EIF4G
| Фактор инициации 4G | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | IF4G |
| ИнтерПро | ИПР045208 |
Эукариотический фактор инициации трансляции 4G ( eIF4G ) представляет собой белок, участвующий в инициации эукариотической трансляции , и является компонентом комплекса eIF4F кэп-связывающего . Ортологи eIF4G были изучены у нескольких видов, включая человека , дрожжи и пшеницу . Однако eIF4G обнаруживается исключительно в домене Eukarya , а не в доменах Bacteria или Archaea , которые не имеют кэпированной мРНК. Таким образом, структура и функция eIF4G могут различаться у разных видов, хотя человеческий EIF4G1 был в центре внимания обширных исследований. (Другие человеческие паралоги — EIF4G2 и EIF4G3 .)
У разных видов eIF4G прочно связывается с eIF4E , белком, который непосредственно связывает кэп мРНК. Вместе с РНК-хеликазой белком eIF4A они образуют комплекс eIF4F .
Внутри клетки eIF4G обнаруживается преимущественно в цитоплазме, обычно связанной с eIF4E; однако он также обнаружен в ядре, где его функция неизвестна. Это может сыграть роль в распаде, опосредованном нонсенсом .
История
[ редактировать ]eIF4G означает эукариотический фактор инициации 4 гамма (обычно гамма теперь заменяется в литературе на G). Первоначально он был выделен путем фракционирования , обнаружен во фракции 4 гамма и участвовал в инициации эукариотической трансляции .
Обязательные партнеры
[ редактировать ]Было обнаружено, что eIF4G связывается со многими другими белками, помимо белков комплекса eIF4F , включая MNK-1, CBP80, CBP20, PABP и eIF3 . eIF4G также напрямую связывает мРНК и имеет несколько положительно заряженных областей для этой функции. Некоторые IRES также напрямую связывают eIF4G, как и BTE CITE .
В начале перевода
[ редактировать ]eIF4G является важным каркасом для комплекса eIF4F и помогает рекрутировать субъединицу рибосомы 40S в мРНК.
Существует три механизма, с помощью которых рибосома 40S может распознать стартовый кодон: сканирование, внутреннее проникновение и шунтирование . При сканировании рибосома 40S скользит вдоль РНК до тех пор, пока не распознает стартовый сайт (обычно последовательность AUG в «хорошем контексте»). При внутреннем входе рибосома 40S начинается не с начала (5'-конца) мРНК, а где-то посередине. При шунтировании, после того как рибосома 40S начинает скользить по мРНК, она «перепрыгивает» или пропускает большие участки; механизм этого до сих пор неясен. eIF4G требуется для большинства типов инициации, за исключением особых случаев, таких как внутреннее инициирование в IRES по ВГС или IRES по вирусу Крипа .
eIF4G является фактором инициации, участвующим в сборке комплекса инициации трансляции 43S и 48S. Этот конкретный фактор инициации связывается с PABPI (PolyA-связывающим белком I), который, в свою очередь, связывает информационной РНК и поли(A)-хвост eIF3 , который связан с входящей малой рибосомальной субъединицей (40S) . [ 1 ]
В болезни
[ редактировать ]eIF4G вовлечен в развитие рака молочной железы. Его повышенные уровни появляются при некоторых типах рака молочной железы и увеличивают выработку мРНК, содержащих IRES ; эти мРНК продуцируют белки, связанные с гипоксией и стрессом, которые способствуют инвазии кровеносных сосудов (что важно для онкогенеза).
Роль в старении
[ редактировать ]Регуляция инициации трансляции с помощью eIF4G жизненно важна для синтеза белка в развивающихся организмах, например дрожжах и нематодах. Удаление eIF4G летально для дрожжей. [ 2 ] У круглых червей C. elegans нокаут eIF4G приводит к тому, что животные не могут развиваться дальше ранней личиночной стадии (L2) развития. [ 3 ] Критическая роль eIF4G в развитии, по-видимому, меняется на противоположную во взрослом возрасте, когда нарушение регуляции eIF4G отрицательно влияет на продолжительность жизни и увеличивает восприимчивость к определенным заболеваниям, связанным со старением (см. eIF4G при заболеваниях выше). Ингибирование eIF4G во взрослом возрасте у C. elegans резко увеличивает продолжительность жизни, сравнимую с увеличением продолжительности жизни, наблюдаемым при ограничении питания. [ 4 ] Кроме того, ингибирование eIF4G снижает общую трансляцию белка, при этом преимущественно транслируется мРНК генов, важных для ответа на стресс, а также генов, связанных с ростом и размножением. [ 5 ] Таким образом, eIF4G, по-видимому, контролирует дифференциальную трансляцию мРНК во время менструации, роста и стресса, что в конечном итоге может привести к возрастному снижению.
Значение в вирусологии
[ редактировать ]Как упоминалось ранее, eIF4G связывается с некоторыми IRES, которые изначально были обнаружены в вирусах. Некоторые вирусные IRES напрямую связывают eIF4G и кооптируют его, чтобы получить доступ к рибосоме. Некоторые клеточные мРНК также содержат IRES (включая сам eIF4G). [ 6 ]
Некоторые вирусные протеазы отщепляют часть eIF4G, содержащую область связывания eIF4E. Это предотвращает связывание большинства клеточных мРНК с eIF4G; однако некоторые клеточные мРНК с IRES все еще транслируются в этих условиях.
Одним из примеров сайта связывания eIF4G в вирусном IRES является EMCV IRES (нуклеотиды 746–949). [ 7 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Лодиш, Харви; Берк, Арнольд; Кайзер, Крис; Кригер, Монти; Бретчер, Энтони; Плоэ, Хидде; Амон, Анжелика; Скотт, Мэтью (2 мая 2012 г.). Молекулярно-клеточная биология (7-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman and Company. ISBN 978-1-4292-3413-9 .
- ^ Гойер С., Альтманн М., Ли Х.С., Блан А., Дешмук М., Вулфорд Дж.Л. младший, Траксел Х., Соненберг Н. (1993). «TIF4631 и TIF4632: два дрожжевых гена, кодирующие высокомолекулярные субъединицы кэп-связывающего белкового комплекса (эукариотический фактор инициации 4F), содержат последовательность, подобную мотиву узнавания РНК, и выполняют важную функцию» . Молекулярная и клеточная биология . 13 (8): 4860–4874. дои : 10.1128/MCB.13.8.4860 . ПМК 360119 . ПМИД 8336723 .
- ^ Контрерас В., Ричардсон М.А., Хао Э., Кейпер Б.Д. (2008). «Истощение связанной с кэпом изоформы фактора трансляции eIF4G индуцирует апоптоз зародышевой линии у C. elegans» . Смерть клеток и дифференцировка . 15 (8): 1232–1242. дои : 10.1038/cdd.2008.46 . ПМИД 18451872 .
- ^ Калли З. Пэн; Джулия Э. Палтер; Арик Н. Роджерс; Андерс Олсен; Чен; Гордон Дж. Литгоу; Панкадж Капахи (2007). «Ингибирование трансляции мРНК продлевает продолжительность жизни Caenorhabditis elegans» . Старение клеток . 6 (1): 111–119. дои : 10.1111/j.1474-9726.2006.00266.x . ПМЦ 2745345 . PMID 17266680 .
- ^ Роджерс А.Н., Чен Д., МакКолл Г., Червенец Г., Фелки К., Гибсон Б.В., Хаббард А., Мелов С., Литгоу Г.Дж., Капахи П. (2011). «Увеличение продолжительности жизни посредством ингибирования eIF4G опосредовано посттранскрипционным ремоделированием экспрессии генов реакции на стресс у C. elegans» . Клеточный метаболизм . 14 (1): 55–66. дои : 10.1016/j.cmet.2011.05.010 . ПМК 3220185 . ПМИД 21723504 .
- ^ Вейню Ган; Майкл Ла Сель и Роберт Э. Роудс (1998). «Функциональная характеристика внутреннего сайта входа в рибосому мРНК eIF4G *» . Журнал биологической химии . 273 (9): 5006–5012. дои : 10.1074/jbc.273.9.5006 . ПМИД 9478948 .
- ^ Иван Борисович Ломакин; Кристофер Ю.Т. Хеллен и Татьяна В. Пестова (2000). «Физическая ассоциация эукариотического фактора инициации 4G (eIF4G) с eIF4A сильно усиливает связывание eIF4G с внутренним сайтом входа в рибосомы вируса энцефаломиокардита и необходима для внутренней инициации трансляции» . Мол Клеточная Биол . 20 (16): 6019–6029. дои : 10.1128/MCB.20.16.6019-6029.2000 . ПМК 86078 . ПМИД 10913184 .