eIF4A
| эукариотический фактор инициации трансляции 4А, изоформа 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | EIF4A1 | ||
| Альт. символы | EIF4A | ||
| ген NCBI | 1973 | ||
| HGNC | 3282 | ||
| МОЙ БОГ | 602641 | ||
| RefSeq | НМ_001416 | ||
| ЮниПрот | P60842 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 17 стр.13 | ||
| |||
| эукариотический фактор инициации трансляции 4А, изоформа 2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | EIF4A2 | ||
| Альт. символы | EIF4F | ||
| ген NCBI | 1974 | ||
| HGNC | 3284 | ||
| МОЙ БОГ | 601102 | ||
| RefSeq | НМ_001967 | ||
| ЮниПрот | Q14240 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 3.6.1.1 | ||
| Локус | 3 q28 | ||
| |||
| эукариотический фактор инициации трансляции 4А, изоформа 3 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | EIF4A3 | ||
| Альт. символы | DDX48 | ||
| ген NCBI | 9775 | ||
| HGNC | 18683 | ||
| МОЙ БОГ | 608546 | ||
| RefSeq | НМ_014740 | ||
| ЮниПрот | P38919 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 17 q25.3 | ||
| |||
Семейство эукариотического фактора инициации-4А ( eIF4A ) состоит из трех близкородственных белков EIF4A1 , EIF4A2 и EIF4A3 . Эти факторы необходимы для связывания мРНК с 40S субъединицами рибосомы . Кроме того, эти белки представляют собой геликазы , которые раскручивают двухцепочечную РНК . [ 1 ] [ 2 ]
Фон
[ редактировать ]Механизмы, управляющие основным существованием эукариотических клеток , чрезвычайно сложны; поэтому неудивительно, что регуляция происходит на нескольких стадиях синтеза белка – регуляция трансляции стала хорошо изученной областью. [ 3 ] Человеческий трансляционный контроль вызывает растущий исследовательский интерес, поскольку он имеет значение для ряда заболеваний. [ 4 ] Ортологи многих факторов, участвующих в человеческой трансляции, являются общими для целого ряда эукариотических организмов; некоторые из них используются в качестве модельных систем для исследования инициации и элонгации трансляции, например: яйца морских ежей при оплодотворении, [ 5 ] мозг грызуна [ 6 ] и ретикулоциты кролика. [ 7 ] Моно и Джейкоб были одними из первых, кто предположил, что «синтез отдельных белков может быть спровоцирован или подавлен внутри клетки под влиянием определенных внешних агентов, а относительная скорость, с которой различные белки могут глубоко изменяться, зависит от внешних условий». ". [ 8 ] Спустя почти полвека после шквала постулатов, возникших в результате раскрытия центральной догмы молекулярной биологии , примером которой является предыдущее предположение Моно и Якоба; современным исследователям еще предстоит многое узнать о модуляции генетической экспрессии. Синтез белка из зрелой информационной РНК у эукариот разделяется на инициацию трансляции, элонгацию и терминацию этих стадий; инициирование трансляции является этапом, ограничивающим скорость. В процессе инициации трансляции; узкое место возникает незадолго до того, как рибосома связывается с 5'-m7GTP, чему способствует ряд белков; именно на этом этапе вступают в силу ограничения, вызванные стрессом, аминокислотным голоданием и т. д.
Функция
[ редактировать ]Эукариотический комплекс фактора инициации 2 (eIF2) образует тройной комплекс с GTP и инициатором Met - тРНК – этот процесс регулируется обменом гуаниновых нуклеотидов и фосфорилированием и служит основным регуляторным элементом узкого места экспрессии генов . Прежде чем трансляция сможет перейти на стадию элонгации, ряд факторов инициации должен способствовать синергии рибосомы и мРНК и гарантировать, что 5'-UTR мРНК в достаточной степени лишена вторичной структуры . Связыванию таким образом способствуют эукариотические факторы инициации 4-й группы; eIF4F участвует в нормальной регуляции трансляции, а также в трансформации и прогрессировании раковых клеток; как таковое, оно представляет собой интересную область исследований.
Механизм
[ редактировать ]Репертуар соединений, участвующих в эукариотической трансляции, состоит из классов факторов инициации 1–6; [ 9 ] eIF4F отвечает за связывание кэпированной мРНК с субъединицей рибосомы 40S посредством eIF3 . Кэп мРНК связывается eIF4E (25 кДа), eIF4G (185 кДа) действует как каркас для комплекса, в то время как АТФ-зависимая РНК-хеликаза eIF4A (46 кДа) обрабатывает вторичную структуру 5'-UTR мРНК, делая ее более способствует связыванию рибосом и последующей трансляции. [ 10 ] Вместе эти три белка называются eIF4F . Для максимальной активности; eIF4A также требует eIF4B (80 кДа), который сам усиливается eIF4H (25 кДа). [ 11 ] Исследование, проведенное Bi et al. в зародышах пшеницы , по-видимому, указывает на то, что eIF4A имеет более высокую аффинность связывания с АДФ, чем с АТФ, за исключением присутствия eIF4B, который увеличивал аффинность связывания АТФ в десять раз, не влияя на аффинность АДФ. [ 12 ] После связывания с 5'-кэпом мРНК этот комплекс 48S затем ищет (обычно) стартовый кодон AUG , и начинается трансляция.
Гены
[ редактировать ]У человека ген, кодирующий изоформу I eIF4A, имеет длину транскрипта 1741 п.н., содержит 11 экзонов и расположен на 17-й хромосоме. [ 13 ] [ 14 ] Гены изоформ II и III человека расположены на хромосомах 3. [ 15 ] и 17 [ 16 ] [ 17 ] соответственно.
Белки
[ редактировать ]Остаток 407, [ 15 ] 46 кДа, [ 18 ] Белок eIF4A является прототипным членом семейства DEAD-бокс -хеликаз, названных так из-за их консервативной последовательности DEAD из четырех остатков. Это семейство геликаз обнаружено у ряда прокариотических и эукариотических организмов, включая человека, где они катализируют различные процессы, включая эмбриогенез и сплайсинг РНК , а также инициацию трансляции. [ 19 ] Кристаллографический анализ дрожжевого eIF4A, проведенный Carruthers et al. (2000) [ 20 ] выявили, что молекула имеет длину примерно 80 Å и имеет форму «гантели», где проксимальная часть представляет собой линкер из 11 остатков (18 Å), который, как предполагается, придает молекуле в растворе определенную степень гибкости и растяжения. eIF4A представляет собой распространенный цитоплазматический белок. [ 21 ]
Существуют три изоформы eIF4A; Аминокислотное сходство I и II составляет 95%, и они были обнаружены одновременно в ретикулоцитах кролика eIF4F в соотношении 4:1 соответственно. [ 22 ] Третья изоформа; Считается, что eIF4A III, который имеет сходство с другими изоформами только на 65%, является основным компонентом комплекса соединения экзонов, участвующего в сплайсинге пре-мРНК. [ 23 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Роджерс Г.В., Комар А.А., Меррик В.К. (2002). eIF4A: крестный отец геликаз DEAD box . Том. 72. С. 307–31. дои : 10.1016/S0079-6603(02)72073-4 . ISBN 9780125400725 . ПМИД 12206455 .
{{cite book}}:|journal=игнорируется ( помогите ) - ^ Шютц П., Буманн М., Оберхольцер А.Е., Биениоссек С., Траксель Х., Альтманн М., Бауманн У. (июль 2008 г.). «Кристаллическая структура дрожжевого комплекса eIF4A-eIF4G: РНК-хеликаза, контролируемая белок-белковыми взаимодействиями» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (28): 9564–9. Бибкод : 2008PNAS..105.9564S . дои : 10.1073/pnas.0800418105 . ПМЦ 2474498 . ПМИД 18606994 .
- ^ Гинграс АС, Раф Б, Соненберг Н (июнь 1999 г.). «Факторы инициации eIF4: эффекторы рекрутирования мРНК в рибосомы и регуляторы трансляции». Ежегодный обзор биохимии . 68 (1): 913–63. doi : 10.1146/annurev.biochem.68.1.913 . ПМИД 10872469 .
- ^ Холламс Э.М., Джайлз К.М., Томсон А.М., Лидман П.Дж. (октябрь 2002 г.). «Стабильность МРНК и контроль экспрессии генов: последствия для болезней человека». Нейрохимические исследования . 27 (10): 957–80. дои : 10.1023/А:1020992418511 . ПМИД 12462398 . S2CID 10737331 .
- ^ Кастаньеда М. (апрель 1969 г.). «Активность рибосом яиц морских ежей в ответ на оплодотворение». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Нуклеиновые кислоты и синтез белка . 179 (2): 381–8. дои : 10.1016/0005-2787(69)90046-X . ПМИД 5814313 .
- ^ Варгас Р., Кастаньеда М. (февраль 1983 г.). «Возрастное снижение активности факторов инициации синтеза белка в мозге крыс». Механизмы старения и развития . 21 (2): 183–91. дои : 10.1016/0047-6374(83)90073-8 . ПМИД 6865504 . S2CID 24826675 .
- ^ Ли В., Белшам Дж.Дж., Proud CG (август 2001 г.). «Эукариотические факторы инициации 4A (eIF4A) и 4G (eIF4G) взаимно взаимодействуют в соотношении 1:1 in vivo» . Журнал биологической химии . 276 (31): 29111–5. дои : 10.1074/jbc.C100284200 . ПМИД 11408474 .
- ^ Джейкоб Ф., Моно Дж. (июнь 1961 г.). «Генетические регуляторные механизмы синтеза белков». Журнал молекулярной биологии . 3 (3): 318–56. дои : 10.1016/S0022-2836(61)80072-7 . ПМИД 13718526 . S2CID 19804795 .
- ^ Херши Дж. В. Меррик WC (2000). «Путь и механизм инициации синтеза белка». Мэтьюз М., Соненберг Н., Херши Дж.В. (ред.). Трансляционный контроль экспрессии генов . Плейнвью, Нью-Йорк: Лабораторное издательство Колд-Спринг-Харбор. стр. 33–88. ISBN 978-0-87969-568-2 .
- ^ Яо Н., Хессон Т., Кейбл М., Хонг З., Квонг А.Д., Ле Х.В., Вебер ПК (июнь 1997 г.). «Структура домена РНК-хеликазы вируса гепатита С». Структурная биология природы . 4 (6): 463–7. дои : 10.1038/nsb0697-463 . ПМИД 9187654 . S2CID 12434586 .
- ^ Корнеева Н.Л., First EA, Benoit CA, Rhoads RE (январь 2005 г.). «Взаимодействие между NH2-концевым доменом eIF4A и центральным доменом eIF4G модулирует РНК-стимулируемую активность АТФазы» . Журнал биологической химии . 280 (3): 1872–81. дои : 10.1074/jbc.M406168200 . ПМИД 15528191 .
- ^ Би Икс, Рен Джей, Госс DJ (май 2000 г.). «Фактор инициации трансляции зародышей пшеницы eIF4B влияет на активность геликаз eIF4A и eIFiso4F за счет увеличения аффинности связывания АТФ eIF4A». Биохимия . 39 (19): 5758–65. дои : 10.1021/bi992322p . ПМИД 10801326 .
- ^ Ким Н.С., Като Т., Абэ Н., Като С. (апрель 1993 г.). «Нуклеотидная последовательность кДНК человека, кодирующая фактор инициации эукариот 4AI» . Исследования нуклеиновых кислот . 21 (8): 2012. doi : 10.1093/nar/21.8.2012 . ПМК 309447 . ПМИД 8493113 .
- ^ Джонс Э., Куинн С.М., См. К.Г., Монтгомери Д.С., Форд М.Дж., Кёлбл К., Гордон С., Гривз Д.Р. (октябрь 1998 г.). «Связанные гены человеческого фактора инициации элонгации 4A1 (EIF4A1) и CD68 картируются на хромосоме 17p13». Геномика . 53 (2): 248–50. дои : 10.1006/geno.1998.5515 . ПМИД 9790779 .
- ^ Jump up to: а б Судо К., Такахаши Э., Накамура Ю. (1995). «Выделение и картирование человеческого гена EIF4A2, гомологичного гену мышиного фактора инициации синтеза белка 4A-II Eif4a2». Цитогенетика и клеточная генетика . 71 (4): 385–8. дои : 10.1159/000134145 . ПМИД 8521730 .
- ^ Хольцманн К., Гернер С., Пёлтль А., Шефер Р., Обрист П., Энсингер С., Гримм Р., Зауэрманн Г. (январь 2000 г.). «Общий белок ядерного матрикса человека, гомологичный эукариотическому фактору инициации трансляции 4А». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 267 (1): 339–44. дои : 10.1006/bbrc.1999.1973 . ПМИД 10623621 .
- ^ Чан CC, Дости Дж., Дьем М.Д., Фэн В., Манн М., Раппсилбер Дж. , Дрейфусс Г. (февраль 2004 г.). «eIF4A3 является новым компонентом комплекса экзонов» . РНК . 10 (2): 200–9. дои : 10.1261/rna.5230104 . ПМК 1370532 . ПМИД 14730019 .
- ^ Белшам Дж.Дж., Макинерни ГМ, Росс-Смит Н. (январь 2000 г.). «Протеаза 3C вируса ящура индуцирует расщепление факторов инициации трансляции eIF4A и eIF4G внутри инфицированных клеток» . Журнал вирусологии . 74 (1): 272–80. doi : 10.1128/JVI.74.1.272-280.2000 . ПМЦ 111537 . ПМИД 10590115 .
- ^ Пауза А, Соненберг Н. (июль 1992 г.). «Мутационный анализ РНК-хеликазы DEAD-бокса: фактор инициации трансляции eIF-4A у млекопитающих» . Журнал ЭМБО . 11 (7): 2643–54. дои : 10.1002/j.1460-2075.1992.tb05330.x . ПМК 556740 . ПМИД 1378397 .
- ^ Карутерс Дж. М., Джонсон Э. Р., Маккей Д. Б. (ноябрь 2000 г.). «Кристаллическая структура дрожжевого фактора инициации 4А, РНК-хеликазы DEAD-бокса» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (24): 13080–5. Бибкод : 2000PNAS...9713080C . дои : 10.1073/pnas.97.24.13080 . ПМК 27181 . ПМИД 11087862 .
- ^ Лин Д., Пестова Т.В., Хеллен К.У., Тидж Х. (май 2008 г.). «Контроль трансляции с помощью небольшой РНК: дендритная РНК BC1 нацелена на хеликазный механизм фактора инициации 4А эукариот» . Молекулярная и клеточная биология . 28 (9): 3008–19. дои : 10.1128/MCB.01800-07 . ПМК 2293081 . ПМИД 18316401 .
- ^ Йодер-Хилл Дж., Пауза А., Соненберг Н., Меррик В.К. (март 1993 г.). «Субъединица p46 эукариотического фактора инициации (eIF)-4F обменивается с eIF-4A» . Журнал биологической химии . 268 (8): 5566–73. дои : 10.1016/S0021-9258(18)53358-5 . ПМИД 8449919 . [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Бордело М.Э., Мэтьюз Дж., Войнар Дж.М., Линдквист Л., Новак О., Янковски Э., Соненберг Н., Норткот П., Тисдейл-Спиттл П., Пеллетье Дж. (июль 2005 г.). «Стимуляция активности фактора инициации трансляции eIF4A млекопитающих с помощью низкомолекулярного ингибитора эукариотической трансляции» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (30): 10460–5. Бибкод : 2005PNAS..10210460B . дои : 10.1073/pnas.0504249102 . ПМЦ 1176247 . ПМИД 16030146 .