиться , в том числе:

тяжелый когнитивный дефицит вплоть до острой заторможенности
антероградная или ретроградная амнезия
пускает слюни
пилоэрекция или «мурашки по коже»
возбуждение или беспокойство
размахивая
мечется и кричит
непреднамеренная или случайная травма
бред
галлюцинации
миоклонус
дистония
паралич
ступор
обморок или потеря сознания
судороги или конвульсии
эпилептический статус
кома и остановка дыхания или остановка дыхания
повреждение головного мозга
смерть

^{[ нужна ссылка ]}

Список GRI

См. также

Ссылки

^ Бауэр Дж., Купер-Махкорн Д. (8 августа 2008 г.). «Тиагабин: эффективность и безопасность при парциальных припадках – современное состояние» . Нервно-психические заболевания и лечение . 4 (4): 731–736. дои : 10.2147/NDT.S833 . ПМЦ 2536540 . ПМИД 19043517 .
^ Джуэтт Б.Е., Шарма С. (2024 г.), «Физиология, ГАМК» , StatPearls , Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing, PMID 30020683 , получено 15 февраля 2024 г.
^ Аллен М.Дж., Сабир С., Шарма С. (2024), «Рецептор ГАМК» , StatPearls , Остров Сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing, PMID 30252380 , получено 15 февраля 2024 г.
^ Готлиб Д.И. (1988). «ГАМКергические нейроны» . Научный американец . 258 (2): 82–89. Бибкод : 1988SciAm.258b..82G . doi : 10.1038/scientificamerican0288-82 . ISSN 0036-8733 . JSTOR 24988982 . ПМИД 2847312 .
^ Олсен Р.В., ДеЛори Т.М. (1999), «Синтез, поглощение и высвобождение ГАМК» , Основная нейрохимия: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты. 6-е издание , Липпинкотт-Рэйвен , получено 15 февраля 2024 г.
^ Солтерс-Педно, К. (13 июня 2023 г.). Как действуют селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIS). Очень хорошо, разум.
^ Зафар С., Джабин I (2018). «Структура, функция и модуляция транспортера 1 γ-аминомасляной кислоты (GAT1) при неврологических расстройствах: фармакоинформационная перспектива» . Границы в химии . 6 : 397. Бибкод : 2018FrCh....6..397Z . дои : 10.3389/fchem.2018.00397 . ISSN 2296-2646 . ПМК 6141625 . ПМИД 30255012 .
^ Ниссен В.М. (01.10.2020). «Интерпретация тандемных масс-спектров противоэпилептических препаратов с использованием точных данных m/z и сдвигов m/z с аналогами, меченными стабильными изотопами» . Международный журнал масс-спектрометрии . 456 : 116409. Бибкод : 2020IJMSp.456k6409N . дои : 10.1016/j.ijms.2020.116409 . ISSN 1387-3806 . S2CID 224856466 .
^ Перукка Э., Биалер М., Уайт HS (01.09.2023). «Новые методы лечения судорог и эпилепсии, нацеленные на ГАМК: I. Роль ГАМК как модулятора судорожной активности и недавно одобренные лекарства, действующие на систему ГАМК» . Препараты ЦНС . 37 (9): 755–779. дои : 10.1007/s40263-023-01027-2 . ISSN 1179-1934 . ПМК 10501955 . ПМИД 37603262 .
^ Мотивала З., Адури Н.Г., Шэй Х., Хан Г.В., Лам Дж.Х., Катритч В., Черезов В., Гати С. (2022). «Структурные основы ингибирования обратного захвата ГАМК» . Природа . 606 (7915): 820–826. Бибкод : 2022Натуральный.606..820М . дои : 10.1038/s41586-022-04814-x . ISSN 1476-4687 . ПМЦ 9394549 . ПМИД 35676483 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Лафлин, К.Р., Дженерали, Дж.А. (2006). Руководство по рецептурным препаратам, не указанным в инструкции: новые способы применения рецептурных препаратов, одобренных FDA. Соединенное Королевство: Свободная пресса.
^ Хепсомали П., Грегер Дж. А., Нишихира Дж., Шоли А. (2020). «Влияние перорального приема гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на стресс и сон у людей: систематический обзор» . Границы в неврологии . 14 : 923. дои : 10.3389/fnins.2020.00923 . ISSN 1662-453X . ПМЦ 7527439 . ПМИД 33041752 .
^ Заноли П. (2004). «Роль гиперфорина в фармакологической активности зверобоя» . Обзоры препаратов для ЦНС . 10 (3): 203–218. дои : 10.1111/j.1527-3458.2004.tb00022.x . ISSN 1080-563X . ПМЦ 6741737 . ПМИД 15492771 .
^ Холлистер Л.Е. (1990). «Новый класс галлюциногенов: агенты, усиливающие ГАМК». Исследования в области разработки лекарств . 21 (3): 253–256. дои : 10.1002/ddr.430210311 . ISSN 0272-4391 . S2CID 143868762 .
^ Каванна А.Е., Али Ф., Рикардс Х.Э. и МакКорри Д. (2010). Поведенческие и когнитивные эффекты противоэпилептических препаратов. Медицина открытий, 9 (45), 138–144.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Борден Л.А., Мурали Дхар Т.Г., Смит К.Е., Вайншанк Р.Л., Бранчек Т.А., Глуховский С (1994). «Тиагабин, SK&F 89976-A, CI-966 и NNC-711 селективны в отношении клонированного транспортера ГАМК GAT-1». Эур Дж Фармакол . 269 (2): 219–224. дои : 10.1016/0922-4106(94)90089-2 . ПМИД 7851497 .
^ Воннеманн М., Сингер А., Мюллер М.Е. (август 2000 г.). «Ингибирование синаптосомального поглощения 3H-L-глутамата и 3H-ГАМК гиперфорином, основным компонентом зверобоя. Роль чувствительных к амилориду натриевых проводящих путей» . Нейропсихофармакология . 23 (2): 188–197. дои : 10.1016/S0893-133X(00)00102-0 . ПМИД 10882845 .

Карлсон Н.Р., Биркетт М. (2017). Физиология поведения (12-е изд.). Пирсон. п. 103. ИСБН 9780134320823 .

[1] Бауэр Дж., Купер-Махкорн Д. (8 августа 2008 г.). «Тиагабин: эффективность и безопасность при парциальных припадках – современное состояние» . Нервно-психические заболевания и лечение . 4 (4): 731–736. дои : 10.2147/NDT.S833 . ПМЦ 2536540 . ПМИД 19043517 .

[2] Джуэтт Б.Е., Шарма С. (2024 г.), «Физиология, ГАМК» , StatPearls , Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing, PMID 30020683 , получено 15 февраля 2024 г.

[3] Аллен М.Дж., Сабир С., Шарма С. (2024), «Рецептор ГАМК» , StatPearls , Остров Сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing, PMID 30252380 , получено 15 февраля 2024 г.

[4] Готлиб Д.И. (1988). «ГАМКергические нейроны» . Научный американец . 258 (2): 82–89. Бибкод : 1988SciAm.258b..82G . doi : 10.1038/scientificamerican0288-82 . ISSN 0036-8733 . JSTOR 24988982 . ПМИД 2847312 .

[5] Олсен Р.В., ДеЛори Т.М. (1999), «Синтез, поглощение и высвобождение ГАМК» , Основная нейрохимия: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты. 6-е издание , Липпинкотт-Рэйвен , получено 15 февраля 2024 г.

[6] Солтерс-Педно, К. (13 июня 2023 г.). Как действуют селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIS). Очень хорошо, разум.

[7] Зафар С., Джабин I (2018). «Структура, функция и модуляция транспортера 1 γ-аминомасляной кислоты (GAT1) при неврологических расстройствах: фармакоинформационная перспектива» . Границы в химии . 6 : 397. Бибкод : 2018FrCh....6..397Z . дои : 10.3389/fchem.2018.00397 . ISSN 2296-2646 . ПМК 6141625 . ПМИД 30255012 .

[8] Ниссен В.М. (01.10.2020). «Интерпретация тандемных масс-спектров противоэпилептических препаратов с использованием точных данных m/z и сдвигов m/z с аналогами, меченными стабильными изотопами» . Международный журнал масс-спектрометрии . 456 : 116409. Бибкод : 2020IJMSp.456k6409N . дои : 10.1016/j.ijms.2020.116409 . ISSN 1387-3806 . S2CID 224856466 .

[9] Перукка Э., Биалер М., Уайт HS (01.09.2023). «Новые методы лечения судорог и эпилепсии, нацеленные на ГАМК: I. Роль ГАМК как модулятора судорожной активности и недавно одобренные лекарства, действующие на систему ГАМК» . Препараты ЦНС . 37 (9): 755–779. дои : 10.1007/s40263-023-01027-2 . ISSN 1179-1934 . ПМК 10501955 . ПМИД 37603262 .

[10] Мотивала З., Адури Н.Г., Шэй Х., Хан Г.В., Лам Дж.Х., Катритч В., Черезов В., Гати С. (2022). «Структурные основы ингибирования обратного захвата ГАМК» . Природа . 606 (7915): 820–826. Бибкод : 2022Натуральный.606..820М . дои : 10.1038/s41586-022-04814-x . ISSN 1476-4687 . ПМЦ 9394549 . ПМИД 35676483 .

[Loughlin-11] Jump up to: ^а ^б ^с Лафлин, К.Р., Дженерали, Дж.А. (2006). Руководство по рецептурным препаратам, не указанным в инструкции: новые способы применения рецептурных препаратов, одобренных FDA. Соединенное Королевство: Свободная пресса.

[12] Хепсомали П., Грегер Дж. А., Нишихира Дж., Шоли А. (2020). «Влияние перорального приема гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на стресс и сон у людей: систематический обзор» . Границы в неврологии . 14 : 923. дои : 10.3389/fnins.2020.00923 . ISSN 1662-453X . ПМЦ 7527439 . ПМИД 33041752 .

[13] Заноли П. (2004). «Роль гиперфорина в фармакологической активности зверобоя» . Обзоры препаратов для ЦНС . 10 (3): 203–218. дои : 10.1111/j.1527-3458.2004.tb00022.x . ISSN 1080-563X . ПМЦ 6741737 . ПМИД 15492771 .

[Hollister1990-14] Холлистер Л.Е. (1990). «Новый класс галлюциногенов: агенты, усиливающие ГАМК». Исследования в области разработки лекарств . 21 (3): 253–256. дои : 10.1002/ddr.430210311 . ISSN 0272-4391 . S2CID 143868762 .

[15] Каванна А.Е., Али Ф., Рикардс Х.Э. и МакКорри Д. (2010). Поведенческие и когнитивные эффекты противоэпилептических препаратов. Медицина открытий, 9 (45), 138–144.

[pmid7851497-16] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Борден Л.А., Мурали Дхар Т.Г., Смит К.Е., Вайншанк Р.Л., Бранчек Т.А., Глуховский С (1994). «Тиагабин, SK&F 89976-A, CI-966 и NNC-711 селективны в отношении клонированного транспортера ГАМК GAT-1». Эур Дж Фармакол . 269 (2): 219–224. дои : 10.1016/0922-4106(94)90089-2 . ПМИД 7851497 .

[pmid10882845-17] Воннеманн М., Сингер А., Мюллер М.Е. (август 2000 г.). «Ингибирование синаптосомального поглощения 3H-L-глутамата и 3H-ГАМК гиперфорином, основным компонентом зверобоя. Роль чувствительных к амилориду натриевых проводящих путей» . Нейропсихофармакология . 23 (2): 188–197. дои : 10.1016/S0893-133X(00)00102-0 . ПМИД 10882845 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]