✖


Jump to content

ингибиторы mTOR

ингибиторы mTOR
Класс препарата
Шаровидная модель сиролимуса
Шаровидная модель сиролимуса, прототипа ингибитора mTOR
Идентификаторы классов
Использовать Иммуносупрессия (рапамицин)
Механизм действия mTOR ингибирование
Биологическая цель • ФКБП12
• МТОР
Юридический статус
В Викиданных

Ингибиторы mTOR — это класс препаратов, используемых для лечения ряда заболеваний человека, включая рак, аутоиммунные заболевания и нейродегенерацию. Они действуют путем ингибирования мишени рапамицина (mTOR) млекопитающих (также известной как механическая мишень рапамицина), которая представляет собой серин/треонин-специфическую протеинкиназу , принадлежащую к семейству киназ, связанных с фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K) (PIKK). ). mTOR регулирует клеточный метаболизм, рост и пролиферацию путем формирования и передачи сигналов через два белковых комплекса , mTORC1 и mTORC2 . Наиболее признанными ингибиторами mTOR являются так называемые рапалоги (рапамицин и его аналоги), которые в клинических исследованиях показали опухолевый ответ на различные типы опухолей. [ 1 ]

История

[ редактировать ]

Открытие mTOR было сделано в 1994 году при исследовании действия его ингибитора рапамицина . механизма [ 2 ] [ 3 ] Рапамицин был впервые обнаружен в 1975 году в образце почвы с острова Пасхи в южной части Тихого океана , также известного как Рапа-Нуи, откуда и произошло его название. [ 4 ] Рапамицин — макролид , продуцируемый микроорганизмом Streptomyces hygroscopeus и обладающий противогрибковыми свойствами. Вскоре после его открытия были обнаружены иммунодепрессивные свойства, что впоследствии привело к утверждению рапамицина в качестве иммунодепрессанта. В 1980-х годах было обнаружено, что рапамицин также обладает противораковой активностью, хотя точный механизм действия оставался неизвестным лишь много лет спустя. [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ]

В 1990-е годы в этой области произошли резкие изменения благодаря исследованиям механизма действия рапамицина и идентификации мишени препарата. [ 4 ] Было обнаружено, что рапамицин ингибирует клеточную пролиферацию и развитие клеточного цикла . Исследования ингибирования mTOR стали развивающейся отраслью науки и дают многообещающие результаты. [ 7 ]

Протеинкиназы и их ингибиторы

[ редактировать ]
Ленточная диаграмма человеческого FKBP12 в комплексе с рапамицином, взаимодействующим с рапамициновым доменом mTOR

В целом протеинкиназы классифицируются на две основные категории в зависимости от их субстратной специфичности: протеинтирозинкиназы и протеинсерин/треонинкиназы . Киназы двойной специфичности представляют собой подкласс тирозинкиназ. [ 8 ]

mTOR представляет собой киназу семейства киназ, родственных фосфатидилинозитол-3-киназам (PIKK) . [ 9 ] которое представляет собой семейство серин/треониновых протеинкиназ, последовательность которых аналогична семейству липидкиназ PI3Ks . [ 8 ] Эти киназы имеют разные биологические функции. [ 8 ] но все они являются крупными белками с общей доменной структурой. [ 9 ]

Четыре домена mTOR на уровне белка

PIKK имеют четыре домена на уровне белка, что отличает их от других протеинкиназ. От N-конца до C-конца эти домены называются FRAP-ATM-TRAAP (FAT), киназным доменом (KD), регуляторным доменом PIKK (PRD) и FAT-C-концом (FATC). . [ 8 ] Домен FAT, состоящий из четырех α-спиралей , является N-концевым по отношению к KD, но эта часть называется доменом FKBP12-рапамицин-связывающий (FRB), который связывает комплекс FKBP12-рапамицин. [ 8 ] Домен FAT состоит из повторов, называемых HEAT ( хантингтин , фактор элонгации 3 , субъединица протеинфосфатазы 2А и TOR1). [ 9 ] Специфические белковые активаторы регулируют киназы PIKK, но связывание их с киназным комплексом вызывает конформационные изменения, которые увеличивают доступ субстрата к киназному домену. [ 9 ]

Протеинкиназы стали популярными мишенями для лекарств. [ 10 ] Их целью было открытие и разработка низкомолекулярных ингибиторов и биологических препаратов в качестве потенциальных терапевтических средств. Низкомолекулярные ингибиторы протеинкиназ обычно предотвращают либо фосфорилирование белков- субстратов , либо аутофосфорилирование самой киназы. [ 11 ]

Сигнальный путь mTOR

[ редактировать ]

Похоже, что факторы роста , аминокислоты , АТФ и уровни кислорода регулируют передачу сигналов mTOR. Несколько нижестоящих путей , которые регулируют развитие клеточного цикла, [ 12 ] трансляция , инициация , транскрипционные стрессовые реакции, [ 13 ] стабильность белка и выживаемость клеток передаются через mTOR.

Схематические компоненты комплексов mTOR, mTORC1 (слева) и mTORC2 (справа). FKBP12 , биологическая мишень, с которой связывается рапамицин , представляет собой необлигатный компонент белка mTORC1. [ 14 ]

Серин /треониновая киназа mTOR является нижестоящим эффектором пути PI3K/AKT и образует два отдельных мультипротеиновых комплекса , mTORC1 и mTORC2 . [ 1 ] Эти два комплекса имеют отдельную сеть белков-партнеров, петли обратной связи , субстраты и регуляторы. [ 15 ] mTORC1 состоит из mTOR и двух положительных регуляторных субъединиц, LST8 хищников и млекопитающих ( mLST8 ), а также двух отрицательных регуляторов, богатого пролином субстрата AKT 40 (PRAS40) и DEPTOR. [ 1 ] mTORC2 состоит из mTOR, mLST8, mSin1 , protor, rictor и DEPTOR. [ 16 ]

mTORC1 чувствителен к рапамицину, но mTORC2 считается устойчивым и обычно нечувствителен к питательным веществам и энергетическим сигналам. mTORC2 активируется факторами роста , фосфорилирует PKCα , AKT и паксиллин и регулирует активность малых GTPase , Rac и Rho, связанных с выживанием клеток, миграцией и регуляцией актинового цитоскелета .

Сигнальный каскад mTORC1 активируется фосфорилированным AKT и приводит к фосфорилированию S6K1 и 4EBP1 , что приводит к трансляции мРНК . [ 1 ]

Сигнальный путь mTOR при раке человека

[ редактировать ]
Сигнальный путь mTOR

Многие опухоли человека возникают из-за нарушения регуляции передачи сигналов mTOR и могут приводить к более высокой чувствительности к ингибиторам mTOR. [ 17 ] Нарушение регуляции нескольких элементов пути mTOR, таких как амплификация / мутация PI3K , PTEN потеря функции , сверхэкспрессия AKT и сверхэкспрессия S6K1, 4EBP1 и eIF4E, связаны со многими типами рака. Таким образом, mTOR является интересной терапевтической мишенью для лечения множественных видов рака, как самих ингибиторов mTOR, так и в сочетании с ингибиторами других путей. [ 1 ]

Вышестоящая передача сигналов PI3K/AKT дерегулируется с помощью различных механизмов, включая сверхэкспрессию или активацию рецепторов факторов роста , таких как HER-2 (рецептор 2 эпидермального фактора роста человека) и IGFR (рецептор инсулиноподобного фактора роста), мутации в PI3K. и мутации/амплификации АКТ. [ 1 ] Опухолевый супрессор фосфатазы и гомолог тензина, удаленный на хромосоме 10 (PTEN), является негативным регулятором передачи сигналов PI3K. При многих видах рака экспрессия PTEN снижается и может подавляться посредством нескольких механизмов, включая мутации , потерю гетерозиготности , метилирование и нестабильность белка. [ 16 ]

Ниже по течению, эффекторы mTOR S6 киназа 1 (S6K1), эукариотический фактор инициации 4E-связывающий белок 1 (4EBP1) и эукариотический фактор инициации 4E (eIF4E) связаны с клеточной трансформацией. [ 1 ] S6K1 является ключевым регулятором роста клеток, а также фосфорилирует другие важные мишени. И eIF4E, и S6K1 участвуют в клеточной трансформации , и их сверхэкспрессия связана с плохим прогнозом рака. [ 16 ]

Разработка ингибиторов mTOR

[ редактировать ]

С момента открытия mTOR по этому вопросу было проведено много исследований с использованием рапамицина и рапалогов для понимания его биологических функций. [ 15 ] [ 18 ] Клинические результаты воздействия на этот путь оказались не такими однозначными, как предполагалось на первый взгляд. Эти результаты изменили ход клинических исследований в этой области. [ 15 ]

Первоначально рапамицин разрабатывался как противогрибковый препарат против Candida albicans , Aspergillus fumigatus и Cryptococcus neoformans . [ 5 ] Спустя несколько лет были обнаружены его иммунодепрессивные свойства. Более поздние исследования привели к признанию рапамицина в качестве основного иммунодепрессанта против отторжения трансплантата наряду с циклоспорином А. [ 2 ] Сочетание рапамицина с циклоспорином А усиливает предотвращение отторжения при трансплантации почки . Следовательно, можно было использовать более низкие дозы циклоспорина, что минимизировало токсичность препарата. [ 5 ]

В 1980-х годах отделение терапии развития Национального института рака (NCI) провело оценку рапамицина и обнаружило, что он обладает противораковой активностью и не является цитотоксичным, но обладает цитостатической активностью против нескольких типов рака человека. [ 5 ] Однако из-за неблагоприятных фармакокинетических свойств разработка ингибиторов mTOR для лечения рака в то время не увенчалась успехом. [ 3 ] С тех пор рапамицин также доказал свою эффективность для предотвращения повторного стеноза коронарных артерий и лечения нейродегенеративных заболеваний . [ 5 ]

Ингибиторы mTOR первого поколения

[ редактировать ]

Разработка рапамицина как противоракового средства возобновилась в 1990-х годах с открытием темсиролимуса (CCI-779). Это новое растворимое производное рапамицина имело благоприятный токсикологический профиль у животных. новые производные рапамицина с улучшенной фармакокинетикой и сниженным иммунодепрессивным были разработаны С тех пор для лечения рака действием . [ 5 ] К этим рапалогам относятся темсиролимус (CCI-779), эверолимус (RAD001) и ридафоролимус (AP-23573), которые проходят оценку в клинических исследованиях рака . [ 19 ] Аналоги рапамицина обладают таким же терапевтическим эффектом, как и рапамицин. Однако они обладают улучшенной гидрофильностью и могут использоваться для перорального и внутривенного введения . [ 4 ] В 2012 году Национальный институт рака перечислил более 200 клинических испытаний, проверяющих противораковую активность рапалогов как в виде монотерапии , так и в составе комбинированной терапии многих типов рака. [ 7 ]

Рапалоги , являющиеся ингибиторами mTOR первого поколения, доказали свою эффективность в ряде доклинических моделей. Однако успех клинических испытаний ограничивается лишь несколькими редкими видами рака. [ 20 ] Исследования на животных и клинические исследования показывают, что рапалоги в первую очередь обладают цитостатическими свойствами и, следовательно, эффективны в качестве стабилизаторов заболевания, а не для регрессии. [ 21 ] Частота ответа при солидных опухолях, где рапалоги использовались в качестве монотерапии, была умеренной. Из-за частичного ингибирования mTOR, как упоминалось ранее, рапалогов недостаточно для достижения широкого и устойчивого противоракового эффекта, по крайней мере, при использовании в качестве монотерапии . [ 19 ] [ 20 ] [ 22 ]

существует петля обратной связи между mTORC1 и AKT Другая причина ограниченного успеха заключается в том, что в некоторых опухолевых клетках . Похоже, что ингибирование mTORC1 рапалогами не может подавить петлю отрицательной обратной связи , которая приводит к фосфорилированию и активации AKT. [ 18 ] [ 23 ] Эти ограничения привели к разработке второго поколения ингибиторов mTOR. [ 7 ]

Рапамицин и рапалоги

[ редактировать ]

Рапамицин и рапалоги (производные рапамицина) представляют собой низкомолекулярные ингибиторы . [ 24 ] которые были оценены как противораковые агенты. Рапалоги имеют более благоприятный фармакокинетический профиль по сравнению с рапамицином, исходным препаратом. [ 3 ] несмотря на одинаковые сайты связывания для mTOR и FKBP12. [ 5 ]

Химическая структура сиролимуса и темсиролимуса

Сиролимус

[ редактировать ]

Бактериальный натуральный продукт рапамицин или сиролимус . [ 6 ] цитостатический агент , использовался в комбинированной терапии с кортикостероидами и циклоспорином у пациентов, перенесших трансплантацию почки, для предотвращения отторжения органов как в США, так и в США. [ 25 ] и Европа, [ 26 ] из-за его неудовлетворительных фармакокинетических свойств. [ 3 ] В 2003 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило коронарные стенты, выделяющие сиролимус, которые используются у пациентов с сужением коронарных артерий , или так называемым атеросклерозом . [ 27 ]

Недавно рапамицин показал свою эффективность в ингибировании роста некоторых видов рака человека и клеточных линий мышей. [ 5 ] Рапамицин является основным ингибитором mTOR, но дефоролимус (AP23573), эверолимус (RAD001) и темсиролимус (CCI-779) являются недавно разработанными аналогами рапамицина. [ 2 ]

Темсиролимус

[ редактировать ]

Аналог рапамицина темсиролимус (CCI-779) [ 2 ] также является нецитотоксичным агентом, который задерживает пролиферацию опухоли.

Темсиролимус является пролекарством рапамицина. Он одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). [ 25 ] и Европейское агентство лекарственных средств (EMA), [ 28 ] для лечения почечно-клеточного рака (ПКР). Темсиролимус обладает более высокой растворимостью в воде, чем рапамицин, поэтому его вводят внутривенно. [ 3 ] [ 6 ] Он был одобрен 30 мая 2007 г. FDA для лечения распространенного ПКР. [ 6 ]

Темсиролимус также использовался в клинических исследованиях фазы I в сочетании с нератинибом , низкомолекулярным необратимым ингибитором тирозинкиназы пан-HER . В это исследование были включены пациенты, проходившие лечение по поводу HER2 -амплифицированного рака молочной железы, HER2-мутантного немелкоклеточного рака легких и других распространенных солидных опухолей. В то время как общие токсичности включали тошноту , стоматит и анемию ; ответы были приняты к сведению. [ 29 ]

Эверолимус

[ редактировать ]
Химическая структура эверолимуса

Эверолимус – второй новый аналог рапамицина. [ 2 ] По сравнению с исходным соединением рапамицином эверолимус более селективен в отношении белкового комплекса mTORC1 , оказывая незначительное влияние на комплекс mTORC2 . [ 30 ] Было показано, что ингибирование mTORC1 эверолимусом нормализует кровеносные сосуды опухоли, увеличивает количество инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и улучшает терапию адоптивного переноса клеток . [ 31 ]

С 30 марта 2009 г. по 5 мая 2011 г. FDA США одобрило эверолимус для лечения распространенной почечно-клеточной карциномы после неудачного лечения сунитинибом или сорафенибом , субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы (SEGA), связанной с туберозным склерозом (TS), и прогрессирующие нейроэндокринные опухоли панкреатического происхождения (ПНЭО). [ 32 ] В июле и августе 2012 года были одобрены два новых показания: для прогрессирующего гормонально-положительного и HER2-негативного рака молочной железы в сочетании с эксеместаном, а также для детей и взрослых пациентов с SEGA. [ 32 ] В 2009 и 2011 годах он также был одобрен на всей территории Европейского Союза для лечения распространенного рака молочной железы, нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, распространенного почечно-клеточного рака, [ 33 ] и SEGA у пациентов с туберозным склерозом. [ 34 ]

Ридафоролимус

[ редактировать ]
Химическая структура ридафоролимуса

Ридафоролимус (AP23573, MK-8669), или дефоролимус, представляет собой еще один аналог рапамицина, который не является пролекарством сиролимуса. [ 2 ] Как и темсиролимус, его можно вводить внутривенно, а пероральная форма рассматривается для лечения саркомы . [ 3 ]

Умиролимус

[ редактировать ]

Умиролимус — иммунодепрессант, используемый в стентах с лекарственным покрытием. [ 35 ]

Зотаролимус

[ редактировать ]

Зотаролимус — иммунодепрессант, используемый в коронарных стентах с лекарственным покрытием. [ 36 ]

Ингибиторы mTOR второго поколения

[ редактировать ]
Точка действия ингибиторов mTOR первого и второго поколения на пути PI3K/AKT/mTOR

Второе поколение ингибиторов mTOR известно как АТФ-конкурентные ингибиторы киназы mTOR. [ 7 ] [ 37 ] Двойные ингибиторы mTORC1/mTORC2, такие как торин-1 , торин-2 и вистусертиб, предназначены для конкуренции с АТФ в каталитическом сайте mTOR. Они ингибируют все киназо-зависимые функции mTORC1 и mTORC2 и блокируют активацию передачи сигналов PI3K/AKT по обратной связи, в отличие от рапалогов, которые нацелены только на mTORC1. [ 7 ] [ 18 ] Разработка этих препаратов достигла клинических испытаний, хотя некоторые из них, например вистусертиб, были прекращены. [ 37 ] Как и рапалоги, они уменьшают трансляцию белка , замедляют прогрессирование клеточного цикла и ингибируют ангиогенез во многих линиях раковых клеток, а также при раке человека. Фактически, было доказано, что они более эффективны, чем рапалоги. [ 7 ]

Теоретически наиболее важными преимуществами этих ингибиторов mTOR является значительное снижение фосфорилирования AKT при блокаде mTORC2, а также лучшее ингибирование mTORC1. [ 15 ] Однако существуют некоторые недостатки. Несмотря на то, что эти соединения были эффективны в клеточных линиях, нечувствительных к рапамицину, они показали лишь ограниченный успех в опухолях, вызванных KRAS . Это предполагает, что комбинированная для лечения этих видов рака может потребоваться терапия. Еще одним недостатком является их потенциальная токсичность . Эти факты вызвали обеспокоенность по поводу долгосрочной эффективности этих типов ингибиторов. [ 7 ]

Тесное взаимодействие mTOR с путем PI3K также привело к разработке двойных ингибиторов mTOR/PI3K. [ 7 ] По сравнению с препаратами, которые ингибируют mTORC1 или PI3K, эти препараты обладают преимуществом ингибирования mTORC1, mTORC2 и всех каталитических изоформ PI3K. Одновременное воздействие на обе киназы снижает активацию PI3K, которая обычно возникает при ингибировании mTORC1. [ 15 ] Было показано, что ингибирование пути PI3K/mTOR эффективно блокирует пролиферацию, вызывая арест G1 в различных линиях опухолевых клеток. сильная индукция апоптоза и аутофагии Также наблюдалась . Несмотря на хорошие многообещающие результаты, существуют доклинические данные о том, что некоторые виды рака могут быть нечувствительны к этому двойному ингибированию. Двойные ингибиторы PI3K/mTOR также могут иметь повышенную токсичность. [ 7 ]

Механизм действия

[ редактировать ]

Исследования рапамицина как иммунодепрессанта позволили понять механизм его действия . [ 5 ] Он ингибирует Т-клеток пролиферацию и пролиферативные реакции, индуцированные несколькими цитокинами , включая интерлейкин 1 (IL-1) , IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-6 , IGF , PDGF и колониестимулирующие факторы (CSF). ) . [ 5 ] Ингибиторы рапамицина и рапалоги могут воздействовать на рост опухоли как прямо, так и косвенно. Прямое воздействие их на раковые клетки зависит от концентрации препарата и определенных клеточных характеристик. Непрямой путь основан на взаимодействии с процессами, необходимыми для опухолевого ангиогенеза . [ 5 ]

Эффекты на раковые клетки

[ редактировать ]
Эффекты рапамицина и рапалогов на раковые клетки

Рапамицин и рапалоги перекрестно связывают белок, связывающий иммунофилин FK506 , такролимус или FKBP-12, через его метоксигруппу . Комплекс рапамицин-FKBP12 вмешивается в домен FRB mTOR. [ 5 ] [ 6 ] Молекулярное взаимодействие между FKBP12, mTOR и рапамицином может длиться около трех дней (72 часа). Ингибирование mTOR блокирует связывание вспомогательного белка raptor (регуляторно-ассоциированного белка mTOR) с mTOR, но это необходимо для последующего фосфорилирования S6K1 и 4EBP1 . [ 5 ] [ 22 ]

Как следствие, S6K1 дефосфорилируется, что снижает синтез белка и снижает смертность и размер клеток. Рапамицин также индуцирует дефосфорилирование 4EBP1, что приводит к увеличению p27 и снижению экспрессии циклина D1 . Это приводит к поздней блокаде клеточного цикла G1/S . Было показано, что рапамицин вызывает гибель раковых клеток, стимулируя аутофагию или апоптоз , но молекулярный механизм апоптоза в раковых клетках еще не полностью выяснен. Одно из предположений о связи между ингибированием mTOR и апоптозом может быть связано с расположенной ниже мишенью S6K1, которая может фосфорилировать BAD , проапоптотическую молекулу, на Ser136. [ 5 ] Эта реакция нарушает связывание БАД с BCL-XL и BCL2 , ингибиторами митохондриальной гибели, что приводит к инактивации БАД. [ 5 ] и снижение выживаемости клеток. [ 6 ] Также было показано, что рапамицин индуцирует p53 -независимый апоптоз при некоторых типах рака. [ 5 ]

Влияние на опухолевый ангиогенез

[ редактировать ]
Влияние рапамицина и рапалогов на эндотелиальные и опухолевые клетки

Опухолевой ангиогенез основан на взаимодействии между эндотелиальными факторами роста сосудов , которые могут активировать PI3K/AKT/mTOR в эндотелиальных клетках, перицитах или раковых клетках. Примерами этих факторов роста являются ангиопоэтин 1 (ANG1) , ANG 2, основной фактор роста фибробластов (bFGF) , эфрин-B2 , фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и члены суперсемейства фактора роста опухоли-β (TGFβ) . Одним из основных стимулов ангиогенеза является гипоксия, приводящая к активации индуцируемых гипоксией транскрипционных факторов (HIF) и экспрессии ANG2, bFGF, PDGF, VEGF и VEGFR. Ингибирование трансляции HIF1α путем предотвращения PDGF/PDGFR и VEGF/VEGFR может быть результатом ингибирования mTOR. Блокада клеточного цикла G0-G1 может быть следствием инактивации mTOR в активированных гипоксией перицитах и ​​эндотелиальных клетках. [ 5 ]

влиять на AKT и mTORC2. Есть некоторые доказательства того, что расширенная терапия рапамицином может также [ 2 ] [ 38 ]

Влияние на химиотерапию

[ редактировать ]

Фармакологическое подавление пути (mTOR) во время химиотерапии на мышиной модели предотвращает активацию примордиальных фолликулов, сохраняет функцию яичников и поддерживает нормальную фертильность с использованием клинически доступных ингибиторов INK и RAD. Таким образом, это помогает сохранить фертильность во время прохождения химиотерапии. Эти ингибиторы mTOR при предварительном или совместном применении со стандартной гонадотоксической химиотерапией помогают поддерживать фолликулы яичников в их изначальном состоянии. [ 39 ]

Влияние на познание

[ редактировать ]

mTOR способствует синтезу белка, необходимому для синаптической пластичности . [ 40 ] [ 41 ] Исследования на клеточных культурах и срезах гиппокампа показывают, что ингибирование mTOR снижает долговременное потенцирование . [ 41 ] Активация mTOR может защитить от определенной нейродегенерации , связанной с определенными болезненными состояниями. [ 42 ] С другой стороны, стимулирование аутофагии посредством ингибирования mTOR может уменьшить снижение когнитивных функций, связанное с нейродегенерацией. [ 40 ]

Было показано, что умеренное снижение активности mTOR на 25-30% улучшает функцию мозга, что позволяет предположить, что связь между mTOR и когнитивными способностями оптимизируется при использовании промежуточных доз (2,24 мг/кг/день для мышей, человеческий эквивалент около 0,19 мг/кг/день). [ 43 ] ), где очень высокие или очень низкие дозы ухудшают когнитивные функции. [ 44 ] Снижение воспалительного цитокина интерлейкина 1 бета (IL-1β) у мышей путем ингибирования mTOR (с рапамицином в дозах 20 мг/кг/день, человеческий эквивалент около 1,6 мг/кг/день) [ 43 ] ), как было показано, улучшает обучение и память. [ 45 ] Хотя IL-1β необходим для памяти, уровень IL-1β обычно увеличивается с возрастом, ухудшая когнитивные функции. [ 44 ]

Отношения структуры и деятельности

[ редактировать ]

Пипеколатная область структуры рапамицина, по-видимому, необходима для связывания рапамицина с FKBP12 . Этот этап необходим для дальнейшего связывания рапамицина с киназой mTOR, которая является ключевым ферментом во многих биологических действиях рапамицина. [ 46 ]

Высокая аффинность связывания рапамицина с FKBP12 объясняется количеством водородных связей через два разных гидрофобных кармана связывания, и это было обнаружено с помощью рентгеновской кристаллической структуры соединения, связанного с белком . Структурные характеристики общие для темсиролимуса и сиролимуса; пипеколиновая кислота , трикарбонильная область от C13-C15 и лактоновые функциональные группы играют ключевую роль в связывании групп с FKBP12. [ 19 ] [ 47 ]

Наиболее важными водородными связями являются лактон-карбонильный кислород при C-21 с основной цепью NH Ile56 , амид-карбонил при C-15 с фенольной группой на боковой цепи Tyr82 и гидроксильный протон при полукетальном углероде, C-13. в сайдчейн Asp37 . [ 47 ]

Сайты связывания рапамицина : зеленое кольцо (пипеколатная область) представляет собой область связывания с FKBP12, а фиолетовое кольцо представляет собой область связывания с mTOR.

Структурные изменения в структуре рапамицина могут повлиять на связывание с mTOR. Это может включать как прямую, так и косвенную привязку как часть привязки к FKBP12. Взаимодействие комплекса FKBP12-рапамицин с mTOR соответствует конформационной гибкости эффекторного домена рапамицина. Этот домен состоит из молекулярных областей, которые гидрофобно взаимодействуют с доменом FKB и триеновой областью C-1-C-6, метоксигруппой C-7 и метильными группами C-33, C-27 и C-25. Все изменения макролидного кольца могут иметь непредсказуемое влияние на связывание и, следовательно, затруднять определение SAR для рапалогов. [ 47 ] [ 48 ]

Рапамицин не содержит функциональных групп, которые ионизируются в диапазоне pH 1-10 и поэтому довольно нерастворимы в воде. [ 24 ] Несмотря на его эффективность на доклинических моделях рака, его плохая растворимость в воде, стабильность и длительный период полувыведения затрудняли его парентеральное использование, но разработка растворимых аналогов рапамицина преодолела различные препятствия. [ 2 ]

Тем не менее, аналоги рапамицина, одобренные для применения у людей, модифицированы по гидроксильной группе C-43 и демонстрируют улучшение фармакокинетических параметров, а также свойств лекарственного средства, например, растворимости. [ 48 ]

Рапамицин и темсиролимус имеют сходную химическую структуру и связываются с FKBP12, хотя механизм их действия различается. [ 19 ]

дигидроксиметилпропионовый эфир Темсиролимус представляет собой рапамицина и его первое производное. [ 2 ] Следовательно, он более водорастворим, и благодаря своей растворимости в воде его можно вводить внутривенно. [ 6 ] [ 19 ]

Эверолимус имеет замену гидроксиэтильной цепи О-2, а дефоролимус имеет замену оксида фосфина в положении С-43 в лактонном кольце рапамицина. [ 19 ]

Дефоролимус (Ридафоролимус) содержит вторичную спиртовую часть C43 циклогексильной группы рапамицина, которая заменена фосфонатными и фосфинатными группами, что предотвращает высокоаффинное связывание с mTOR и FKBP. Исследования компьютерного моделирования помогли синтезировать соединение. [ 6 ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Лечение ингибиторами mTOR может осложняться нежелательными явлениями. Наиболее часто возникающими побочными эффектами являются стоматит, сыпь, анемия, утомляемость, гипергликемия/гипертриглицеридемия, снижение аппетита, тошнота и диарея. Кроме того, интерстициальное заболевание легких является побочным явлением особой важности. ИЗЛ, индуцированная mTORi, часто протекает бессимптомно (с аномалиями по типу «матового стекла» на КТ грудной клетки) или имеет легкую симптоматику (с непродуктивным кашлем), но может быть и очень тяжелой. Описаны даже смертельные случаи. Поэтому необходима тщательная диагностика и лечение. Недавно был предложен новый подход к диагностике и лечению. [ 49 ]

Биомаркеры

[ редактировать ]

Идентификация прогностических биомаркеров эффективности для типов опухолей, чувствительных к ингибиторам mTOR, остается серьезной проблемой. [ 1 ] [ 50 ] Возможными прогностическими биомаркерами ответа опухоли на ингибиторы mTOR, как описано в клетках глиобластомы , рака молочной железы и простаты , может быть дифференциальная экспрессия белков пути mTOR, PTEN , AKT и S6. [ 1 ] Таким образом, эти данные основаны на доклинических анализах, основанных на культивируемых in vitro линиях опухолевых клеток, которые позволяют предположить, что эффекты ингибиторов mTOR могут быть более выраженными при раке, демонстрирующем потерю функций PTEN или мутации PIK3CA . Однако использование мутаций PTEN, PIK3CA и статуса AKT-фосфо для прогнозирования чувствительности к рапалогу не было полностью подтверждено в клинике. На сегодняшний день попытки идентифицировать биомаркеры ответа на рапалог оказались безуспешными. [ 21 ]

Чувствительность

[ редактировать ]

Клинические и трансляционные данные показывают, что чувствительные типы опухолей с адекватными параметрами и функциональными путями апоптоза могут не нуждаться в высоких дозах ингибиторов mTOR для запуска апоптоза. В большинстве случаев раковые клетки могут быть лишь частично чувствительны к ингибиторам mTOR из-за избыточной передачи сигнала или отсутствия функциональных сигнальных путей апоптоза. В подобных ситуациях могут потребоваться высокие дозы ингибиторов mTOR. В недавнем исследовании пациентов с почечно-клеточной карциномой резистентность к темсиролимусу была связана с низкими уровнями p-AKT и p-S6K1, которые играют ключевую роль в активации mTOR. Эти данные убедительно свидетельствуют о наличии ряда опухолей с активированным сигнальным путем PI3K/AKT/mTOR, которые не реагируют на ингибиторы mTOR. Для будущих исследований рекомендуется исключить пациентов с низким или отрицательным уровнем p-AKT из исследований ингибиторов mTOR.

Имеющихся данных недостаточно для прогнозирования чувствительности опухолей к рапамицину. Однако имеющиеся данные позволяют охарактеризовать опухоли, которые могут не реагировать на рапалоги. [ 5 ]

АТФ-конкурентные ингибиторы киназы mTOR

[ редактировать ]

Эти ингибиторы mTOR второго поколения связываются с АТФ-связывающим сайтом в киназном домене mTOR, необходимым для функций как mTORC1, так и mTORC2 , и приводят к подавлению сигнального пути mTOR. Благодаря способности PI3K и mTORC2 регулировать фосфорилирование AKT, эти два соединения играют ключевую роль в минимизации активации AKT по обратной связи. [ 20 ]

Двойные ингибиторы mTOR/PI3K

[ редактировать ]

Несколько так называемых двойных ингибиторов mTOR/PI3K (TPdI) были разработаны, проходят ранние доклинические испытания и показывают многообещающие результаты. Их разработке способствовали предыдущие исследования селективных ингибиторов PI3K. [ 20 ] Активность этих небольших молекул от активности рапалога отличается тем, что они блокируют как mTORC1-зависимое фосфолилирование S6K1, так и mTORC2-зависимое фосфорилирование остатка AKT Ser473. [ 1 ]

дактолисиба Химическая структура

Двойные ингибиторы mTOR/PI3K включают дактолисиб , вокталисиб , BGT226, SF1126, PKI-587 и многие другие. Например, Novartis разработала соединение NVPBE235, которое, как сообщалось в различных доклинических моделях, ингибирует рост опухоли. Он усиливает противоопухолевую активность некоторых других препаратов, таких как винкристин . [ 20 ] Дактолисиб, по-видимому, эффективно ингибирует как дикий тип, так и мутантную форму PI3KCA, что предполагает его применение при широком спектре типов опухолей. Исследования показали превосходную антипролиферативную активность по сравнению с рапалогами, а модели in vivo подтвердили мощные противоопухолевые эффекты двойных ингибиторов mTOR/PI3K. [ 1 ] [ 7 ] Эти ингибиторы нацелены на изоформы PI3K (p110α, β и γ), а также на сайты связывания АТФ mTORC1 и mTORC2, блокируя передачу сигналов PI3K/AKT, даже при типах рака с мутациями в этом пути. [ 7 ]

Двойные ингибиторы mTORC1/mTORC2 (TORCdIs)

[ редактировать ]
Сапанисертиб (INK-128): химическая структура

Новые специфичные для mTOR ингибиторы появились в результате скрининга и поиска лекарств . Эти соединения блокируют активность обоих комплексов mTOR и называются двойными ингибиторами mTORC1/mTORC2. [ 20 ] Соединения с такими характеристиками, такие как сапанисертиб (кодовое название INK128), AZD8055 и AZD2014, вступили в клинические испытания . Был изучен ряд этих ингибиторов киназы mTOR. Их структура происходит от морфолино-пиразолопиримидинового каркаса. [ 20 ] [ 22 ] [ 51 ] Усовершенствования этого типа ингибиторов были достигнуты путем замены морфолинов на мостиковые морфолины в пиразолопиримидиновых ингибиторах, и результаты показали увеличение селективности по отношению к mTOR в 26000 раз. [ 22 ] [ 52 ]

Ограничения ингибиторов mTOR нового поколения

[ редактировать ]

Хотя новое поколение ингибиторов mTOR имеет большие перспективы для противораковой терапии и быстро переходит в клинические испытания, существует множество важных проблем, определяющих их успех в клинике. Прежде всего, предсказуемые биомаркеры пользы этих ингибиторов недоступны. Похоже, что генетические детерминанты предрасполагают раковые клетки к чувствительности или устойчивости к этим соединениям. Опухоли, которые зависят от пути PI3K/mTOR, должны реагировать на эти агенты, но неясно, эффективны ли соединения при раке с отчетливыми генетическими поражениями. [ 20 ]

Ингибирование mTOR является многообещающей стратегией лечения ряда видов рака. Ограниченная клиническая активность селективных агентов mTORC1 делает маловероятным их влияние на лечение рака. Разработка конкурентных АТФ-каталитических ингибиторов, обладающих способностью блокировать как mTORC1, так и mTORC2. [ 53 ]

Будущее

[ редактировать ]

Ограничения доступных в настоящее время рапалогов привели к новым подходам к нацеливанию на mTOR. Исследования показывают, что ингибиторы mTOR могут обладать противораковой активностью при многих типах рака, таких как ПКР , нейроэндокринные опухоли , рак молочной железы , гепатоцеллюлярная карцинома , саркома и крупноклеточная В-клеточная лимфома . [ 3 ] Одним из основных ограничений для разработки терапии, ингибирующей mTOR, является то, что в настоящее время не доступны биомаркеры, позволяющие предсказать, какой пациент отреагирует на них. Чтобы это стало возможным, все еще требуется лучшее понимание молекулярных механизмов, которые участвуют в реакции раковых клеток на ингибиторы mTOR. [ 7 ]

Способом преодоления резистентности и повышения эффективности препаратов, нацеленных на mTOR, может быть стратификация пациентов и выбор комбинированной терапии. Это может привести к более эффективной и персонализированной терапии рака. [ 1 ] [ 7 ] Хотя необходимы дальнейшие исследования, нацеливание на mTOR по-прежнему остается привлекательным и многообещающим терапевтическим вариантом лечения рака. [ 7 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Популо Х., Лопес Х.М., Соареш П. (2012). «Сигнальный путь mTOR при раке человека» . Международный журнал молекулярных наук . 13 (2): 1886–1918. дои : 10.3390/ijms13021886 . ПМК   3291999 . ПМИД   22408430 .
  2. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Стримпакос А.С., Карапанагиоту Э.М., Саиф М.В., Сиригос К.Н. (апрель 2009 г.). «Роль mTOR в лечении солидных опухолей: обзор». Обзоры лечения рака . 35 (2): 148–159. дои : 10.1016/j.ctrv.2008.09.006 . ПМИД   19013721 .
  3. ^ Jump up to: а б с д и ж г Юань Р., Кей А., Берг В.Дж., Лебволь Д. (октябрь 2009 г.). «Нацеливание на онкогенез: разработка и использование ингибиторов mTOR в терапии рака» . Журнал гематологии и онкологии . 2:45 . дои : 10.1186/1756-8722-2-45 . ПМЦ   2775749 . ПМИД   19860903 .
  4. ^ Jump up to: а б с Цанг С.К., Ци Х, Лю Л.Ф., Чжэн С.Ф. (февраль 2007 г.). «Нацеливание рапамицина (mTOR) на млекопитающих на здоровье и болезни». Открытие наркотиков сегодня . 12 (3–4): 112–124. дои : 10.1016/j.drudis.2006.12.008 . ПМИД   17275731 .
  5. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р Фавр С., Кремер Г., Раймонд Э. (август 2006 г.). «Современная разработка ингибиторов mTOR в качестве противораковых средств». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 5 (8): 671–688. дои : 10.1038/nrd2062 . ПМИД   16883305 . S2CID   27952376 .
  6. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Виньо С., Фавр С., Агирре Д., Раймонд Э. (апрель 2005 г.). «mTOR-таргетная терапия рака производными рапамицина» . Анналы онкологии . 16 (4): 525–537. дои : 10.1093/annonc/mdi113 . ПМИД   15728109 .
  7. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н Зайцева Ю.Ю., Валентино Дж.Д., Гулхати П., Эверс Б.М. (июнь 2012 г.). «Ингибиторы mTOR в терапии рака». Письма о раке . 319 (1): 1–7. дои : 10.1016/j.canlet.2012.01.005 . ПМИД   22261336 .
  8. ^ Jump up to: а б с д и Лемпияйнен Х., Халазонетис Т.Д. (октябрь 2009 г.). «Новые общие темы в регулировании PIKK и PI3K» . Журнал ЭМБО . 28 (20): 3067–3073. дои : 10.1038/emboj.2009.281 . ПМК   2752028 . ПМИД   19779456 .
  9. ^ Jump up to: а б с д Лавджой, Калифорния, Кортес Д. (сентябрь 2009 г.). «Общие механизмы регуляции ПИКК» . Восстановление ДНК . 8 (9): 1004–1008. дои : 10.1016/j.dnarep.2009.04.006 . ПМЦ   2725225 . ПМИД   19464237 .
  10. ^ МакКоннелл Дж.Л., Вадзинский Б.Е. (июнь 2009 г.). «Нацеливание на протеинсерин/треонинфосфатазы для разработки лекарств» . Молекулярная фармакология . 75 (6): 1249–1261. дои : 10.1124/моль.108.053140 . ПМК   2684880 . ПМИД   19299564 .
  11. ^ Грант СК (апрель 2009 г.). «Терапевтические ингибиторы протеинкиназы» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 66 (7): 1163–1177. дои : 10.1007/s00018-008-8539-7 . ПМЦ   11131522 . ПМИД   19011754 . S2CID   19552753 .
  12. ^ Купер GM (2000). «Регуляторы клеточного цикла» . Клетка: молекулярный подход (2-е изд.). Сандерленд (Массачусетс): Sinauer Associates.
  13. ^ Юнгман М. (сентябрь 2007 г.). «Реакция на транскрипционный стресс». Клеточный цикл . 6 (18): 2252–2257. дои : 10.4161/cc.6.18.4751 . ПМИД   17700065 .
  14. ^ Липтон Дж.О., Шахин М. (октябрь 2014 г.). «Неврология mTOR» . Нейрон . 84 (2): 275–291. дои : 10.1016/j.neuron.2014.09.034 . ПМК   4223653 . ПМИД   25374355 .
    Рисунок 1: Доменная структура киназы mTOR и компонентов mTORC1 и mTORC2.
    Рисунок 2. Сигнальный путь mTOR
  15. ^ Jump up to: а б с д и Вилар Э., Перес-Гарсия Дж., Табернеро Дж. (март 2011 г.). «Расширяя границы пути mTOR: второе поколение ингибиторов» . Молекулярная терапия рака . 10 (3): 395–403. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-10-0905 . ПМК   3413411 . ПМИД   21216931 .
  16. ^ Jump up to: а б с Мерик-Бернстам Ф., Гонсалес-Ангуло А.М. (май 2009 г.). «Нацеливание на сигнальную сеть mTOR для терапии рака» . Журнал клинической онкологии . 27 (13): 2278–2287. дои : 10.1200/Jco.2008.20.0766 . ПМЦ   2738634 . ПМИД   19332717 .
  17. ^ Хуан С., Хоутон П.Дж. (август 2003 г.). «Нацеливание передачи сигналов mTOR на терапию рака». Современное мнение в фармакологии . 3 (4): 371–377. дои : 10.1016/S1471-4892(03)00071-7 . ПМИД   12901945 .
  18. ^ Jump up to: а б с Баллоу Л.М., Лин Р.З. (ноябрь 2008 г.). «Рапамицин и ингибиторы киназы mTOR» . Журнал химической биологии . 1 (1–4): 27–36. дои : 10.1007/s12154-008-0003-5 . ПМЦ   2698317 . ПМИД   19568796 .
  19. ^ Jump up to: а б с д и ж Брахманн С., Фрич С., Майра С.М., Гарсиа-Эчеверрия С. (апрель 2009 г.). «Ингибиторы PI3K и mTOR: новое поколение таргетных противораковых средств». Современное мнение в области клеточной биологии . 21 (2): 194–198. дои : 10.1016/j.ceb.2008.12.011 . ПМИД   19201591 .
  20. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Чжан Ю.Дж., Дуань Ю., Чжэн X.Ф. (апрель 2011 г.). «Нацеливание на киназный домен mTOR: второе поколение ингибиторов mTOR» . Открытие наркотиков сегодня . 16 (7–8): 325–331. дои : 10.1016/j.drudis.2011.02.008 . ПМК   3073023 . ПМИД   21333749 .
  21. ^ Jump up to: а б Вандер С.А., Hennessy BT, Slingerland JM (апрель 2011 г.). «Ингибиторы mTOR следующего поколения в клинической онкологии: как сложность путей влияет на терапевтическую стратегию» . Журнал клинических исследований . 121 (4): 1231–1241. дои : 10.1172/JCI44145 . ПМК   3069769 . ПМИД   21490404 .
  22. ^ Jump up to: а б с д Танниру К., Гурупрасад Л. (апрель 2012 г.). «Генерация трехмерных фармакофоров на основе лигандов и молекулярная стыковка ингибиторов киназы mTOR». Журнал молекулярного моделирования . 18 (4): 1611–1624. дои : 10.1007/s00894-011-1184-3 . ПМИД   21805127 . S2CID   19207283 .
  23. ^ Сазерлин Д.П., Бао Л., Берри М., Кастанедо Г., Чакоури И., Дотсон Дж. и др. (ноябрь 2011 г.). «Открытие мощного, селективного и перорально доступного фосфатидилинозитол-3-киназы класса I (PI3K) / мишени ингибитора киназы рапамицина (mTOR) млекопитающих (GDC-0980) для лечения рака». Журнал медицинской химии . 54 (21): 7579–7587. дои : 10.1021/jm2009327 . ПМИД   21981714 .
  24. ^ Jump up to: а б Симамора П., Альварес Х.М., Ялковский С.Х. (февраль 2001 г.). «Солюбилизация рапамицина». Международный фармацевтический журнал . 213 (1–2): 25–29. дои : 10.1016/s0378-5173(00)00617-7 . ПМИД   11165091 .
  25. ^ Jump up to: а б «Оранжевая книга: одобренные лекарственные препараты, прошедшие оценку терапевтической эквивалентности» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Проверено 25 сентября 2012 г.
  26. ^ «Рапамунэ» . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 25 сентября 2012 г.
  27. ^ «CYPHER Коронарный стент с сиролимусовым покрытием - P020026» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Проверено 25 сентября 2012 г.
  28. ^ «Торисель» . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 25 сентября 2012 г.
  29. ^ Ганди Л., Бесс Б., Мазьерес Дж., Вакар С., Корто А., Барлези Ф., Куойа Е., Оттерсон Г., Эттингер Д., Хорн Л., Моро-Сибилот Д. (2017). «MA04.02 Нератиниб ± Темсиролимус при HER2-мутантном раке легких: международное рандомизированное исследование II фазы» . Журнал торакальной онкологии . 12 (1): С358-9. дои : 10.1016/j.jtho.2016.11.398 .
  30. ^ Арриола Апело С.И., Нойман Дж.К., Баар Э.Л., Сайед Ф.А., Каммингс Н.Е., Брар Х.К. и др. (февраль 2016 г.). «Альтернативные схемы лечения рапамицином смягчают влияние рапамицина на гомеостаз глюкозы и иммунную систему» . Стареющая клетка . 15 (1): 28–38. дои : 10.1111/acel.12405 . ПМК   4717280 . ПМИД   26463117 .
  31. ^ Ван С., Рэйбак А., Шиуан Э., Чо Ш., Ван К., Брантли-Сидерс Д.М. и др. (август 2020 г.). «Селективное ингибирование mTORC1 в сосудах опухоли повышает противоопухолевый иммунитет» . JCI-инсайт . 5 (15): e139237. doi : 10.1172/jci.insight.139237 . ПМК   7455083 . ПМИД   32759497 .
  32. ^ Jump up to: а б «Одобрение FDA для эверолимуса» . Национальный институт рака. 21 апреля 2009 г. Проверено 20 сентября 2012 г.
  33. ^ «Афинитор» . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 25 сентября 2012 г.
  34. ^ «Вотубия» . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 25 сентября 2012 г.
  35. ^ Пикколо Р., Николино А., Данци ГБ (май 2014 г.). «Стент Нобори с биолимусовым покрытием: обновленные данные». Экспертиза медицинских изделий . 11 (3): 275–282. дои : 10.1586/17434440.2014.894458 . ПМИД   24579987 . S2CID   7202232 .
  36. ^ Блюм М., Цао Д., Мехран Р. (апрель 2020 г.). «Профиль устройства системы коронарных стентов Resolute Onyx Zotarolimus для лечения ишемической болезни сердца: обзор ее безопасности и эффективности». Экспертиза медицинских изделий . 17 (4): 257–265. дои : 10.1080/17434440.2020.1736037 . ПМИД   32154750 . S2CID   212652625 .
  37. ^ Jump up to: а б Чэнь Ю, Чжоу X (декабрь 2020 г.). «Прогресс исследований ингибиторов mTOR». Европейский журнал медицинской химии . 208 : 112820. doi : 10.1016/j.ejmech.2020.112820 . ПМИД   32966896 . S2CID   221887814 .
  38. ^ Гарсия-Эчеверрия C (апрель 2011 г.). «Блокирование пути mTOR: перспективы открытия лекарств». Труды Биохимического общества . 39 (2): 451–455. дои : 10.1042/BST0390451 . ПМИД   21428918 .
  39. ^ Голдман К.Н., Ченетт Д., Арью Р., Дункан Ф.Е., Киф Д.Л., Грифо Дж.А., Шнайдер Р.Дж. (март 2017 г.). «Ингибирование mTORC1/2 сохраняет функцию яичников и фертильность во время генотоксичной химиотерапии» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (12): 3186–3191. Бибкод : 2017PNAS..114.3186G . дои : 10.1073/pnas.1617233114 . ПМК   5373380 . ПМИД   28270607 .
  40. ^ Jump up to: а б Гуреев А.П., Попов В.Н., Старков А.А. (июнь 2020 г.). «Перекрестные помехи между сигнальными путями mTOR и Nrf2/ARE как цель улучшения долгосрочной потенциации» . Экспериментальная неврология . 328 : 113285. doi : 10.1016/j.expneurol.2020.113285 . ПМЦ   7145749 . ПМИД   32165256 .
  41. ^ Jump up to: а б Хёффер Калифорния, Кланн Э (февраль 2010 г.). «Сигнализация mTOR: на перекрестке пластичности, памяти и болезней» . Тенденции в нейронауках . 33 (2): 67–75. дои : 10.1016/j.tins.2009.11.003 . ПМК   2821969 . ПМИД   19963289 .
  42. ^ Майзе К. (март 2021 г.). «Нацеленность на ядро ​​нейродегенерации: FoxO, mTOR и SIRT1» . Исследование регенерации нейронов . 16 (3): 448–455. дои : 10.4103/1673-5374.291382 . ПМЦ   7996023 . ПМИД   32985464 .
  43. ^ Jump up to: а б Рейган-Шоу С., Нихал М., Ахмад Н. (март 2008 г.). «Переход дозы от исследований на животных к человеку» . Журнал ФАСЭБ . 22 (3): 659–661. doi : 10.1096/fj.07-9574LSF . ПМИД   17942826 . S2CID   14486865 .
  44. ^ Jump up to: а б Ван Скайк С.Э., Лин А.Л., Робертс Бербанк Р., Холлоран Дж.Дж., Эрнандес С.Ф., Кювиллье Дж. и др. (январь 2020 г.). «mTOR вызывает цереброваскулярную, синаптическую и когнитивную дисфункцию при нормативном старении» . Стареющая клетка . 19 (1): e13057. дои : 10.1111/acel.13057 . ПМЦ   6974719 . ПМИД   31693798 .
  45. ^ Холлоран Дж., Хассонг С.А., Бербанк Р., Подлуцкая Н., Фишер К.Е., Слоан Л.Б. и др. (октябрь 2012 г.). «Хроническое ингибирование мишени рапамицина у млекопитающих с помощью рапамицина модулирует когнитивные и некогнитивные компоненты поведения на протяжении всей жизни мышей» . Нейронаука . 223 : 102–113. doi : 10.1016/j.neuroscience.2012.06.054 . ПМЦ   3454865 . ПМИД   22750207 .
  46. ^ Ритакко Ф.В., Грациани Э.И., Саммерс М.Ю., Забриски Т.М., Ю.К., Бернан В.С. и др. (апрель 2005 г.). «Производство новых аналогов рапамицина путем биосинтеза, направленного на предшественник» . Прикладная и экологическая микробиология . 71 (4): 1971–1976. Бибкод : 2005АпЭнМ..71.1971Р . дои : 10.1128/АЕМ.71.4.1971-1976.2005 . ПМК   1082568 . ПМИД   15812028 .
  47. ^ Jump up to: а б с Авраам Р.Т., Гиббонс Дж.Дж., Грациани Э.И. (2010). «Химия и фармакология рапамицина и его производных» . В зале Миннесоты, Таманой Ф. (ред.). Структура, функции и регуляция комплексов TOR от дрожжей до млекопитающих . Ферменты. Том. 27. С. 329–66. дои : 10.1016/S1874-6047(10)27017-8 . ISBN  978-0-12-381539-2 .
  48. ^ Jump up to: а б Барриш Дж.С., Картер П., Ченг П., Залер Р., ред. (2010). Отчеты об открытии лекарств: тематические исследования в области медицинской химии . Кембридж: Королевское химическое общество. ISBN  978-1-84973-126-3 . [ нужна страница ]
  49. ^ Виллемсен А.Е., Груттерс Дж.К., Герритсен В.Р., ван Эрп Н.П., ван Херпен СМ, Тол Дж. (май 2016 г.). «Интерстициальное заболевание легких, вызванное ингибитором mTOR, у онкологических больных: комплексный обзор и практический алгоритм лечения» . Международный журнал рака . 138 (10): 2312–2321. дои : 10.1002/ijc.29887 . ПМИД   26452336 . S2CID   21872104 .
  50. ^ Дельбальдо С., Альберт С., Дрейер С., Саблин М.П., ​​Серова М., Раймонд Э., Фавр С. (июнь 2011 г.). «Прогностические биомаркеры активности ингибиторов рапамицина (mTOR) у млекопитающих». Таргетная онкология . 6 (2): 119–124. дои : 10.1007/s11523-011-0177-6 . ПМИД   21533544 . S2CID   20802337 .
  51. ^ Андраде-Виейра, Рафаэла; Гоген, Донна; Бентли, Хайди А.; Боуэн, Крис В.; Мариньяни, Паола А. (25 ноября 2014 г.). «Доклиническое исследование комбинаций лекарств, которые уменьшают бремя рака молочной железы из-за аберрантного mTOR и метаболизма, которому способствует потеря LKB1» . Онкотаргет . 5 (24): 12738–12752. дои : 10.18632/oncotarget.2818 . ISSN   1949-2553 .
  52. ^ Новак П., Коул Д.С., Бруйманс Н., Бурсавич М.Г., Карран К.Дж., Эллингбо Дж.В. и др. (ноябрь 2009 г.). «Открытие мощных и селективных ингибиторов киназы рапамицина (mTOR) млекопитающих». Журнал медицинской химии . 52 (22): 7081–7089. дои : 10.1021/jm9012642 . ПМИД   19848404 .
  53. ^ Альтман Дж.К., Сассано А., Платаниас Л.К. (июнь 2011 г.). «Нацеливание mTOR на лечение ОМЛ. Новые агенты и новые направления» . Онкотаргет . 2 (6): 510–517. дои : 10.18632/oncotarget.290 . ПМК   3248202 . ПМИД   21680954 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MTOR_inhibitors&oldid=1227017904"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: fb920b6933c5405b4d01abb2d86b8b79__1717380300
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/fb/79/fb920b6933c5405b4d01abb2d86b8b79.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
mTOR inhibitors - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)