Фактор инициации эукариот
 | Эта статья нуждается в дополнительных цитатах для проверки . ( декабрь 2014 г. ) |
Факторы инициации эукариот ( eIF ) представляют собой белки или белковые комплексы, участвующие в фазе инициации эукариотической трансляции . Эти белки помогают стабилизировать образование рибосомальных преинициаторных комплексов вокруг стартового кодона и являются важным фактором посттранскрипционной регуляции генов . Несколько факторов инициации образуют комплекс с малой 40S субъединицей рибосомы и мет -тРНК i. Из называется прединициационным комплексом 43S (43S PIC). Дополнительные факторы комплекса eIF4F (eIF4A, E и G) привлекают 43S PIC к пятиштриховой кэп- структуре мРНК , из которой частица 43S сканирует 5'-->3' вдоль мРНК, чтобы достичь начала AUG. кодон. Узнавание стартового кодона Met-тРНК i Из способствует высвобождению фосфата и eIF1 с образованием преинициативного комплекса 48S (48S PIC), за которым следует 60S рекрутирование большой субъединицы рибосомы с образованием рибосомы 80S . [1] Существует гораздо больше эукариотических факторов инициации, чем прокариотических факторов инициации , что отражает большую биологическую сложность эукариотической трансляции. Существует по крайней мере двенадцать эукариотических факторов инициации, состоящих из гораздо большего количества полипептидов, и они описаны ниже. [2]
eIF1 и eIF1A
[ редактировать ]eIF1 и eIF1A связываются с комплексом 40S субъединица рибосомы-мРНК. Вместе они индуцируют «открытую» конформацию канала связывания мРНК, что имеет решающее значение для сканирования, доставки тРНК и запуска распознавания кодонов. [3] В частности, диссоциация eIF1 от субъединицы 40S считается ключевым этапом в распознавании стартовых кодонов. [4] eIF1 и eIF1A представляют собой небольшие белки (13 и 16 кДа соответственно у человека) и оба являются компонентами 43S PIC . рибосомы eIF1 связывается вблизи P-сайта , тогда как eIF1A связывается вблизи A-сайта , аналогично структурно и функционально родственным бактериальным аналогам IF3 и IF1 соответственно. [5]
eIF2
[ редактировать ]eIF2 — основной белковый комплекс, ответственный за доставку инициаторной тРНК в P-участок преинициаторного комплекса, в виде тройного комплекса, содержащего Met- tRNA i Из и GTP (eIF2-TC). eIF2 обладает специфичностью к метионин-заряженной инициаторной тРНК, которая отличается от других метионин-заряженных тРНК, используемых для удлинения полипептидной цепи. Тройной комплекс eIF2 остается связанным с P-сайтом, в то время как мРНК прикрепляется к рибосоме 40s, и комплекс начинает сканировать мРНК. Как только стартовый кодон AUG распознается и располагается в P-сайте, eIF5 стимулирует гидролиз eIF2-GTP, эффективно переключая его в GDP -связанную форму посредством контролируемого высвобождения фосфата. [2] Гидролиз eIF2-GTP обеспечивает конформационное изменение, превращающее сканирующий комплекс в комплекс инициации 48S с антикодоновым основанием инициатора тРНК-Met, спаренным с AUG. После образования комплекса инициации субъединица 60s присоединяется, и eIF2 вместе с большинством факторов инициации диссоциирует от комплекса, позволяя субъединице 60S связываться. eIF1A и eIF5B-GTP остаются связанными друг с другом в сайте A и должны быть гидролизованы, чтобы высвободиться и правильно инициировать элонгацию. [6] : 191–192
eIF2 состоит из трех субъединиц: eIF2- α , β и γ . Первая α-субъединица является мишенью регуляторного фосфорилирования и имеет особое значение для клеток, которым может потребоваться глобальное выключение синтеза белка в ответ на события клеточной передачи сигналов . При фосфорилировании он секвестрирует eIF2B (не путать с eIF2β), GEF . Без этого ГЭФ ВВП не может быть обменен на ВТП, и трансляция подавляется. Одним из примеров этого является репрессия трансляции, индуцированная eIF2α, которая происходит в ретикулоцитах при недостатке железа. В случае вирусной инфекции протеинкиназа R (PKR) фосфорилирует eIF2α при дсРНК обнаружении во многих многоклеточных организмах, что приводит к гибели клеток.
Белки eIF2A и eIF2D технически называются «eIF2», но ни один из них не является частью гетеротримера eIF2 и, по-видимому, выполняет уникальные функции при трансляции. Вместо этого они, по-видимому, участвуют в специализированных путях, таких как «eIF2-независимая» инициация или повторная инициация трансляции соответственно.
eIF3
[ редактировать ]eIF3 независимо связывает субъединицу рибосомы 40S , множественные факторы инициации, а также клеточную и вирусную мРНК. [7]
У млекопитающих eIF3 является крупнейшим фактором инициации, состоящим из 13 субъединиц (am). Он имеет молекулярную массу ~ 800 кДа и контролирует сборку 40S рибосомальной субъединицы на мРНК, имеющей 5'-кэп или IRES . eIF3 может использовать комплекс eIF4F или, альтернативно, во время внутренней инициации, IRES , для позиционирования цепи мРНК рядом с местом выхода 40S рибосомальной субъединицы, тем самым способствуя сборке функционального преинициативного комплекса.
При многих видах рака человека субъединицы eIF3 сверхэкспрессируются (субъединицы a, b, c, h, i и m) и недостаточно экспрессируются (субъединицы e и f). [8] Один из потенциальных механизмов, объясняющих это нарушение регуляции, связан с открытием того, что eIF3 связывает определенный набор транскриптов мРНК регулятора клеточной пролиферации и регулирует их трансляцию. [9] eIF3 также опосредует клеточную передачу сигналов через S6K1 и mTOR / Raptor, обеспечивая регуляцию трансляции. [10]
eIF4
[ редактировать ]Комплекс eIF4F состоит из трех субъединиц: eIF4A , eIF4E и eIF4G . Каждая субъединица имеет несколько человеческих изоформ, и существуют дополнительные белки eIF4: eIF4B и eIF4H .
eIF4G представляет собой каркасный белок массой 175,5 кДа, который взаимодействует с eIF3 и поли(А)-связывающим белком (PABP), а также с другими членами комплекса eIF4F. eIF4E распознает 5'-кэп-структуру мРНК и связывается с ней, тогда как eIF4G связывает PABP, который связывает поли(A)-хвост , потенциально циркуляризируя и активируя связанную мРНК. eIF4A – DEAD-бокса РНК- геликаза – важна для разрешения вторичных структур мРНК.
eIF4B содержит два РНК-связывающих домена: один неспецифически взаимодействует с мРНК, тогда как второй специфически связывает 18S-часть малой рибосомальной субъединицы. Он действует как якорь, а также критический кофактор для eIF4A. Он также является субстратом S6K и при фосфорилировании способствует образованию преинициаторного комплекса. У позвоночных eIF4H является дополнительным фактором инициации с функцией, аналогичной eIF4B.
eIF5, eIF5A и eIF5B
[ редактировать ]eIF5 представляет собой белок, активирующий ГТФазу , который помогает большой субъединице рибосомы связываться с малой субъединицей. Он необходим для гидролиза GTP с помощью eIF2.
eIF5A является эукариотическим гомологом EF-P . Это помогает при удлинении, а также играет роль в терминации. EIF5A содержит необычную аминокислоту гипузин . [11]
eIF5B представляет собой ГТФазу и участвует в сборке полной рибосомы. Это функциональный эукариотический аналог бактериального IF2 . [12]
eIF6
[ редактировать ]eIF6 осуществляет такое же ингибирование сборки рибосомы, что и eIF3, но связывается с большой субъединицей .
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Джексон Р.Дж., Хеллен CU, Пестова ТВ (февраль 2010 г.). «Механизм инициации эукариотической трансляции и принципы его регуляции» . Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 11 (2): 113–27. дои : 10.1038/nrm2838 . ПМЦ 4461372 . ПМИД 20094052 .
- ^ Jump up to: а б Эйткен CE, Лорш-младший (июнь 2012 г.). «Механистический обзор инициации трансляции у эукариот». Структурная и молекулярная биология природы . 19 (6): 568–76. дои : 10.1038/nsmb.2303 . ПМИД 22664984 . S2CID 9201095 .
- ^ Пассмор Л.А., Шмейнг Т.М., Мааг Д., Эпплфилд DJ, Акер М.Г., Алгир М.А., Лорш Дж.Р., Рамакришнан В. (апрель 2007 г.). «Эукариотические факторы инициации трансляции eIF1 и eIF1A индуцируют открытую конформацию рибосомы 40S» . Молекулярная клетка . 26 (1): 41–50. doi : 10.1016/j.molcel.2007.03.018 . ПМИД 17434125 .
- ^ Чунг Ю.Н., Мааг Д., Митчелл С.Ф., Фекете К.А., Алгире М.А., Такач Дж.Е., Широких Н., Пестова Т., Лорш Дж.Р., Хиннебуш А.Г. (май 2007 г.). «Диссоциация eIF1 от субъединицы рибосомы 40S является ключевым шагом в выборе стартового кодона in vivo» . Гены и развитие . 21 (10): 1217–30. дои : 10.1101/gad.1528307 . ПМК 1865493 . ПМИД 17504939 .
- ^ Фрейзер CS (июль 2015 г.). «Количественные исследования рекрутирования мРНК в рибосому эукариот» . Биохимия . 114 : 58–71. дои : 10.1016/j.biochi.2015.02.017 . ПМЦ 4458453 . ПМИД 25742741 .
- ^ Лодиш Х., Берк А., Кайзер К.А., Кригер М., Бретчер А., Плух Х., Амон А., Мартин К.К. (2016). Молекулярно-клеточная биология (8-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. ISBN 978-1-4641-8339-3 . LCCN 2015957295 .
- ^ Хиннебуш АГ (октябрь 2006 г.). «eIF3: универсальный каркас для комплексов инициации трансляции». Тенденции биохимических наук . 31 (10): 553–62. дои : 10.1016/j.tibs.2006.08.005 . ПМИД 16920360 .
- ^ Херши JW (июль 2015 г.). «Роль eIF3 и его отдельных субъединиц при раке». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Механизмы регуляции генов . 1849 (7): 792–800. дои : 10.1016/j.bbagrm.2014.10.005 . ПМИД 25450521 .
- ^ Ли А.С., Кранцуш П.Дж., Кейт Дж.Х. (июнь 2015 г.). «eIF3 нацелен на информационные РНК клеточной пролиферации для активации или репрессии трансляции» . Природа . 522 (7554): 111–4. Бибкод : 2015Natur.522..111L . дои : 10.1038/nature14267 . ПМК 4603833 . ПМИД 25849773 .
- ^ Хольц М.К., Баллиф Б.А., Гиги С.П., Бленис Дж. (ноябрь 2005 г.). «mTOR и S6K1 опосредуют сборку комплекса преинициации трансляции посредством динамического обмена белками и упорядоченных событий фосфорилирования» . Клетка . 123 (4): 569–80. дои : 10.1016/j.cell.2005.10.024 . ПМИД 16286006 .
- ^ Шуллер, АП; Ву, CC; Девер, TE; Бускирк, Арканзас; Грин, Р. (20 апреля 2017 г.). «eIF5A действует глобально в удлинении и терминации трансляции» . Молекулярная клетка . 66 (2): 194–205.e5. doi : 10.1016/j.molcel.2017.03.003 . ПМЦ 5414311 . ПМИД 28392174 .
- ^ Аллен Г.С., Фрэнк Дж. (февраль 2007 г.). «Структурные представления о комплексе инициации трансляции: призраки универсального комплекса инициации» . Молекулярная микробиология . 63 (4): 941–50. дои : 10.1111/j.1365-2958.2006.05574.x . ПМИД 17238926 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Фрейзер К.С., Дудна Дж.А. (январь 2007 г.). «Структурные и механистические взгляды на инициацию трансляции вируса гепатита С». Обзоры природы. Микробиология . 5 (1): 29–38. дои : 10.1038/nrmicro1558 . ПМИД 17128284 . S2CID 638721 .
- Малис Н., Маккарти Дж. Э. (март 2011 г.). «Инициация перевода: можно предвидеть изменения в механизме» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 68 (6): 991–1003. дои : 10.1007/s00018-010-0588-z . ПМЦ 11115079 . ПМИД 21076851 . S2CID 31720000 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Эукариотические + инициации + факторы Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)